Macugen

MACUGEN (inyección de pegaptanib sódico) es una solución acuosa estéril que contiene pegaptanib sódico para inyección intravítrea. MACUGEN se presenta en jeringas precargadas de dosis única. El ingrediente activo es 0,3 mg de la forma ácida libre del oligonucleótido sin polietilenglicol, en un volumen nominal de 90 mL. El producto es una solución libre de conservantes, clara y estéril. El pegaptanib sódico es una combinación covalente de un oligonucleótido de veintiocho nucleótidos de largo que termina en un ligador pentilamino, al cual se encuentran covalentemente unidas dos unidades de 20 kilodaltons monometoxi polietilenglicol (PEG) a través de los dos grupos amino sobre un residuo de lisina.

FÓRMULA: La SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN intravítrea de MACUGEN contiene: Pegaptanib sódico 0,3 mg; fosfato monobásico de sodio (monohidrato) 0,069 mg; fosfato sódico dibásico (heptahidrato) 0,11 mg; cloruro de sodio 0,8 mg; agua para inyectables c.s.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Mecanismo de acción: Pegaptanib es un antagonista selectivo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF es una proteína de secreción que se une selectivamente y activa a sus receptores ubicados principalmente sobre la superficie de las células endoteliales vasculares. El VEGF induce la angiogénesis y aumenta la permeabilidad vascular y la inflamación, los cuales, se cree, contribuyen a la progresión de la forma neovascular (húmeda) de la degeneración macular asociada con la edad (AMD), una de las causas principales de ceguera. El VEGF se ha asociado con el desprendimiento de retina y la neovascularización ocular patológica.
Pegaptanib es un aptámero, un oligonucleótido adherido al PEG, que adopta una conformación tridimensional que le permite unirse al VEGF extracelular. In vitro, el pegaptanib se une a la isoforma VEGF patológica principal, el VEGF165 extracelular, de ese modo inhibe que el VEGF165 se una a sus receptores del VEGF. La inhibición del VEGF164, la contraparte roedora del VEGF165 humano, fue efectiva al suprimir la neovascularización patológica.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción: En animales, el pegaptanib es absorbido lentamente en la circulación sistémica desde el ojo luego de la administración intravítrea. La velocidad de absorción desde el ojo es el paso límite de velocidad en la disposición de pegaptanib en animales y es probable que sea el paso límite de velocidad en humanos.
En el hombre, la concentración plasmática máxima media de alrededor de 80 ng/mL ocurre dentro de los días 1 al 4, luego de una dosis monocular de 3 mg (10 veces la dosis recomendada). El área media bajo la curva (AUC) de concentración plasmática versus tiempo es de alrededor de 25 µg.hr/mL con esta dosis.
Distribución / Metabolismo / Excreción: Veinticuatro horas después de la administración intravítrea de una dosis radiomarcada de pegaptanib en los dos ojos de conejos, la radioactividad fue distribuida principalmente en el fluido vítreo, retina y fluido acuoso. Luego de administraciones intravenosas e intravítreas de pegaptanib radiomarcado a conejos, las concentraciones más altas de radioactividad (excluyendo el ojo de la dosis intravítrea) se obtuvieron en el riñón. En conejos, el componente nucleótido, 2?-fluorouridina se encuentra en el plasma y en la orina después de dosis únicas intravítreas e intravenosas de pegaptanib radiomarcado. En conejos, el pegaptanib es eliminado como droga madre y metabolitos, primariamente en la orina.
En base a datos preclínicos, el pegaptanib se metaboliza por endo- y exonucleasas.
En el hombre, después de una dosis monocular de 3 mg (10 veces la dosis recomendada), la vida media plasmática aparente promedio (± desvío estándar) de pegaptanib es de 10 (± 4) días.
Poblaciones especiales: Las concentraciones plasmáticas no parecen estar afectadas por la edad o el sexo, pero no han sido estudiadas en pacientes menores de 50 años de edad.
Insuficiencia renal: No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuando se administra la dosis de 0,3 mg.
Luego de una dosis única de 3 mg (10 veces la dosis recomendada), en pacientes con insuficiencia renal severa (N=7), moderada (N=18) y leve (N=10), los valores de la AUC de pegaptanib medios (CV%) fueron 37,8 (17%), 26,7 (31%) y 23,6 (21%) µg.hr/mL, respectivamente. Los valores de las Cmáx. fueron 96,8 (23%), 81,6 (29,2%) y 66,5 (47%) ng/mL, respectivamente.
En los pacientes con insuficiencia renal, después de la administración de dosis de 3 mg de pegaptanib cada 6 semanas, las últimas concentraciones plasmáticas detectables de pegaptanib, luego de la cuarta dosis, fueron altamente variables (con un rango de 8 ng/mL a 66 ng/mL) y la variabilidad fue más pronunciada en pacientes con insuficiencia renal severa.
Hemodiálisis: MACUGEN no ha sido estudiado en pacientes que requieran hemodiálisis.
Insuficiencia hepática: MACUGEN no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Estudios clínicos: MACUGEN fue estudiado en dos estudios randomizados diseñados idénticamente, doble ciego y controlados en pacientes con AMD neovascular. Los pacientes fueron randomizados para recibir control (tratamiento con placebo) o 0,3 mg, 1 mg o 3 mg de MACUGEN, administrado con inyecciones intravítreas cada 6 semanas durante 48 semanas. Un total de aproximadamente 1200 pacientes fueron enrolados, de los cuales 892 recibieron MACUGEN y 298 recibieron placebo. La edad media de los pacientes fue de 77 años de edad. Los pacientes recibieron un promedio de 8,5 tratamientos de un total posible de 9 de todas las ramas de tratamiento. Los pacientes fueron re-randomizados entre los tratamientos y mientras no los hubo durante el segundo año. Los pacientes que continuaron el tratamiento en el segundo año recibieron un promedio de 16 tratamientos de un total posible de 17 en general.
Los dos ensayos contaron con pacientes con características de AMD neovascular incluyendo lesiones mixtas, ocultas y clásicas de hasta 12 áreas de disco y agudeza visual de inicio en el ojo de estudio entre 20/40 y 20/320. El punto final de eficacia primaria fue la proporción de pacientes que perdieron menos de 15 letras de la agudeza visual, desde el inicio hasta la semana 54 de evaluación. El uso del tratamiento fotodinámico (PDT) Verteporfin fue permitido a discreción de los investigadores en pacientes con lesiones predominantemente clásicas.
Los grupos tratados con 0,3 mg de MACUGEN mostraron un resultado estadísticamente significativo en ambos ensayos en el punto final de eficacia primaria del primer año: estudio EOP1003, MACUGEN 73% vs. placebo 60%; estudio EOP1004, MACUGEN 67% vs. placebo 53%. El uso concomitante de PDT en general fue bajo. Fueron más los pacientes tratados con placebo (75/296) que recibieron PDT que los pacientes tratados con 0,3 mg de MACUGEN (58/294).
En general, los pacientes tratados con 0,3 mg de MACUGEN y los pacientes tratados con placebo continuaron hasta que experimentaron la pérdida de la visión. Sin embargo, la frecuencia de disminución de la visión en el grupo tratado con MACUGEN fue más lenta que en los pacientes que recibieron tratamiento con placebo
(ver Figura 1).

Figura 1 . Agudeza Visual Media: Año 1



Vision (letters): Visión (letras).
Patient treatment (Year 1): (Tratamiento del paciente (Año 1)).
Sham: Placebo.
Al final del primer año (semana 54), aproximadamente 1050 de los 1200 pacientes originales fueron re-randomizados para continuar el mismo tratamiento o para suspenderlo en la semana 102 (Ver Figura 2).
MACUGEN fue menos efectivo durante el segundo año que durante el primero. El porcentaje de pacientes que perdieron menos de 15 letras desde el inicio hasta la semana 102 fue: Estudio EOP1003, MACUGEN 38/67 (57%); placebo 30/54 (56%); estudio EOP1004, MACUGEN 40/66 (61%); placebo 18/53 (34%).

Figura 2
Agudeza Visual Media: Año 2



Vision (Letters): Visión (Letras).
Patient Treatment (Year 1)g(Year 2):
(Tratamiento del paciente (Año 1)g(Año 2))
Discontinue: Descontinuación.
Sham or discontinue: Placebo o descontinuación
Los niveles de dosis por encima de 0,3 mg no demostraron ningún beneficio adicional.
No se ha demostrado la seguridad o eficacia de MACUGEN pasados los 2 años.

MACUGEN se encuentra indicado para el tratamiento de la degeneración macular neovascular (húmeda) asociada con la edad (AMD).

CONTRAINDICACIONES
MACUGEN se encuentra contraindicado en pacientes con infecciones perioculares u oculares.
MACUGEN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.
Pueden presentarse incrementos temporales en la presión intraocular; por esta razón, la perfusión del nervio óptico debe ser verificada y la elevación de la presión intraocular debe ser manejada apropiadamente después de la inyección. Hay un pequeño riesgo de endoftalmitis asociada con el procedimiento de inyección intravítrea (0,1% por inyección).
ADVERTENCIAS
Las inyecciones intravítreas incluyendo aquellas con MACUGEN se han asociado con endoftalmitis.
Cada vez que se administre MACUGEN se deberán utilizar técnicas de inyección asépticas correctas. Además, se debe monitorear a los pacientes durante la semana siguiente a la inyección para permitir un tratamiento temprano, si ocurriera una infección (ver Posología y forma de administración).
Se han visto aumentos en la presión intraocular dentro de los 30 minutos de aplicada la inyección de MACUGEN.
Por lo tanto, se debe monitorear y manejar adecuadamente la presión intraocular así como también la perfusión de la cabeza del nervio óptico.

PRECAUCIONES
General: Sólo para inyección intravítrea oftálmica.
Información para los pacientes: Los días siguientes a la administración de MACUGEN, los pacientes corren riesgo de desarrollar endoftalmitis. Si el ojo se vuelve rojo, sensible a la luz, doloroso o desarrolla un cambio en la visión, el paciente deberá buscar atención inmediata con un oftalmólogo.
Interacciones medicamentosas: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con MACUGEN. Pegaptanib se metaboliza por nucleasas y generalmente no es afectado por el sistema del citocromo P450.
Los dos primeros estudios clínicos realizados en pacientes que recibieron MACUGEN solo y en combinación con PDT, no mostraron diferencias aparentes en la farmacocinética plasmática de pegaptanib.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con pegaptanib.
Se evaluó la genotoxicidad en una batería de sistemas de ensayos in vitro e in vivo de pegaptanib y sus componentes monómericos nucleótidos (2?-MA, 2?MG, 2?-FU, 2?-FC). Pegaptanib, 2?-O-metiladenosina (2?-MA), y 2?-O-metilguanosin (2?-MG) fueron negativos en todos los sistemas de ensayos evaluados. 2?-fluorouridina (2?-FU) y 2?-fluorocitidina (2?-FC) no fueron clastogénicos y fueron negativos en todas las cepas de pruebas S. typhimurium, pero produjeron un aumento no relacionado con la dosis en la frecuencia revertante en una cepa de prueba de E. coli sola. Pegaptanib, 2?-FU, y 2?-FC dieron resultado negativo en los ensayos de transformación de células.
No se encuentra disponible ningún dato para evaluar los índices de apareamiento y fertilidad en machos y hembras.
Embarazo
Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B.
Pegaptanib no produjo toxicidad en la madre y tampoco pruebas de teratogenicidad o mortalidad fetal en ratones con dosis intravenosas de hasta 40 mg/kg/día (alrededor de 7000 veces la dosis oftálmica monocular recomendada en humanos de 0,3 mg/ojo). Pegaptanib atraviesa la placenta en ratones.
No se cuenta con estudios en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. MACUGEN debería utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres en períodos de lactancia: Se desconoce si el pegaptanib se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos son excretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando MACUGEN es administrado a mujeres en períodos de lactancia.
Uso pediátrico: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de MACUGEN en pacientes pediátricos.
Uso en ancianos: Aproximadamente el 94% (834/892) de los pacientes tratados con MACUGEN fueron =65 años de edad y cerca del 62% (553/892) fueron =75 años de edad. No se ha visto ninguna diferencia en el efecto del tratamiento o en la exposición sistémica con el aumento de la edad.

Los efectos adversos serios, relacionados con el procedimiento de la inyección, que ocurrieron en Los efectos adversos informados con mayor frecuencia en pacientes tratados hasta 2 años con 0,3 mg de MACUGEN fueron inflamación de la cámara anterior, visión borrosa, catarata, hemorragia conjuntival, edema corneal, drenaje ocular, irritación ocular, dolor ocular, hipertensión, aumento de la presión intraocular (IOP), molestia ocular, queratitis punctata, reducción de la agudeza visual, molestia visual, cuerpos flotantes y opacidades en el vítreo. Estos acontecimientos ocurrieron en aproximadamente el 10-40% de los pacientes.
Los siguientes efectos fueron informados en el 6-10% de los pacientes que recibieron tratamiento con 0,3 mg de MACUGEN:
Oculares: Blefaritis, conjuntivitis, fotopsia, trastorno vítreo.
No oculares: Bronquitis, diarrea, mareos, cefaleas, náuseas, infección del tracto urinario.
Los siguientes efectos fueron informados en 1-5% de los pacientes que recibieron tratamiento con 0,3 mg de MACUGEN:
Oculares: Conjuntivitis alérgica, edema conjuntival, abrasión corneal, depósitos corneales, trastorno del epitelio corneal, endoftalmitis, inflamación ocular, edema ocular, irritación del párpado, meibomianitis, midriasis, hematoma periorbital, edema retiniano, hemorragia vítrea.
No oculares: Artritis, espolón óseo, obstrucción de la arteria carótida, accidente cerebrovascular, dolor de pecho, dermatitis de contacto, contusión, diabetes mellitus, dispepsia, pérdida de la audición, derrame pleural, ataque isquémico transitorio, retención urinaria, vértigo, vómitos.

Se han estudiado dosis de hasta 10 veces la dosis recomendada de 0,3 mg de MACUGEN. Ningún efecto adverso adicional se ha notado pero hay una disminución de la eficacia con dosis por encima de 1 mg.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
MACUGEN 0,3 mg debe administrarse una vez cada seis semanas por inyección intravítrea en el ojo a ser tratado.
MACUGEN debe ser inspeccionado visualmente en búsqueda de partículas y decoloración previo a su administración. Para administrar el contenido de la jeringa se debe juntar la rosca plástica del émbolo al tapón de goma dentro del cilindro de la jeringa. No tirar del émbolo. La tapa de la aguja de la jeringa se remueve luego, para permitir la administración del producto.
El procedimiento de la inyección debe realizarse bajo condiciones asépticas controladas, que incluyen el uso de guantes estériles, un campo estéril, y un espéculo de párpados estéril (o equivalente). Previo a la inyección, deberá aplicarse anestesia adecuada y un microbicida de amplio espectro.
Luego de la inyección, los pacientes deben ser monitoreados para observar la elevación de la presión intraocular y la endoftalmitis. El monitoreo puede consistir en un chequeo de la perfusión de la cabeza del nervio óptico inmediatamente después de la inyección, una tonometría dentro de los 30 minutos luego de la inyección y una fundoscopía de dos a siete días después de la inyección. Se les debe decir a los pacientes que informen sin demora todo síntoma que sugiera endoftalmitis.
No se requiere ninguna modificación especial de dosis en las poblaciones que han sido estudiadas (sexo y ancianos).
No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tratamiento con MACUGEN administrado en ambos ojos concurrentemente.

CONSERVACIÓN
Mantener en heladera, a temperaturas entre 2 y 8 ºC. No congelar. No agitar.
Mantener fuera del alcance de los niños.
No utilizar después de la fecha de vencimiento.

MACUGEN (inyección de pegaptanib sódico) se presenta en envases que contienen 2 bolsas de aluminio:
Sobre A: Contiene 1, 2, 5 ó 10 jeringas de vidrio precargadas de 1 ml, de único uso, con un émbolo de goma, que contiene 0,3 mg de pegaptanib sódico en un volumen de 90 µl, con una aguja.
Sobre B: Contiene 1, 2, 5 ó 10 émbolos plásticos y pestañas a presión.
Este medicamento debe ser utilizado bajo prescripción médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.
Elaborado por: Gilead Sciences, Inc.
San Dimas, CA 91773- EE.UU.
Importado por: PFIZER S.A.
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LPD #845 (18/07/2005)