Diflucan

ComposiciÓn

: DIFLUCAN contiene como ingrediente activo fluconazol 50, 150 y 200 mg de fluconazol en cápsulas. También está disponible para uso intravenoso, conteniendo 2 mg/ml de fluconazol en solución salina.

Indicaciones terapÉuticas

: Debe instituirse la terapia antes de que los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio sean conocidos; sin embargo, una vez que se disponga de estos resultados, deberá ajustarse la terapia antiinfecciosa acorde.
Posología y método de administración : La dosis diaria de fluconazol deberá basarse en la naturaleza y severidad de la infección por hongos. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a la terapia de dosis única. La terapia para este tipo de infecciones, que requieran dosis múltiples de tratamiento, deberán continuarse hasta que los parámetros clínicos o exámenes de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha sido limitada. Un inadecuado periodo de tratamiento puede conducir a la recurrencia de una infección activa. Pacientes con SIDA y con meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente, usualmente requieren una terapia de mantenimiento para prevenir la recaída.
En adultos: En niños: Al igual que con infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica. No debe excederse, en niños, la dosis máxima diaria del adulto. El fluconazol debe ser administrado como dosis única una vez al día.
La dosis recomendada de fluconazol para candidiasis en mucosa es de 3 mg/kg diarios. Puede ser utilizada una dosis de carga de 6 mg/kg, el primer día, para alcanzar los niveles estables más rápidamente.
Para cada tratamiento de candidiasis sistémica o en infecciones criptococócicas, la dosis recomendada es de 6-12 mg/kg diarios, dependiendo de la severidad de la enfermedad.
Para la prevención de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos, considerados de riesgo, como consecuencia de la neutropenia seguida a la quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg diarios, dependiendo de la extensión y duración de la neutropenia inducida (véase Dosificación en adultos). (Para niños con insuficiencia renal, véase Dosificación en pacientes con insuficiencia renal).
Niños de 4 semanas de edad y menores: Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. En las primeras dos semanas de vida debe utilizarse la misma dosificación en mg/kg que en niños mayores, pero tiene que administrarse cada 72 horas. Durante la tercera y cuarta semana de vida, debe administrarse la misma dosis cada 48 horas.
Uso en ancianos: Cuando no hay evidencia de insuficiencia renal, deben adaptarse las dosis normales recomendadas. Para pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/min), la tabla de dosis deberá ajustarse como se describe adelante.
Pacientes con insuficiencia renal: El fluconazol se excreta predominantemente en la orina, sin ­cambio alguno. Por lo tanto, no se hace necesario un ajuste en la terapia de dosis única. En pacientes (incluyendo niños) con insuficiencia renal, que reciben múltiples dosis de fluconazol, debe administrarse una dosis de carga de 50 a 400 mg.
Después de la dosis de carga, la dosis diaria (de acuerdo con la indicación) debe basarse en la siguiente tabla: Administración: El fluconazol puede ser administrado por vía oral o por infusión intravenosa, a una velocidad no mayor de 10 ml/minuto; la ruta terapéutica dependerá del estado del pacien­te. Para transferir el tratamiento intravenoso a tratamiento oral, o viceversa, no hay necesidad de cambiar la dosis. El fluconazol está disponible en una solución al 0.9% de cloruro de sodio; cada 200 mg (100 ml solución) contienen 15 mmol de Na+ y de Cl?. En vista de que el fluconazol está disponible como una dilución en solución salina, deberá considerarse la proporción en la administración de líquidos en aquellos pacientes que requieren restricciones de sodio o de líquidos.

Contraindicaciones

: Fluconazol no debe ser usado en pacientes con conocida sensibilidad a la droga o a compuestos azolados relacionados. Con base en los resultados de un estudio de interacción de dosis múltiples, está contraindicada la coadminis­tración de terfenadina en pacientes que reciben fluconazol, en dosis múltiples de 400 mg al día o mayores. La coadministración de cisapride está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales

: Fluconazol ha sido asociado con casos raros de toxicidad hepática seria, incluyendo fatalidades, principalmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes. Han sido obser­vados casos de tratamientos con fluconazol asociados con hepatotoxicidad, sin relación obvia a la dosis total diaria, duración de la terapia, sexo o edad. La hepatotoxicidad del fluconazol generalmente ha sido reversible al descontinuar la terapia. Los pacientes que reportan exámenes de función hepática anormal durante la terapia con fluconazol deben ser vigilados, en caso de presentarse daños hepáticos más serios. El fluconazol debe ser descontinuado si los signos o síntomas clínicos consistentes con la enfermedad hepática desarrollada pueden ser atribuidos al medicamento. Raramente los pacientes han presentado reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más sujetos a desarrollar reacciones cutáneas severas a muchas drogas. En caso de que se reporte rash en un paciente tratado por una infección micótica superficial, el cual se considere atribuido al fluconazol, se debe descontinuar la terapia con este agente. Si los pacientes con infecciones micóticas invasivas/sistémicas desarrollan rashes, deben ser monitorizados cuidadosamente y descontinuar el fluconazol si se presentan lesiones bulosas o eritema multiforme.
La coadministración de fluconazol, a dosis más bajas que 400 mg al día, con terfenadina, debe ser cuidadosamente monitorizada (véase Interac­ción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
En casos raros, al igual que con otros azoles, se ha reportado anafilaxia.

InteracciÓn con otros medicamentos y otras formas

: Anticoagulantes: En estudios de interacción en sujetos normales, fluconazol aumentó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina en hombres sanos.
En experiencia de posmercadeo, así como con otros antimicóticos azólidos, se han reportado casos de sangrado (equimosis, epistaxis, sangrado gastroin­testinal, hematuria y melena), en asociación con aumentos en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol concomitan­temente con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes de tipo cumarínico deben monitorizarse cuidadosamente.
Benzodiacepinas (corta acción): Después de la administración de midazolam, el fluconazol produjo incrementos sustanciales en las concentraciones de midazolam y sus efectos psicomotores. Este efecto sobre midazolam parece ser más pronunciado después de la administración oral de fluconazol que con fluconazol administrado intravenosamente. Si es necesaria una terapia concomitante con benzodiacepinas en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, debe considerarse la reducción de la dosis de benzodiacepinas y el paciente debe ser monito­rizado cuidadosamente.
Cisapride: Ha habido reportes de eventos cardiacos, incluyendo ?torsades de pointes? (brote de ondas), en pacientes que se han coadministrado fluconazol y cisapride. (La coadministración de cisapride está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol).
Ciclosporina: En un estudio de cinética en pacientes con trasplante renal, se encontró que el fluconazol a 20 mg diarios aumentó levemente las concentraciones de ciclosporina.
Sin embargo, en otros estudios de dosis múltiple, con 100 mg diarios de fluconazol, en pacientes con trasplantes de médula ósea, los niveles de ciclosporina no fueron afectados. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina en pacientes que reciben fluconazol.
Hidroclorotiazida: En estudios cinéticos de interac­ción, la coadministración de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos en tratamiento con fluconazol, incrementó 40% la concentración plasmática de fluconazol. Efectos de esta magnitud no necesitan un cambio en el régimen de dosis de fluconazol en sujetos que reciben concomitantemente diuréticos, a pesar de que debe tenerse en mente la prescripción.
Anticonceptivos orales: Han sido efectuados dos estudios cinéticos con anticonceptivos orales combinados, usando dosis múltiples de fluconazol de 50 y 200 mg diarios. No hubo efectos relevantes en ningún nivel hormonal en el estudio de fluconazol a dosis de 50 mg, mientras que a la dosis de 200 mg diarios, el ABC del etinilestradiol y levonorgestrel fueron aumentados, 40 y 24%, respectivamente. Por lo tanto, el uso de múltiples dosis de fluconazol a estas concentraciones es improbable que tenga un efecto sobre la eficacia de los anticonceptivos orales ­combinados.
Fenitoína: La administración concomitante de fluco­nazol y fenitoína puede incrementar los niveles de fenitoína a grados clínicamente significativos. Si es necesario administrar ambas drogas concomi­tante­mente, los niveles de fenitoína deben controlarse y las dosis ajustarse a niveles terapéuticos de mantenimiento.
Rifabutin: Existen reportes de interacción cuando se administra fluconazol concomitantemente con rifabutin, conduciendo a niveles séricos aumentados de rifabutin. Hay reportes de uveítis en pacientes en quienes se ha coadministrado rifabutin con fluconazol. Los pacientes que reciben rifabutin y fluconazol, concomitantemente, deben ser monitorizados cuidadosamente.
Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina mostró una disminución del 25% en el ABC, y una disminución del 20% en la vida media del fluconazol. Debe considerarse un aumento en la dosis de fluconazol, en aquellos pacientes que reciben concomitantemente rifampicina.
Sulfonilureas: Fluconazol ha demostrado prolongar la vida media plasmática de las sulfonilureas orales (clorpropamida, glibenclamida, glipicida y tolbutamida), cuando se usan concomitantemente en sujetos normales. Fluconazol y sulfonilureas orales pueden ser coadministradas en pacientes diabéticos, pero la posibilidad de un cuadro hipoglucémico debe tenerse en mente.
Tacrolimus: Existen reportes de interacción cuando fluconazol es administrado concomitantemente con tacrolimus, conduciendo a niveles séricos aumentados de tacrolimus. Han habido reportes de nefroto­xicidad en pacientes en quienes se ha coadministrado fluconazol y tacrolimus. Los pacientes que reciben tacrolimus y fluconazol, concomitantemente, deben ser monitorizados cuidadosamente.
Terfenadina: Se han efectuado estudios de inte-racción en pacientes que recibieron antimicóticos del tipo azoles en conjunto con terfenadina, debido a la aparición de serias disritmias, secundarias a la prolongación del intervalo QTc. Un estudio con una dosis de 200 mg de fluconazol al día, falló en demostrar una prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 a 800 mg, demostró que fluconazol tomado concomitantemente con terfena­dina, en dosis de 400 mg al día o mayores, aumentó significativamente los niveles de terfenadina. El uso combinado de fluconazol con terfenadina, en dosis de 400 mg o superiores está contraindicado (véase Contraindicaciones). La coadministración de fluconazol con terfenadina, a dosis menores de 400 mg al día, debe ser cuidadosamente monitorizada.
Teofilina: En un estudio de interacción, controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol por 14 días, resultó en una disminución del 18% en la tasa promedio de aclaramiento plasmático de la teofilina. Deberán observarse signos de toxicidad a la teofilina en aquellos pacientes en tratamiento con fluconazol que reciban altas dosis de teofilina o los que estén en alto riesgo de toxicidad a la teofilina. La terapia deberá modificarse apropiadamente si se desarrollan signos de toxicidad.
Zidovudina: Dos estudios cinéticos demostraron niveles elevados de zidovudina, en su mayoría, causados por la conversión disminuida de zidovudina a su principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina en pacientes con SIDA o con ABC, antes y después de 200 mg de fluconazol diariamente por 15 días. Hubo un incremento significativo en el ABC de zidovudina (20%). Otro estudio clínico, tamizado, a dos periodos, de dos tratamientos cruzados, examinó los niveles de zidovudina en pacientes infectados por HIV.
En dos ocasiones, con 21 días de diferencia, los pacientes recibieron 200 mg de zidovudina cada ocho horas, con o sin 400 mg diarios de fluconazol por 7 días. El ABC de zidovudina aumentó significativamente (74%) durante la coadmi­nistración con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben vigilarse en caso de desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina.
El uso de fluconazol en pacientes que actualmente están tomando astemizol u otras drogas metabolizadas por el sistema del citocromo P-450, ­pue­de ser asociado con elevaciones en los niveles séricos de estas drogas. En ausencia de una información definitiva, debe tenerse precaución cuando se coadministren con fluconazol. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados.
Estudios de interacción han demostrado que no ocurre una disminución clínicamente significativa en la absorción del fluconazol, cuando el fluconazol oral es coadministrado con alimentos, cimetidina, antiácidos o seguido a la irradiación corporal total, por trasplante de médula ósea.
Los médicos deberán estar conscientes de que no han sido efectuados estudios de interacción droga-droga con otros medicamentos, pero tales interacciones pueden ocurrir.

Embarazo y lactancia

: Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ha habido reportes de anormalidades congénitas múltiples en infantes cuyas madres han sido tratadas por coccidioidomicosis, durante tres o más meses, con dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos es incierta. Solamente en animales se han visto efectos adversos fetales, con dosis altas asociado a toxicidad materna.
No hubo efectos fetales a 5 ó 10 mg/kg; fueron obser­vados incrementos en variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvis renal) y retardos en la osificación con 25 y 50 mg/kg y dosis más altas. Con dosis que oscilaron de 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 x la dosis recomendada en humanos) a 320 mg/kg aumentó la embrioletalidad en ratas y anormalidades fetales, incluyendo costillas flotantes, paladar hendido y osificación cráneo-facial anormal. Estos efectos son consistentes con la inhibición de la síntesis de estrógenos y pueden ser el resultado de efectos conocidos de disminución de estrógenos en el embarazo, organo­génesis y parto.
Debe evitarse el uso durante el embarazo, excepto en aquellas pacientes con infecciones severas o con riesgo potencial de muerte, en las cuales pueda ser utilizado el fluconazol si los beneficios potenciales sobrepasan el posible riesgo para el feto.
Uso durante la lactancia: Fluconazol se encuentra en la leche materna en concentraciones similares a las del plasma; en consecuencia, no se recomienda su uso en madres en periodo de lactancia.
Uso durante el manejo de vehículos o maquinaria: Experiencias con fluconazol demuestran que la terapia no disminuye la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria.
Efectos indeseables : Fluconazol es generalmente bien tolerado.
Los efectos adversos observados con más frecuencia durante los estudios clínicos y asociados con fluconazol fueron: Sistema nervioso central, periférico: Cefalea.
Dermatológico: Brote cutáneo.
Gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas.
En algunos pacientes, particularmente con enfermedades serias subyacentes como SIDA y cáncer, se han observado cambios en los resultados de pruebas de función hematológica y renal y anormalidades hepáticas (véase Advertencias y precauciones especiales) durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparativos, sin embargo, la importancia clínica y la relación con el tratamiento es ­incierta.
Hepático/biliar: La toxicidad hepática, incluyendo casos raros de fatalidades, fosfatasa alcalina elevada, bilirrubina elevada, SGOT elevados y SGPT elevados.
Además, han ocurrido los siguientes efectos adversos durante el posmercadeo.
Sistema nervioso central, periférico: Mareos, convulsiones.
Dermatológico: Alopecia, trastornos exfoliativos de piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Gastrointestinal: Dispepsia, vómito.
Hematopoyético y linfático: Leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia.
Inmunológico: Anafilaxis (incluyendo angioedema, edema de cara, prurito).
Hepático/biliar: Insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepatocelular, ictericia.
Metabólico/nutritivo: Hipercolesterolemia, hiper­tri­gli­ceridemia, hipocaliemia.
Otros sentidos: Alteración del gusto.
Sobredosis : Ha habido reportes de sobredosis con fluconazol y, en un caso, un paciente de 42 años infectado con el virus de inmunodeficiencia humana presentó alucinaciones y un comportamiento paranoide, después de reportarse la ingestión de 8,200 mg de fluconazol.
El paciente fue ingresado al hospital y su condición se resolvió en un periodo de 48 horas.
En caso de sobredosis, puede ser adecuado un tratamiento sintomático (con medidas de soporte y lavado gástrico si fuera necesario).
El fluconazol es excretado en su mayor parte por la orina; la diuresis forzada probablemente aumenta la tasa de eliminación. Una sesión de tres horas de hemodiálisis disminuye los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%.

Propiedades farmacolÓgicas

: Propiedades farmacodinámicas: Fluconazol es un antimicótico, miembro de una nueva clase de agentes triazolados, inhibidores potentes y específicos de la síntesis de esteroles fúngicos.
Ambas presentaciones de fluconazol, oral e intravenosa, fueron activas en una variedad de modelos de infecciones micóticas en animales. La actividad fue demostrada frente a una variedad de hongos oportunistas: como infecciones por Candida spp, incluyendo candidiasis sistémica y en animales inmuno­com­prometidos con infecciones por Crypto­coccus neoformans, incluyendo infecciones intracra­neales; por Microsporum spp y con Trichophyton spp. En modelos animales, el fluconazol también ha demostrado ser activo en micosis endémicas, incluyendo infecciones por Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales y por Histoplasma capsulatum, en animales normales e inmunocomprometidos.
Han habido reportes de casos de superinfección con especies de Candida, además de C. albicans, los cua­les a veces son inherentemente no susceptibles a fluconazol (e. g., Candida krusei). Dichos casos pueden requerir terapia antimicótica ­alterna.
Fluconazol es altamente específico para las enzimas dependientes del citocromo P-450 de los hongos. Se ha demostrado que 50 mg diarios de fluconazol, suministrados hasta por 28 días, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en el hombre ni las concentraciones de esteroides en mujeres con posibilidades de embarazo. Fluconazol, 200-400 mg, diarios no tiene efectos clínicamente significativos sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta a la estimulación de la ACTH en voluntarios masculinos sanos. Estudios de interacción con antipirina, indican que dosis únicas o múltiples de 50 mg de fluconazol no afecta su metabolismo.
Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares después de la administración oral o intravenosa. El fluconazol es bien absorbido después de la administración oral, con niveles plasmáticos (y biodispo­nibilidad sistémica) mayores del 90% de los niveles alcanzados después de la administración intravenosa. La absorción oral no se ve afectada por la ingestión concomitante de alimentos. La concentración plasmática pico en ayuno, ocurre entre 0.5 y 1.5 horas después de administrar la dosis, con una vida media plasmática de aproximadamente 30 horas.
Las concen­traciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles estables se alcanzan entre el cuarto y quinto día de múltiples dosis diarias únicas.
La administración de una dosis de carga (el primer día) del doble de la dosis usual diaria, permite alcanzar niveles plasmáticos de aproximadamente 90% de los niveles constantes del segundo día. El volumen aparente de distribución se aproxima al total del agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12%).
Fluconazol alcanza una buena penetración en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en la saliva y esputo son similares a los niveles del plasma. En pacientes con meningitis por hongos, los niveles de fluconazol en el líquido cerebros­pi­nal son aproximadamente 80% de los niveles plasmáticos correspondientes.
Las elevadas concentraciones de fluconazol en piel, por encima de las concentraciones séricas, se alcanzaron en el estrato córneo, epidermis, dermis y sudor ecrino. El fluconazol se acumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol después de 12 días fue de 73 µg/g, y 7 días después de la finalización del tratamiento, la concentración fue todavía de 5.8 µg/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo al día 7, fue de 23.4 µg/g, y 7 días después de la segunda dosis, de 7.1 µg/g.
Después de 4 meses, la concentración del fluconazol en las uñas, a una dosis de 150 mg una vez a la semana, fue de 4.05 µg/g en uñas sanas y 1.8 µg/g en uñas enfermas. Se pudo medir el fluconazol en muestras de uñas después de 6 meses de tratamiento.
La principal ruta de excreción es la renal y apro-ximadamente 80% de la droga administrada aparece en la orina, sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No hay evidencia de metabolitos circu­lantes.
La prolongada vida media de eliminación plasmática provee la base para la dosificación única en el tratamiento de candidiasis vaginal, y una dosis diaria, para otras indicaciones.
En un estudio se comparó las concentraciones en saliva y plasma de una dosis única de 100 mg de fluconazol, administrado en suspensión oral, manteniéndola en la boca durante dos minutos, subiendo la lengua hacia el paladar y luego tragar, o en cápsula. La concentración máxima de fluconazol en la saliva con la suspensión, observada 5 minutos después de la ingestión, fue 182 veces más elevada que la concentración máxima en la saliva después de la cápsula, lo cual sucedió 4 horas después de la ingestión. Después de 4 horas, las concentraciones de fluconazol en la saliva fueron similares.
El promedio del ABC (0-96) en la saliva fue significativamente mayor después de la suspensión, en comparación con la cápsula. No hubo diferencias significativas en la tasa de eliminación de la saliva o los parámetros farmacocinéticos del plasma para ambas formulaciones.
Farmacocinética en los niños: En los niños se ha reportado la siguiente información farmacocinética: 11 días-11 meses
I.V. única 3 mg/kg
23
110.1
9 meses-13 años
Oral única 2 mg/kg
25.0
94.7
9 meses-13 años
Oral única 8 mg/kg
19.5
362.5
5 años-15 años
Oral múltiple 2 mg/kg
17.4*
67.4
5 años-15 años
Oral múltiple 4 mg/kg
15.2*
139.1
5 años-15 años
Oral múltiple 8 mg/kg
17.6*
195.1
5 años-15 años
Múltiple I.V. 3 mg/kg
15.5
41.6
En prematuros recién nacidos (edad de gestación cercana a las 28 semanas), se administró fluconazol intravenoso 6 mg/kg cada tercer día por un máximo de cinco días, mientras permanecían en la unidad de cuidados intensivos. La vida media promedio (hora) fue de 74 (rango 44-185) al día 1, la cual se reduce con el tiempo a un promedio de 53 (rango 30-131) al día 7, y 47 (rango 27-68) al día 13.
El área bajo la curva (mcg/h/ml) fue de 271 (rango 173-385) al día 1, incrementándose con un promedio de 490 (rango 292-734) al día 7, y disminuyendo con un promedio de 360 (167-566) al día 13.
El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1,183 (rango 1,070-1,470) al día 1, y aumentó con el tiempo a un promedio de 1,184 (rango 510-2,130) el día 7, y 1,328 (rango 1,040-1,680) al día 13.
Datos preclínicos de seguridad : Fluconazol no mostró evidencia alguna de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas oralmente por 24 meses a dosis de 2.5, 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Las ratas del sexo masculino tratadas con 5 y 10 mg/kg/día tuvieron un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares.
Mutagénesis: Fluconazol, con o sin activación meta­bó­lica, fue negativo en las pruebas de mutagenicidad en 4 cepas de S. typhimurium y en sistema L5178Y de linfoma de los ratones. Los estudios citogenéticos in vivo (médula ósea, después de la administración oral de fluconazol) e in vitro (linfocitos humanos expuestos a fluconazol a 1,000 µg/ml) no mostraron evidencia de mutaciones cromosomales.
Deficiencia de la fertilidad: Fluconazol no afectó la fertilidad de las ratas de ambos sexos tratadas oralmente con dosis diarias de 5, 10 ó 20 mg/kg o con dosis parenterales de 5, 25 ó 75 mg/kg, sin embargo, el inicio del parto se retardó ligeramente con 20 mg/kg/p.o. En un estudio intravenoso perinatal en ratas con 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia y prolon­gación del parto en algunas madres a 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y 40 mg/kg, pero no con 5 mg/kg. Las moles­tias en el parto se reflejaron por un ligero aumento en el número de recién nacidos y disminuyeron la supervivencia neonatal a estos niveles de dosis. Los efectos sobre el parto en las ratas son consistentes con la propiedad de reducción de estrógeno de las especies por medio de altas concentraciones de fluconazol. Tal cambio hormonal no ha sido observado en las mujeres tratadas con fluconazol (véase Propiedades farmaco­cinéticas).

Particularidades farmacÉuticas

: Lista de excipientes: Las cápsulas de fluconazol contienen almidón de maíz, dióxido de silicón coloidal, estearato de magnesio y sulfato lauril sodio como excipientes.
Infusión intravenosa: La infusión intravenosa de fluconazol es una solución acuosa, la cual es isosmótica con cloruro de sodio.
Incompatibilidades: La infusión intravenosa de fluconazol es compatible con la siguiente administración de líquidos: Fluconazol puede ser infundido a través de una línea existente con uno de los líquidos antes men­cionados. Aunque no se han notado incompatibilidades, no se recomienda mezclarlo con ningún otro medicamento antes de la infusión.
Durabilidad: Cápsulas e infusión intravenosa: 5 años.

Precauciones especiales para al

­MA­CE­NAMIENTO: Almacénese a menos de 30ºC.
Naturaleza y contenido del envase: Cápsulas: En empaque blister.
Infusión intravenosa: Ampolletas para infusión en cristal claro tipo I (2 mg/100 ml) con tapa rodeada por un borde de aluminio.
Instrucciones para uso/manejo: Las cápsulas deben ser tragadas enteras.

Presentaciones

: Caja con 7 cápsulas de 50 mg, en caja con 1 cápsula de 150 mg y caja con 10 cápsulas de 200 mg y frasco vial con 100 ml.