Isentress

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COMPOSICIÓN POR UNIDAD DE DOSIFICACIÓN
Ingredientes activos: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ISENTRESS? contiene: 434,4 mg de raltegravir potásico (como sal), equivalente a 400 mg de raltegravir.
Ingredientes inactivos: Excipientes c.s.p 1 comprimido recubierto

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
ISENTRESS? (raltegravir, MSD) es un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa del VIH, activo contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1).
Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa del VIH, una enzima codificada del VIH que se requiere para la replicación viral. La inhibición de la integrasa previene la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma celular anfitrión durante la fase de infección temprana. Los genomas del VIH que fracasan en la integración no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, de modo que la integración previene la propagación de la infección viral. Raltegravir no inhibió en forma significativa las fosforiltransferasas humanas, incluidas las ADN polimerasas a, ß e g.

INDICACIONES
ISENTRESS? está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes que han fracasado en regímenes que contienen por lo menos un fármaco de cada una de las siguientes clases: PI, NRTI, NNRTIs.

CONTRAINDICACIONES: ISENTRESS? está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este fármaco.
ADVERTENCIAS: Ver Precauciones.

PRECAUCIONES
Síndrome de reconstitución inmune: Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden a la terapia antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indoloras o residuales (tales como el complejo Mycobacterium avíum, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci y tuberculosis), las cuales pueden necesitar evaluación y tratamiento adicionales.
Interacciones medicamentosas: Se debe tener cuidado cuando se coadministre ISENTRESS? con inductores potentes de uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (p. ej., rifampina) debido a las concentraciones reducidas en plasma de raltegravir (ver Interacciones con otros medicamentos o alimentos).
Embarazo: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad sobre el desarrollo en conejos (a dosis máximas de 1000 mg/kg/día) y ratas (a dosis máximas de 600 mg/kg/día). Las dosis máximas en estos estudios produjeron en estas especies exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 a 4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos. No se observaron cambios externos, viscerales ni esqueléticos relacionados con el tratamiento en los conejos. Se apreciaron aumentos relacionados con el tratamiento sobre los controles en la incidencia de costillas supernumerarias en ratas a dosis de 600 mg/kg/día (exposiciones de 4,4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos). Tanto en los conejos como en las ratas, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervivencia embrionaria/fetal o pesos fetales.
En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/dia, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente 1,5 a 2,5 veces mayores que en el plasma materno 1 hora y 24 horas después de la dosis, respectivamente. En los conejos, a una dosis materna de 1000 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente el 2% de la concentración media materna tanto 1 como 24 horas después de la dosis. Estudios toxicocinéticos demostraron transferencia placentaria del fármaco en ambas especies.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de ISENTRESS? en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de ISENTRESS?, al igual que otros agentes antirretrovirales, durante el embarazo.
Madres en periodo de lactancia: Se desconoce si raltegravir se segrega en la leche humana. Sin embargo, raltegravir se segrega en la leche de ratas lactantes. En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que en el plasma materno. No se recomienda la lactancia maternal durante la ingesta de ISENTRESS?. Además, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den de lactar a sus bebés para evitar el riesgo posnatal de transmisión del VIH.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad en pacientes pediátricos menores de 16 años.
Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos de ISENTRESS? no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada deberá ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedades concomitantes u otro tratamiento farmacológico.

REACCIONES ADVERSAS
Eventos adversos con exposición a tratamientos: La evaluación de la seguridad de ISENTRESS? en pacientes con exposición a tratamientos se basa en la información de seguridad global obtenida de los estudios clínicos randomizados P005, P018 y P019, que informaron el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS? de 400 mg dos veces al día en combinación con una terapia de fondo optimizada (OBT) en 507 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron placebo en combinación con la OBT. Durante el tratamiento en doble ciego, el seguimiento total fue de 332,2 pacientes-año en el grupo de ISENTRESS? de 400 mg b.i.d. y de 150,2 pacientes-años en el grupo de placebo.
En el caso de los pacientes en el brazo de ISENTRESS? de 400 mg dos veces al día + OBT y en el brazo del placebo de comparación + OBT que participaron en el análisis combinado correspondiente a los estudios P005, P018 y P019, los eventos adversos de todas las intensidades e independientes de la causalidad informados con mayor frecuencia (>10% en ninguno de los dos grupos) fueron: diarrea en el 16,6% y 19,5%, náuseas en el 9,9% y 14,2%, cefalea en el 9,7% y 11,7%, pirexia en 4,9% y 10,3% de los pacientes, respectivamente. En este análisis combinado, los índices de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fueron del 2,0% en los pacientes que recibieron ISENTRESS?+ OBT y del 1,4% en los pacientes que recibieron placebo + OBT.
Los eventos adversos clínicos que se enumeran más adelante fueron considerados por los investigadores como eventos de intensidad moderada a severa y relacionados de manera causal con todo fármaco en el régimen de combinación (ISENTRESS?/placebo solo o en combinación con OBT, o bien OBT solo): En el Cuadro 2 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en =2% de los pacientes tratados con ISENTRESS?+ OBT.

Cuadro 2
Porcentaje de pacientes con eventos adversos relacionados con el fármaco* de intensidad moderada a severa que se produjeron en =2% de los pacientes adultos con exposición a tratamientos**

Clase de órgano del sistema término preferido %	Estudios randomizados P005, P018 y P019
	ISENTRESS™ de 400 mg b.i.d. + OBT N=507	Placebo + OBT N=282
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	3,7%	4,6%
Náuseas	2,2%	3,2%
Trastornos en el sistema nervioso
Cefalea	2,4%	1,4%
* Incluye eventos adversos al menos posible, probable o muy probablemente relacionados con el fármaco. ** N=número total de pacientes por grupo de tratamiento.

Los eventos adversos relacionados con el fármaco, que se produjeron en menos del 2% de los pacientes con exposición a tratamientos (n=507) que recibieron ISENTRESS? + OBT, y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por clases de órgano del sistema.
[Comunes (³1/100, 50 µM) de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el transporte mediado por la P-glucoproteína. De acuerdo con esta información, no se espera que ISENTRESS? afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o P-glucoproteína (p. ej., inhibidores de la proteasa, NNRTI, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones, anticonceptivos orales y agentes contra la disfunción eréctil).
Según estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo a través de una vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.
La coadministración de ISENTRESS? con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como la rifampina (un inductor de varias enzimas que metabolizan fármacos), reduce las concentraciones en plasma de ISENTRESS?. Se debe tener cuidado cuando se coadministre ISENTRESS? con rifampina u otros inductores potentes de UGTA1 (ver Precauciones). Se desconoce el impacto de otros inductores potentes de las enzimas que metabolizan fármacos, tales como fenitoína y fenobarbital, sobre UGT1A1. Se pueden utilizar otros inductores menos potentes (p. ej., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, Hierba de San Juan, pioglitazona) con la dosis recomendada de ISENTRESS?.
La coadministración de ISENTRESS? con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de UGT1A1 (p. ej., atazanavir) incrementan los niveles plasmáticos de ISENTRESS?. Sin embargo, el grado del aumento es moderado y la terapia combinada con estos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, de tal manera que no se requiere ningún ajuste de la dosis.
Efecto de raltegravir sobre la farmacocinética de otros agentes: En estudios de interacción farmacológica, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: lamivudina, tenofovir y midazolam. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, el ABC y las concentraciones mínimas de tenofovir, al ser coadministrado con raltegravir, fueron del 90% y 87% de los valores obtenidos con la monoterapia con tenofovir. En otro estudio de interacción farmacológica, el ABC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo. En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.
Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de raltegravir: En estudios de interacción farmacológica, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de raltegravir. Rifampina, que es un fuerte inductor de las enzimas metabolizantes del fármaco, provocó una disminución en los niveles mínimos de raltegravir.
En el Cuadro 1 a continuación se describen más detalladamente las interacciones farmacológicas:

Cuadro 1
Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de raltegravir

Fármaco coadministrado	Dosis/Programa del fármaco coadministrado	Dosis/Programa de raltegravir	Tasa (intervalo de confianza del 90%) de los parámetros farmacocinéticos de raltegravir con/sin un fármaco coadministrado; sin efecto =1,00
			N	Cmáx.	ABC	Cmin.
Atazanavir	400 mg diarios	100 mg en dosis única	10	1,53 (1,11, 2,12)	1,72 (1,47, 2,02)	1,95 (1,30, 2,92)
Atazanavir/ritonavir	300 mg/100 mg diarios	400 mg dos veces al día	10	1,24 (0,87, 1,77)	1,41 (1,12, 1,78)	1,77 (1,39, 2,25)
Efavirenz	600 mg diarios	400 mg en dosis única	9	0,64 (0,41, 0,98)	0,64 (0,52, 0,80)	0,79 (0,49, 1,28)
Rifampina	600 mg diarios	400 mg en dosis única	9	0,62 (0,37,1,04)	0,60 (0,39, 0,91)	0,39 (0,30, 0,51)
Ritonavir	100 mg dos veces al día	400 mg en dosis única	10	0,76 (0,55, 1,04)	0,84 (0,70, 1,01)	0,99 (0,70, 1,40)
Tenofovir	300 mg diarios	400 mg dos veces al día	9	1,64 (1,16, 2,32)	1,49 (1,15, 1,94)	1,03 (0,73, 1,45)
Tipranavir/Ritonavir	500 mg/200 mg dos veces al día	400 mg dos veces al día	15 (14 para Cmin.)	0,82 (0,46,1,46)	0,76 (0,49, 1,19)	0,45 (0,31, 0,66)

INCOMPATIBILIDADES: No reportadas.

TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS: No se cuenta con información específica para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS?. Dosis de hasta 1600 mg en dosis única y 800 mg dos veces al día. En dosis múltiples se estudiaron en la Fase I sin evidencia de toxicidad. En los estudios de Fase ll/lll se tomaron dosis ocasionales de 1800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Según información disponible, raltegravir parece ser bien tolerado a dosis máximas de 800 mg dos veces al día y cuando se le administra con fármacos que aumentan la exposición en un 50-70% (como en el caso de tenofovir y atazanavir). Raltegravir presentó un margen terapéutico amplio; por ello, el potencial de toxicidad como resultado de una sobredosis es limitado.
En caso de una sobredosis, es razonable emplear medidas complementarias estándar, como por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear un monítoreo clínico (que incluya la obtención de un electrocardiograma), e iniciar una terapia complementaria, de ser necesario. Se desconoce en qué medida se puede dializar a ISENTRESS?.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de ISENTRESS? es de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. ISENTRESS? se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

INFORMACIÓN O ADVERTENCIA SOBRE ALGÚN EXCIPIENTE: No aplicable.
ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 30 °C.
Importado por:

PRESENTACIONES QUE SE COMERCIALIZARÁN: Caja con frasco x 60 comprimidos recubiertos.
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