Hytrin

Terazosina clorhidrato, un agente bloqueador adrenorreceptor selectivo alfa 1, es una quinazolina derivativa representada por el siguiente nombre químico: 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil)]-piperazina monoclorhidrato dihidratado. La fórmula empírica es C19H25N5O4.HCI.2H2O.
El clorhidrato de terazosina es una sustancia cristalina de color blanco, libremente soluble en agua y en solución salina isotónica y su peso molecular es 459,93. Cada TABLETA de 10 mg contiene: Terazosina 10,00 mg
(como clorhidrato de terazosina)
Excipientes c.s.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinamia: En los animales, la terazosina clorhidrato produce una reducción de la presión sanguínea por disminución total de la resistencia vascular periférica. La acción hipotensora vasodilatadora de la terazosina clorhidrato parece ser producida principalmente por bloqueo de los alfa-1-adrenorreceptores.
La terazosina clorhidrato reduce gradualmente la presión sanguínea dentro de los 15 minutos siguientes a la administración oral.
En el hombre, las presiones sanguíneas sistólicas y diastólicas se reducen en las posturas supina y de pie. El efecto es más pronunciado en la presión arterial diastólica. Estos cambios usualmente no están acompañados por taquicardia refleja. Un mayor efecto sobre la presión sanguínea, asociado con las máximas concentraciones en plasma (primeras pocas horas después de la dosis), parece algo más dependiente de la postura (mayor en la postura erecta), que el efecto de la terazosina clorhidrato a las 24 horas y en la posición erecta existe también un aumento entre 6 y 10 latidos por minuto en la frecuencia cardiaca, en las primeras pocas horas después de la dosificación.
Los estudios sugieren que el bloqueo del alfa-1-adrenorreceptor es también útil en mejorar la urodinamia en los pacientes con obstrucción crónica de la salida de la vejiga urinaria, tal como ocurre en la hiperplasia prostática benigna (HPB).
Los síntomas de la HPB son causados principalmente por la presencia de un agrandamiento de la próstata y por el aumento del tono del músculo liso de la salida de la vejiga urinaria y de la próstata, el cual es regulado por los receptores alfa-1-adrenérgicos.
En los experimentos in vitro, la terazosina clorhidrato ha mostrado antagonizar las contracciones inducidas por la fenilefrina en el tejido prostático humano. En los estudios clínicos, la terazosina clorhidrato ha mostrado mejorar la urodinamia y la sintomatología en los pacientes con HPB.
Existe una tendencia de los pacientes a ganar peso durante la terapia con la terazosina clorhidrato. En los estudios monoterapia, controlados con placebo, los pacientes hombres y mujeres que recibían terazosina clorhidrato ganaron un promedio de 1,7 y 2,2 libras, respectivamente, comparados con pérdidas de 0,2 y 1,2 libras, respectivamente, en el grupo placebo. Ambas diferencias eran significativas.
Durante los estudios clínicos controlados, los pacientes que recibían terazosina clorhidrato tuvieron un perfil lipídico mejorado. Los pacientes que recibían monoterapia con terazosina clorhidrato, tuvieron una reducción pequeña aunque con poder estadístico, comparado con el placebo, en el colesterol total y en las fracciones combinadas de lipoproteína de baja densidad y de muy baja densidad. Estos pacientes tuvieron aumentos desde el valor basal en las lipoproteínas de alta densidad, en la relación del colesterol HDL/LDL y reducciones desde el valor basal en los triglicéridos. Sin embargo, estos cambios no fueron significativos cuando se compararon con el placebo.
La administración a largo plazo (6 meses o más prolongado) de la terazosina clorhidrato, no produjo un patrón de cambios con significado clínico atribuible a la droga, en las siguientes mediciones del laboratorio clínico: glucosa, ácido úrico, creatinina, BUN, pruebas de la función hepática y electrolitos. El análisis de los datos del laboratorio clínico, después de la administración de la terazosina clorhidrato, sugirió la posibilidad de hemodilución basada en reducciones en el hematocrito, hemoglobina, leucocitos, proteína total y albúmina. Se han observado reducciones en el hematocrito y en la proteína total con el bloqueo alfa y se atribuyen a la hemodilución. Farmacocinética: En relación con la solución, la terazosina clorhidrato se absorbe completamente en el hombre. El alimento tuvo un leve efecto o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la terazosina clorhidrato, administrado en la formulación de cápsulas. La terazosina clorhidrato ha mostrado sufrir metabolismo hepático mínimo de primer paso y casi toda la dosis circulante está en la forma de droga original. Los máximos niveles en plasma se logran alrededor de una hora después de administrada la dosis y luego declinan con una vida media aproximada de 12 horas. La droga se liga ampliamente a las proteínas del plasma y el enlace es constante, en el rango de concentración observado clínicamente. Aproximadamente el 10% de una dosis administrada oralmente es excretada como droga original en la orina y aproximadamente el 20% se excreta en las heces. El resto se elimina como metabolitos. En general, aproximadamente el 40% de la dosis administrada se excreta en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. La disposición del compuesto en los animales es cualitativamente similar a la del hombre.
La farmacocinética de la terazosina clorhidrato parece ser independiente de la función renal. Esto obviará la necesidad de ajustar los regímenes de dosificación para los pacientes con deterioro de la función renal.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Agente bloqueador selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos con acción depresora del tono de la musculatura lisa vésico-prostática.

HYTRIN como terapia única se utiliza para mejorar los signos y síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB).
HYTRIN es utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos, está indicado para el tratamiento de la hipertensión.

CONTRAINDICACIONES: HYTRIN está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al clorhidrato de terazosina o sus análogos. ADVERTENCIAS Síncope y efecto “primera dosis”: HYTRIN al igual que otros agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, puede producir marcada hipotensión, especialmente postural, y síncope asociadas usualmente con la primera o primeras dosis del tratamiento. Un efecto similar puede preverse si el tratamiento es interrumpido por más de unas pocas dosis y luego reiniciado. Se han informado casos de síncope con otros agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos asociados con rápidos incrementos en la dosificación o con la introducción de otra droga antihipertensiva. Se cree que el síncope se debe a un excesivo efecto hipotensor postural, a pesar de que, ocasionalmente, el episodio fue precedido por una salva de taquicardia supraventicular, con frecuencias cardíacas de 120-160 latidos por minuto.
Para disminuir la posibilidad de síncope o hipotensión excesiva, el tratamiento deberá iniciarse siempre con una dosis de 1 mg de terazosina clorhidrato al acostarse. Las tabletas de 2 y 5 mg no están indicados como terapéutica inicial. La dosificación deberá luego incrementarse lentamente, de acuerdo con las recomendaciones expresadas bajo Posología – forma de administración, y se deberá tener precaución al agregar otros agentes antihipertensivos.
El paciente deberá ser advertido de evitar situaciones de riesgo teniendo en cuenta que se puede presentar un síncope durante la iniciación de la terapéutica.
En estudios clínicos con dosis múltiples que incluyeron cerca de 2000 pacientes hipertensos se informó de síncope en alrededor del 1% de los casos, en ninguno de ellos severo o prolongado, y no estuvo necesariamente asociado con las dosis iniciales. En ensayos realizados en aproximadamente 1200 pacientes con hiperplasia benigna de próstata, la incidencia de síncope fue de alrededor del 0,7%.
Si ocurriese síncope, el paciente deberá ser acostado y tratado con medidas de sostén según necesidad. Existen evidencias de que el efecto ortostático de Hytrin es mayor, aún usado crónicamente, cerca de la ingestión del medicamento.
Los pacientes con antecedentes de síncope miccional no deberán recibir alfa-bloqueantes.

PRECAUCIONES Generales: ? Hipotensión ortostática: Mientras que el síncope es el efecto ortostático más severo de HYTRIN (ver Advertencias), son más comunes otros síntomas de hipotensión arterial tales como mareos, vahídos y palpitaciones. Los pacientes con ocupaciones en las cuales dichos síntomas representen problemas potenciales deberán ser tratados con particular precaución.
? Información para los pacientes: Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de síncope y de síntomas ortostáticos, especialmente al comienzo de la terapia y evitar conducir vehículos o realizar tareas peligrosas durante las 12 horas posteriores a la primera dosis, después de aumentar la dosis y después de la interrupción de la terapia, cuando el tratamiento se restablece. Ellos deben ser advertidos de evitar situaciones donde debido al síncope puede resultar lesión durante la iniciación de la terapia con terazosina clorhidrato. También deben ser advertidos de la necesidad de sentarse o de acostarse, cuando ocurren los síntomas de reducida presión sanguínea, aunque estos síntomas no son siempre ortostáticos y se debe ser cuidadoso cuando se levanta estando en la postura sentado o acostado. Si los mareos, el aturdimiento o las palpitaciones, son fastidiosos, el médico tratante debe ser informado al respecto, de forma que pueda considerarse el ajuste de la dosis.
Los pacientes deben ser informados de la ocurrencia de somnolencia o adormecimiento con terazosina clorhidrato, requiriendo precaución en las personas que deben conducir vehículo u operar maquinaria pesada.
? Cirugía de cataratas: El síndrome de iris blando se ha observado durante la cirugía de catarata en algunos pacientes con o previamente tratados con alfa 1 bloqueadores. Esta variante del síndrome de pupila pequeña se caracteriza por la combinación de un iris blando que se da en respuesta a las irrigaciones convencionales intraoperatorias, la miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación prequirúrgica con medicamentos midriáticos convencionales y al prolapso potencial del iris por incisiones facoemulsificantes. El oftalmólogo debe estar preparado por posibles modificaciones a la técnica quirúrgica, como la utilización de ganchos de iris, anillos dilatadotes del iris o sustancias viscoelásticas. No parece tener un beneficio de interrumpir el alfa bloqueador antes de la cirugía de catarata. Pruebas de laboratorio: En estudios clínicos controlados se han observado disminuciones pequeñas pero estadísticamente significativas del hematocrito, hemoglobina, leucocitos, proteínas totales y albúmina. Dichos hallazgos sugirieron la posibilidad de hemodilución. El tratamiento con HYTRIN durante un período de hasta 24 meses no tuvo efecto significativo sobre los valores del antígeno prostático específico. Carcinogénesis/Mutagénesis/Daño a la fertilidad: La terazosina clorhidrato estaba desprovista de potencial mutagénico cuando se evaluó in vivo e in vitro (prueba Ames, la citogenética in vivo, la prueba letal dominante en ratones, la prueba de anormalidad cromosómica in vivo de hámsteres de la China y el ensayo de mutación V79 hacia delante).
La terazosina clorhidrato, administrada en el alimento de ratas a dosis de 8, 40 y 250 mg/kg/día, por dos años, estuvo asociado con un aumento, con poder estadístico, en los tumores benignos medulares adrenales en ratas macho expuestos a la dosis de 250 mg/kg. Esta dosis es 695 veces la máxima dosis humana recomendada de 20 mg/paciente de 55 kg de peso corporal. No se afectaron las ratas hembra. La terazosina clorhidrato no era oncogénica en los ratones cuando se administró en el alimento por 2 años a una dosis máxima tolerada de 32 mg/kg/día.
La ausencia de mutagenicidad en una batería de pruebas, de tumorigenicidad de cualquier tipo de célula en el ensayo de carcinogenicidad de ratón, de incrementada incidencia total de tumor en cualquier especie y de lesiones adrenales proliferativas en ratas hembra, sugieren un evento específico de la especie de rata macho. Otros numerosos y diferentes compuestos farmacéuticos y químicos se han asociado también con tumores medulares adrenales benignos en las ratas macho, sin evidencia de soporte por carcinogenicidad en el hombre.
Se evaluó el efecto de la terazosina clorhidrato sobre la fertilidad, en un estudio de comportamiento estándar de fertilidad/reproductivo, en el cual a las ratas macho y hembra se les administró dosis orales de 8, 30 y 120 mg/kg/día. Cuatro de 20 ratas macho que recibieron 30 mg/kg y 5 de 19 ratas macho que recibieron 120 mg/kg, no pudieron engendrar crías. No se afectaron con el tratamiento los pesos testiculares ni la morfología. No obstante, aparecieron manchados vaginales a las dosis de 30 y 120 mg/kg/día, que contenían menos esperma que manchados en las parejas control y se reportó buena correlación entre el recuento de esperma y el subsiguiente embarazo.
La administración oral de terazosina clorhidrato por 1 ó 2 años produjo como respuesta un aumento, con poder estadístico, en la incidencia de la atrofia testicular, en ratas expuestas a las dosis de 40 y 250 mg/kg/día, pero no en las ratas expuestas a la dosis de 8 mg/kg/día (mayor de 20 veces la máxima dosis humana recomendada). También se observó atrofia testicular en perros dosificados con 300 mg/kg/día (mayor de 800 veces la máxima dosis humana recomendada) por 3 meses, pero no después de 1 año cuando se administró la dosis de 20 mg/kg/día. Esta lesión también se observó con el prazosín, otro agente bloqueador alfa-1-selectivo. Embarazo
? Efectos teratogénicos: La terazosina clorhidrato no fue teratogénica en ratas ni en conejos, cuando se administró a dosis orales equivalentes a 1330 y 165 veces, respectivamente, la máxima dosis humana recomendada. Ocurrieron reabsorciones fetales en ratas dosificadas con 480 mg/kg/día, aproximadamente 1330 veces la máxima dosis humana recomendada en humanos. Se observaron reabsorciones fetales incrementadas, reducido peso fetal y un número incrementado de las costillas supernumerarias, en las crías de conejos dosificados con 165 veces la máxima dosis humana recomendada. Estos hallazgos (en ambas especies) con mayor probabilidad eran secundarios a la toxicidad materna. No hubo estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas y no se ha establecido la seguridad de la terazosina clorhidrato en el embarazo. La terazosina clorhidrato no está recomendada durante el embarazo, a menos que el potencial beneficio justifique el riesgo potencial para la madre y el feto.
? Efectos no teratogénicos: En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, murieron significativamente más crías en el grupo dosificado con 120 mg/kg/día (mayor de 300 veces la máxima dosis humana recomendada), que en el grupo control durante el período posparto de 3 semanas. Lactancia: No está determinado si la terazosina clorhidrato se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas sí lo son, deberá tenerse precaución cuando se administre durante este período. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en niños no han sido determinadas.

REACCIONES ADVERSAS
Hipertensión: Las tasas de prevalencia presentadas a continuación se basaron en experiencias adversas (eventos adversos), combinadas de 14 estudios controlados con placebo, que incluyó la administración una vez al día de terazosina clorhidrato como monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos, a dosis que estaban en el rango de 1 a 40 mg. La Tabla 1 resume estas experiencias adversas reportadas por los pacientes con hipertensión en estos estudios, donde la tasa de prevalencia para el grupo de la terazosina clorhidrato fue al menos del 5% y la tasa de frecuencia para el grupo de terazosina clorhidrato fue al menos del 2%, mayor que la tasa de prevalencia para el grupo placebo, o donde la reacción es de particular interés.
Astenia, visión borrosa, mareos, congestión nasal, náuseas, edema periférico, palpitaciones y somnolencia, fueron los únicos síntomas que eran significativamente más comunes (p