FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas promedio de cefepima observadas a distintas horas, en
voluntarios sanos del sexo masculino (n=9), después de la administración por 30 minutos de una única
infusión (I.V.) de cefepima de 500 mg, 1 g y 2 g, están resumidas en la Tabla 1. La eliminación de la
cefepima es principalmente vía excreción renal con una vida media promedio de 2,0 (+/- 0,3) horas y una
depuración corporal total de 120,0 (+/- 8,0) mL/min. en voluntarios sanos. La farmacocinética de la
cefepima es lineal, variando de 250 mg a 2 g. No hay evidencia de acumulación en voluntarios sanos
adultos masculinos (n=7) que recibieron clínicamente dosis relevantes por un período de 9 días.
Absorción: La concentración plasmática promedio de cefepima y sus parámetros farmacocinéticos derivados
después de la administración intravenosa son representados en la Tabla 1.
Tabla 1
Concentraciones plasmáticas promedio en µg/mL de cefepima y sus parámetros farmacocinéticos derivados (+/-
SD), administración intravenosa
| Parámetro | MAXIPIME® | | 500 mg I.V. | 1 g I.V. | 2 g I.V. | | 0,5 h | 38,2 | 78,7 | 163,1 | | 1,0 h | 21,6 | 44,5 | 85.8 | | 2,0 h | 11,6 | 24,3 | 44,8 | | 4,0 h | 5,0 | 10,5 | 19,2 | | 8,0 h | 1,4 | 2,4 | 3,9 | | 12,0 h | 0,2 | 0,6 | 1,1 | | Cmáx, µg/mL | 39,1 (3,5) | 81,7 (5,1) | 163,9 (25,3) | | AUC, h µg/mL | 70,8 (6,7) | 148,5 (15,1) | 284,8 (30,6) | | Número de sujetos (masculinos) | 9 | 9 | 9 | Cefepima es completamente absorbida, luego de la administración intramuscular (I.M.). Las concentraciones
plasmáticas promedio de cefepima a distintas horas luego de una inyección I.M. única están resumidas en la
Tabla 2. La farmacocinética de cefepima es lineal por encima del rango de 500 mg a 2 g I.M. y no varía en
relación a la duración del tratamiento.
Tabla 2
Concentraciones plasmáticas promedio en µg/mL de cefepima y parámetros farmacocinéticos derivados (+/- SD),
administración intramuscular
| Parámetro | MAXIPIME® | | 500 mg l.M. | 1 g l.M. | 2g I.M. | | 0,5 h | 8,2 | 14,8 | 36,1 | | 1,0 h | 12,5 | 25,9 | 49,9 | | 2,0 h | 12,0 | 26,3 | 51,3 | | 4,0 h | 6,9 | 16,0 | 31,5 | | 8,0 h | 1,9 | 4,5 | 8,7 | | 12,0 h | 0,7 | 1,4 | 2,3 | | Cmáx., µg/mL | 13,9 (3,4) | 29,6 (4,4) | 57,5 (9,5) | | Tmáx., h | 1,4 (0,9) | 1,6 (0,4) | 1,5 (0,4) | | AUC, h µg/mL | 60,0 (8,0) | 137,0 (11,0) | 262,0 (23,0) | | Número de sujetos (masculinos) | 6 | 6 | 12 |
Distribución: El volumen de distribución promedio de cefepima en estado estable es 18,0 (+/- 2,0) L. Su
unión a la proteína sérica es aproximadamente 20% y es independiente de su concentración en el suero.
La cefepima es excretada en la leche materna humana. Un infante lactante consume aproximadamente 1000 mL de
leche materna humana por día pudiendo recibir aproximadamente 0,5 mg de cefepima por día (ver
Precauciones: Madres lactantes). Las concentraciones de cefepima alcanzadas en líquidos corporales y
tejidos específicos se detallan en la Tabla 3.
Tabla 3
Concentraciones promedio de cefepima en líquidos (µg/mL) o tejidos (µg/g) corporales
| Tejido o líquido | Dosis/Ruta | Número de pacientes | Tiempo promedio de muestra posdosis (h) | Concentración promedio | | Líquido vesical | 2 g I.V. | 6 | 1,5 | 81,4 µg/mL | | Mucosa bronquial | 2 g I.V. | 20 | 4,8 | 24,1µg/g | | Esputo | 2 g I.V. | 5 | 4,0 | 7,4 µg/mL | | Orina | 500 mg I.V. | 8 | 0-4 | 292 µg/mL | | 1 g I.V. | 12 | 0-4 | 926 µg/mL | | 2 g I.V. | 12 | 0-4 | 3120 µg/mL | | Bilis | 2 g I.V. | 26 | 9,4 | 17,8 µg/mL | | Líquido peritoneal | 2 g I.V. | 19 | 4,4 | 18,3 µg/mL | | Apéndice | 2 g I.V. | 31 | 5,7 | 5,2 µg/g | | Vesícula biliar | 2 g I.V. | 38 | 8,9 | 11,9 µg/g | | Próstata | 2 g I.V. | 5 | 1,0 | 31,5 µg/g |
Los datos sugieren que cefepima cruza la barrera hematoencefálica inflamada. La relevancia clínica de estos
datos son inciertos hasta el momento.
Metabolismo y excreción: La cefepima es metabolizada a N-metilpirrolidina (NMP) la cual es rápidamente
convertida a N-óxido (NMP-N-óxido). La recuperación urinaria de cefepima inalterada es aproximadamente
85% de la dosis administrada. Menos de 1% de la dosis administrada es recuperada de la orina como NMP,
6,8% como NMP-N-óxido y 2,5% como un epímero de la cefepima. Debido a que la excreción renal es una vía
significante de eliminación, los pacientes con disfunción renal y los que están bajo hemodiálisis
requieren ajuste de la dosis (ver Dosis y administración).
Poblaciones especiales
? Pacientes pediátricos: La farmacocinética de la cefepima ha sido evaluada en pacientes pediátricos de 2
meses a 11 años de edad, después de la administración de dosis únicas y múltiples en horarios de c/8 h
(n=29) y c/12 h (n=13). Después de una sola dosis I.V., la depuración corporal total y el volumen de
distribución promedio en estado estable es de 3,3 (±1,0) ml/min/kg y 0,3 (±0,1) l/kg, respectivamente.
La recuperación urinaria de cefepima inalterada fue de 60,4% (±30,4%) de la dosis administrada, y la
depuración renal promedio fue 2,0 (±1,1) ml/min/kg. No hubo efectos significantes por la edad o el sexo
(25 hombres y 17 mujeres) en la depuración corporal total o volumen de distribución, rectificado por el
peso corporal. No se ha observado ninguna acumulación de cefepima cuando se administró 50 mg/kg a c/12 h
(n=13), mientras que la Cmáx., AUC, y T½, se incrementaron en aproximadamente 15% en estado estable
después de la administración de 50 mg/kg a c/8 h. La exposición de cefepima después de la administración
I.V. de 50 mg/kg en pacientes pediátricos es comparable a la de los adultos tratados con dosis de 2 g
por vía I.V. La biodisponibilidad absoluta de cefepima después de una dosis I.M. de 50 mg/kg fue de
82,3% (±15%) en 8 pacientes.
? Pacientes geriátricos: Se ha investigado la farmacocinética de la cefepima en hombres (n=12) y mujeres
(n=12) ancianos (de 65 años y mayores de 65) cuya depuración de creatinina fue de 74,0 (±15,0) ml/min.
La depuración corporal total de cefepima pareció estar disminuida en función de la depuración de la
creatinina. Por lo tanto, la administración de las dosis de cefepima en los ancianos debería ser
ajustada apropiadamente si la depuración de creatinina de los pacientes es de 60 mL/min o menos (ver
Dosis y administración).
? Insuficiencia renal: Se ha investigado la farmacocinética de la cefepima en pacientes con varios grados de
insuficiencia renal (n=30). La vida media promedio en pacientes que requieren hemodiálisis fue de 13,5
(±2,7) horas y en pacientes que requieren continua diálisis peritoneal fue de 19,0 (±2,0) horas. La
depuración corporal total de la cefepima disminuyó proporcionalmente con la depuración de la creatinina
en pacientes con función renal anormal, lo cual sirve como base para las recomendaciones en el ajuste de
las dosis en este grupo de pacientes (ver Dosis y administración).
? Insuficiencia hepática: La farmacocinética de la cefepima fue inalterable en pacientes con deterioro de la
función hepática quienes recibieron una dosis simple de 1 g (n=11).
Microbiología: La cefepima es un agente bactericida que actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular
bacteriana. La cefepima tiene un amplio espectro de actividad in vitro frente a una amplia variedad de
bacterias grampositivas y gramnegativas. La cefepima tiene una afinidad reducida por las betalactamasas
codificadas cromosómicamente. La cefepima es altamente resistente a la hidrólisis de la mayoría de las
betalactamasas y exhibe una rápida penetración en bacterias gramnegativas. Dentro de las bacterias, los
blancos moleculares de la cefepima son las proteínas ligadoras de penicilina (PBP).
La cefepima ha demostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto
in vitro y en infecciones clínicas como se describe en la sección Indicaciones y usos.
Microorganismos aerobios gramnegativos: ? Enterobacter
? Escherichia coli
? Klebsiella pneumoniae
? Pseudomonas aeruginosa
Microorganismos aerobios grampositivos
? Staphylococcus aureus (solamente cepas susceptibles a meticilina)
? Streptococcus pneumoniae
? Streptococcus pyogenes (estreptococo Lancefield del Grupo A).
? Estreptococo del grupo Viridans
Se disponen de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su significado clínico. Cefepima ha
demostrado tener actividad in vitro contra la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos; sin
embargo, la seguridad y eficacia de la cefepima en el tratamiento de las infecciones clínicas debidas a
estos microorganismos no se han establecido en ensayos adecuados y bien controlados.
Microorganismos aerobios grampositivos: ? Staphylococcus epidermidis (solamente cepas susceptibles a
meticilina).
? Staphylococcus saprophyticus
? Streptococcus agalactiae (estreptococo Lancefield del Grupo B).
? Estreptococo del grupo Viridans.
Nota: La mayoría de los enterococos, p.ej., Enterococcus faecalis, y los estafilococos meticilinoresistentes
son resistentes a la cefepima.
Microorganismos aerobios gramnegativos: ? Acinetobacter calcoaceticus subesp. iwoffi
? Citrobacter diversus
? Citrobacter freundii
? Enterobacter agglomerans
? Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de betalactamasa).
? Hafnia alvei
? Klebsiella oxytoca
? Moxarella catarrhalis (incluyendo cepas productoras de betalactamasa)
? Morganella morgani
? Proteus vulgaris
? Providencia rettgeri
? Providencia stuartii
? Serratia marcenscens
Nota: La cefepima es inactiva contra muchas cepas de Stenotrophomonas (anteriormente Xanthomonas maltophilia
y Pseudomonas maltophilia).
Microorganismos anaerobios: Nota: La cefepima es inactiva contra la mayoría de cepas de Clostridium
difficile.
Pruebas de susceptibilidad: Técnicas de dilución: Los métodos cuantitativos son usados para determinar las
concentraciones inhibitorias mínimas antimicrobianas (CIM). Estas CIM suministran estimados de la
susceptibilidad de la bacteria a los compuestos
antimicrobianos. Las CIM deben ser determinadas usando un procedimiento estandarizado. Los
procedimientos estandarizados están basados sobre el método de dilución (caldo o agar) o el equivalente
con concentraciones de inóculo estandarizados y concentraciones estandarizadas del polvo de cefepima.
Los valores de CIM deben ser interpretados de acuerdo al siguiente criterio:
Tabla 4 | Microorganismo | CIM µg/mL) | | Susceptible (S) | Intermedio (I) | Resistente (R) | | Otros microorganismos que Haemophilus spp.* y S. pneumoniae* | £8 | 16 | ≥32 | | Haemophilus spp.* | £2 | -* | -* | | Streptococcus pneumoniae* | £0,5 | 1 | ≥2 |
* Nota: Las cepas aisladas de estas especies deben ser probadas para su susceptibilidad usando métodos de
ensayo de dilución especializado. También, las cepas de Haemophilus spp. con CIM mayor de 2 µg/mL deben
ser consideradas equívocas y deberían ser más evaluadas.
Un reporte de “susceptible” indica que es probable que el patógeno sea inhibido si el compuesto
antimicrobiano alcanza en la sangre las concentraciones
usualmente obtenibles. Un reporte de “intermedio” indica que el resultado debería ser considerado
equívoco y, si el microorganismo no es completamente susceptible al alternativo, drogas clínicas
factibles, la prueba debería repetirse. Esta categoría implica posible aplicabilidad clínica en lugares
del cuerpo donde la droga es fisiológicamente concentrada o en situaciones donde altas dosis de la droga
pueden ser usadas. Esta categoría también provee una zona amortiguadora la cual previene de pequeños
factores técnicos incontrolables causando mayores discrepancias en la interpretación. Un reporte de
“resistente” indica que es improbable que el patógeno sea inhibido si el compuesto antimicrobiano
alcanza en la sangre las
concentraciones usualmente obtenibles; debería seleccionarse otra terapia.
Los procedimientos estandarizados de ensayos de susceptibilidad requieren el uso de microorganismos de
laboratorio de control para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos del laboratorio. Los
microorganismos de laboratorio de control son cepas específicas de organismos evaluados
microbiológicamente con propiedades biológicas intrínsecas en relación a los mecanismos de resistencia y
su expresión genética dentro de la bacteria; las cepas específicas no son clínicamente significante en
su estado microbiológico común. El polvo estándar de cefepima debería proveer los siguientes valores de
CIM (Tabla 5) cuando se pruebe contra las cepas de control de calidad designada.
Tabla 5 | Microorganismo | ATCC | CTM (µg/mL) | | Escherichia coli | 25922 | 0,016-0,12 | | Staphylococcus aureus | 29213 | 1-4 | | Pseudomonas aeruginosa | 27853 | 1-4 | | Haemophilus influenzae | 49247 | 0,5-2 | | Streptococcus pneumoniae | 49619 | 0,06-0,25 |
Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medida de los diámetros zonales también
proveen estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de la bacteria a los compuestos
antimicrobianos. Un procedimiento estandarizado requiere el uso de concentraciones de inóculo
estandarizado. Este procedimiento usa papel de disco impregnado con 30 µg de cefepima para probar la
susceptibilidad de los microorganismos a la cefepima. La interpretación es idéntica a aquella
establecida arriba para los resultados usando técnicas de dilución.
Los reportes del laboratorio que proveen resultados de la prueba de susceptibilidad con disco simple
estándar con 30 µg de cefepima debería interpretarse de acuerdo al siguiente criterio:
Tabla 6 | Microorganismo | Zona del diámetro (mm) | | Susceptible (S) |
Intermedio
(I)
| Resistente (R) | |
Otros microorganismos que
Haemophilus spp.* y S. pneumoniae*
| ≥18 | 15-17 | £14 | | Haemophilus spp* | ≥26 | -* | -* |
* Nota: Las cepas aisladas de estas especies deben ser probadas para su susceptibilidad usando métodos de
ensayo de difusión especializado. Las cepas aisladas de Haemophilus spp. con zonas menores de 26 mm
deben ser consideradas equívocas y deberían ser más evaluadas. Las cepas aisladas de S. pneumoniae
deberán ser probadas contra un disco de 1-µg de oxacilina; las cepas aisladas con oxacilina con medidas
de zona iguales o mayores de 20 mm pueden ser considerados susceptibles a la cefepima.
Como con las técnicas de dilución estandarizadas, los métodos de difusión requieren el uso de
microorganismos de laboratorio de control para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos del
laboratorio. Los microorganismos de laboratorio de control son cepas específicas de organismos de
ensayos microbiológicos con propiedades biológicas intrínsecas relacionando los mecanismos de
resistencia y su expresión genética dentro de la bacteria; las cepas específicas no son clínicamente
significante en su estado microbiológico común. Para la técnica de difusión, los discos de 30 µg de
cefepima deberán proveer los siguientes diámetros zonales en estas pruebas de laboratorio de control de
calidad de las cepas (Tabla 7).
Tabla 7 | Microorganismo | ATCC | Rango del tamaño de la zona (mm) | | Escherichia coli | 25922 | 29-35 | | Staphylococcus aureus | 29213 | 23-29 | | Pseudomonas aeruginosa | 27853 | 24-30 | | Haemophilus influenzae | 49247 | 25-31 |
ESTUDIOS CLÍNICOS
Pacientes neutropénicos febriles: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de la monoterapia empírica con
cefepima de los pacientes neutropénicos febriles en dos ensayos randomizados y multicentrales comparando
la monoterapia de cefepima (en una dosis de 2 g I.V. cada 8 horas) con la monoterapia de cefazidima.
Estos estudios comprendieron 317 pacientes evaluables. La Tabla 8 describe las características de la
población de los pacientes evaluados.
Tabla 8
Datos demográficos de los pacientes evaluados (solamente primeros episodios)
| Total | Cefepima 164 | Ceftazidina 153 | | Edad media | 56,0 (rango, 18-82) | 55,0 (rango, 16-84) | | Hombres | 86 (52%) | 85 (56%) | | Mujeres | 78 (48%) | 68 (44%) | | Leucemia | 65 (40%) | 52 (34%) | |
Otros males
hematológicos
| 43 (26%) | 36 (24%) | | Tumor sólido | 54 (33%) | 56 (37%) | | CNA máxima mediana (células µL) |
20,0
(rango, 0-500)
|
20,0
(rango, 0-500)
| | Duración promedio de la neutropenia (días) | 6,0 (rango, 0-39) | 6,0 (rango, 0-32) | | Catéter venoso indwelling | 97 (59%) | 86 (56%) | |
Antibióticos
profilácticos
| 62 (38%) | 64 (42%) | | Injerto de médula ósea | 9 (5%) | 7(5%) | | PSS 60mL/min
| Definiciones médicas / Glosario- BACTERIA, Es un pequeño organismo que solo resulte visible con el microscopio.
- SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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