Composición:
Maxipime®es suministrada en frascos-ampolla equivalentes a 500 mg, 1 g y 2 g de cefepima.
Descripción:
Maxipime® es una mezcla estéril de clorhidrato de cefepima y L-arginina. La L-arginina, en una concentración aproximada de 725 mg/g de cefepima, es agregada para controlar el pH de la solución constituida entre 4.0 y 6.0. El clorhidrato de cefepima polvo es amarillo pálido en color y altamente soluble el agua. El color de las soluciones constituidas de Maxipime® varía de incoloro a ámbar.
Contraindicaciones:
Maxipime® está contraindicada en pacientes que han mostrado reacciones inmediatas de hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula, a los antibióticos betalactámicos, las penicilinas u otros antibióticos betalactámicos.
Propiedades:
Farmacología clínica:
Las concentraciones séricas promedio de cefepima observadas en adultos normales del sexo masculino (n=9) en diversos tiempos después de infusiones (I.V.) únicas administradas por 30 minutos de 500 mg, 1 g y 2 g están resumidas en la tabla 5. La eliminación de cefepima, es principalmente a través de excreción renal, con un promedio (± DE) de vida media de 2.0 (± 0.3) horas y un aclaramiento corporal total de 120.0 (± 8.0) ml/min en voluntarios sanos. Después de su administración intramuscular la cefepima es absorbida completamente. Las concentraciones séricas promedio de cefepima en diversos tiempos después de una inyección I.M. única están resumidas en la Tabla 5. Ver Tabla
Distribución:
El volumen de distribución promedio en estado de equilibrio de cefepima es de 18.0 (± 2.0) l. La unión a proteínas séricas de cefepima es aproximadamente de 20% y es independiente de su concentración sérica. Ver Tabla
Metabolismo y excreción:
Cefepima es metabolizado a N-metilpirrolidina (NMP) que rápidamente es convertida a N-óxido (NMP-N-óxido). La recuperación urinaria de cefepima inalterado da cuenta de aproximadamente 85% de la dosis administrada. Menos de 1% de la dosis administrada es recuperada en la orina como NMP, 6.8% como NMP-N-óxido y 2.5% como epímero de cefepima. Ya que la expresión renal es una vía significativa de eliminación, los pacientes con insuficiencia renal o los pacientes en hemodiálisis requieren ajustar la dosis (ver Posología).
Pacientes adultos mayores:
La farmacocinética de cefepima se ha estudiado en adultos mayores (65 años o mayor) hombres (n=12) y mujeres (n=12) cuyos clearance de creatinina era de 74.0 (+/- 15) ml/min. Al parecer hay una disminución del clearance de cefepima en función del clearance de creatinina. Por lo tanto, la dosis en adultos mayores debe ser ajustada de acuerdo al clearance de creatinina del paciente si ésta es de 60 ml/min o menor (ver Posología).
Insuficiencia renal:
La farmacocinética se ha estudiado en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (n=30). La vida media promedio en pacientes que requieren hemodiálisis fue de 13.5 +/- 2.7 horas y en pacientes que requieren diálisis peritoneal continua fue de 19.0 +/- 2 horas. El clearance total de cefepima disminuyó proporcionalmente al clearance de creatinina en pacientes con insuficiencia renal, lo que sirve como base para las recomendaciones de dosis en este grupo de pacientes (ver Posología).
Pacientes pediátricos:
La farmacocinética de cefepima ha sido evaluada en pacientes pediátricos después de dosis única o múltiples de 50 mg/kg cada 8 horas (n=29) y cada 12 horas (N=13). La edad media (+/- SD) de los pacientes fue de 3.6 (+/- 3.3) años, con rango entre 2.1 meses a 11.2 años. Después de una administración endovenosa única, el clearance total y volumen de distribución total en steady state fue en promedio 3.3 (+/- 1.0) ml/min/kg y 0.3 (+/- 0.1) l/kg, respectivamente. La vida media global fue de 1.7 (+/- 0.4) horas. La recuperación en orina de cefepima inalterado fue 60.4 (+/- 30) % de la dosis administrada, y el clearance renal fue la principal vía de eliminación, con un promedio de 2.0 (+/- 1.1) ml/min/kg. No existe diferencia significativa en la farmacocinética de cefepima en los pacientes pediátricos de varias edades o entre hombres (n=25) y mujeres (n=17). No hubo acumulación significativa de cefepima en los pacientes tratados hasta 14 días con cada régimen. La biodisponibilidad absoluta de cefepima después de la administración I.M. de 50 g/kg fue de 82.3 (+/- 15.6%) en 8 pacientes. La exposición de cefepima, incluyendo la concentración plasmática mínima en steady state, después de la administración de 50 mg/kg EV en pacientes pediátricos fue comparable a la de adultos tratados con dosis de 2 g EV. La concentración de cefepima lograda en líquido cefalorraquídeo (LCR) en muestra de plasma son las de la tabla. Pacientes con sospecha de infección en SNC, con edades en el rango de 3.1 meses a 14.7 años, con una media (SD) de 2.9 (+/- 3.9) años, fueron tratados con una dosis de 50 mg/kg cada 8 horas de cefepima. Se colectaron muestras pareadas de plasma y LCR a 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 y 8 horas después del término de la infusión en el día 2 ó 3 de la terapia. La vida media de eliminación promedio de la cefepima es de aproximadamente 2 horas, y la disposición de la cefepima no varía en relación con la dosis entre los 250 mg y los 2 g. No hay evidencia de acumulación en sujetos sanos que reciben dosis intravenosas de hasta 2 g cada 8 horas durante un período de 9 días. La depuración corporal total promedio es de 120 ml/min. La depuración renal promedio de la cefepima es de 110 ml/min, lo cual demuestra que la cefepima es eliminada casi exclusivamente por mecanismos renales, principalmente por filtración glomerular. La recuperación urinaria de la cefepima intacta representa aproximadamente el 85% de la dosis, lo cual resulta en concentraciones elevadas de cefepima en la orina. La unión de la cefepima a proteínas séricas es inferior al 19%, y es independiente de la concentración sérica. Voluntarios sanos mayores de 65 años que recibieron una dosis I.V. única de 1 g de cefepima, tuvieron valores ABC más elevados y de depuración renal más bajos que adultos sanos más jóvenes; sin embargo, en pacientes con función renal normal para su edad, no es necesario modificar la dosis. La farmacocinética de la cefepima no cambia en grado significativo en pacientes con fibrosis quística. La farmacocinética de la cefepima permaneció inalterada en pacientes con insuficiencia hepática que recibieron una dosis única de 1 g. No es necesario alterar la posología de la cefepima en este grupo de pacientes. Estudios en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal han demostrado una prolongación de la vida media de eliminación. Hay una relación lineal entre la depuración corporal total y la depuración de creatinina en pacientes con insuficiencia renal, que sirve de base para la recomendación de ajustes posológicos en este grupo de pacientes (ver Posología). La vida media promedio en pacientes con insuficiencia renal grave que requieran tratamiento por diálisis es de 13 horas para la hemodiálisis o 19 horas para la diálisis peritoneal ambulatoria continua.
Microbiología:
La cefepima es un antibiótico bactericida que actúa por inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana y que tiene un amplio espectro de actividad in vitro frente a una amplia variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo la mayoría de las cepas resistentes a los aminoglucósidos o cefalosporinas de tercera generación como la ceftazidima. La cefepima es altamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las betalactamasas, tiene una afinidad reducida para las betalactamasas codificadas cromosómicamente, y exhibe una rápida penetración en bacterias gramnegativas. Dentro de las células bacterianas, los objetivos moleculares de cefepima, son las proteínas de unión a penicilina (PBP). En estudios efectuados con Escherichia coli y Enterobacter cloacae, la cefepima se unió con gran afinidad a la proteína de unión penicilínica (PBP) 3 seguida por PBP2 y luego PBP1. La unión a la PBP2 ocurre con una afinidad significativamente mayor que la de otras cefalosporinas parenterales. Esto puede aumentar su actividad antibacteriana puesto que hay menos PBP2 por célula que otras PBP y, por ello, se requieren menos moléculas de antibiótico para penetrar y saturar los receptores blancos y ejercer su efecto antibacteriano. Es probable que la afinidad moderada de la cefepima por los PBP1a y 1b también contribuya a su actividad bactericida global. Se ha demostrado que la cefepima es bactericida por el análisis del tiempo de erradicación (curvas de erradicación) y por la determinación de las concentraciones bactericidas mínimas (CBM) para una amplia variedad de bacterias. El índice CBM/CIM fue de £ 2 para más del 80% de las cepas de todas las especies grampositivas y gramnegativas estudiadas. Se ha demostrado in vitro el sinergismo con los aminoglucósidos, principalmente con cepas de Pseudomonas aeruginosa. Se ha demostrado que la cefepima es activa frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro y en infecciones clínicas como se describe en la sección Indicaciones: Aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de betalactamasa). Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de betalactamasa). Otros estafilococos incluyendo S. hominis y S. saprophyticus: Streptococcus pyogenes (Estreptococos del grupo A). Streptococcus agalactiae (Estreptococos del grupo B). Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae). Otros estreptococos ß-hemolíticos (grupos C, G y F), S. Boris (Grupo A), estreptococo viridans. Nota: La mayoría de los enterococos, p.e., Enterococcus faecalis, y los estafilococos meticilinorresistentes son resistentes a la mayoría de las cefalosporinas, incluyendo la cefepima. Aerobios gramnegativos: Pseudomonas sp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. escherichia coli stutzeri. Klebsiella sp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca y K. ozaenae. Enterobacter sp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans y E. sakazakii. Proteus sp., incluyendo P. mirabilis y P. vulgaris. Acinetobacter calcoaceticus (subesps. Anitratus y Iwoffi). Aeromonas hydrophila. Capnocytophaga sp. Citrobacter sp., incluyendo C. diversus y C. freundii. Campylobacter jejuni. Gardnerella vaginalis. Haemophilus ducreyi. Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de betalactamasa). Haemophilus parainfluenzae. Hafnia alvei. Legionella sp. Morganella morganii. Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis). Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de betalactamasa). Neisseria meningitidis. Providencia sp., incluyendo P. rettgeri y P. stuartii. Salmonella sp. Serratia incluyendo S. marcescens y S. liquefaciens. Shigella sp. Yersinia enterocolítica. Nota: La cefepima es inactiva contra muchas cepas de Stenotrophomonas (antes denominadas Xanthomonas maltophilia y Pseudomonas maltophilia). Anaerobios: Bacteroides sp., incluyendo B. melaninogenicus y otros bacteroides de origen oral. Clostridium perfringens. Fusobacterium sp. Mobiluncus sp. Peptostreptococcus sp. Veillonella sp. Nota: La cefepima es inactiva frente a Bacteroides fragilis y Clostridium difficile.
Pruebas de susceptibilidad:
Técnicas de difusión: Los informes de laboratorio con resultados de susceptibilidad por discos sencillos estandarizados usando un disco de 30 mcg de cefepima deben ser interpretados de acuerdo con los siguientes criterios:
Diámetro de zona (mm):
³ 18.
Interpretación:
( S ) Susceptible.
Diámetro de zona (mm):
15-17.
Interpretación:
( I ) Intermedio.
Diámetro de zona (mm):
£ 14.
Interpretación:
( R ) Resistente.Un informe de “Susceptible” indica que es probable que el patógeno sea inhibido por concentraciones sanguíneas generalmente obtenibles. Un informe de “Intermedio” indica que los microorganismos serían susceptibles cuando se utilicen dosis elevadas o cuando la infección está restringida a tejidos y líquidos (vg., líquido intersticial y orina) en los que se alcanzan altos niveles de antibiótico. Un “Resistente” indica que es improbable que la concentración del antibiótico a alcanzarse sea inhibitoria, y que se debe escoger otro antibiótico. Los microorganismos deben ser probados con el disco de cefepima específicamente, puesto que se ha demostrado que la cefepima es activa in vitro frente a algunas cepas que resultaron resistentes a otros discos betalactámicos. El disco de cefepima no debe ser empleado para probar la susceptibilidad a otras cefalosporinas. Los procedimientos estandarizados de control de calidad requieren la utilización de microorganismos de control.
Técnicas de dilución:
Empleándose métodos de dilución estandarizados, los valores de concentración mínima inhibitoria antimicrobiana (CIM) que se obtengan deben ser interpretados según los siguientes criterios:
Cim (mcg/ml):
£ 8.
Interpretación:
(S) Susceptible.
Cim (mcg/ml):
16.
Interpretación:
(I) Intermedio.
Cim (mcg/ml):
³ 32.
Interpretación:
(R) Resistente. Al igual que con las técnicas de difusión, las de dilución requieren la utilización de microorganismos de laboratorio de control.
Presentaciones:
Frasco-ampolla de 15 ml para una sola dosis:
1 g/frasco-ampolla.
Frasco-ampolla de 20 ml para una sola dosis: 2 g/f
Maxipime® puede ser administrado tanto en forma endovenosa como intramuscular. La dosis y la ruta varían de acuerdo a la severidad de la infección, función renal y condición general del paciente.
Dosis recomendada:
Adultos y pacientes pediátricos >40 kg: Esquema de dosificación de cefepima en adultos y pacientes pediátricos con peso corporal >40 kg con función renal normal es provista en la siguiente tabla. Ver Tabla
Pacientes pediátricos con función renal normal (de
La dosificación habitual recomendada: Esquema de dosificación recomendado en uso pediátrico (1 mes a 12 años). La dosis máxima en lactantes y niños no debe exceder la dosis adulta recomendada. La dosis diaria recomendada en: Lactantes y niños es 50 mg/kg (30 mg/kg en lactantes de 1 a 2 meses de edad) administrada cada 12 horas, hasta 40 kg de peso por 10 días. Para infecciones más severas el esquema de dosificación puede ser cada 8 horas.
Meningitis bacteriana, septicemia, tratamiento empírico de la neutropenia febril:
Pacientes mayores de 2 meses de edad con peso menor a 40 kg: 50 mg/kg cada 8 horas por 7 a 10 días. La experiencia con el uso de cefepima en pacientes pediátricos