Cloxefal Solucion Inyectable

CLOXEFAL

SOLUCION INYECTABLE
Antibiótico resistente a las beta-lactamasas

TEVA MEXICO

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Denominacion generica:

Amoxicilina y ácido clavulánico.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula con polvo contiene mezcla de:

Amoxicilina sódica
equivalente a ……….. 1,000 y 500 mg
de amoxicilina

Clavulanato de potasio
equivalente a ………… 200 y 100 mg
de ácido clavulánico

Indicaciones terapeuticas:

CLOXEFAL está indicado en las siguientes entidades causadas por organismos susceptibles a la combinación amoxicilina + ácido clavulánico:

• Infecciones de las vías respiratorias altas y bajas, tales como sinusitis, otitis media, bronquitis, faringoamigdalitis crónica, bronconeumonía y neumonía.
• Infecciones de las vías urinarias, tales como cistitis, uretritis, pielitis, pielonefritis.
• Infecciones de la piel y tejidos blandos.
• Osteomielitis.
• Sepsis intraabdominal.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Posterior a la infusión por vía intravenosa de CLOXEFAL en dosis única de 3,200 mg, se logró una concentración hemática a los 20 y 45 minutos de 136.23 y 12.84 µg/ml para amoxicilina y de 111.78 y 1.23 µg/ml para el ácido clavulánico. El 20% de la amoxicilina circulante se une a proteínas plasmáticas. La amoxicilina, igual que otras penicilinas, se distribuye primeramente en líquido extracelular. En bilis y orina se logran concentraciones elevadas. La amoxicilina no difunde en tejido cerebral ni en líquido cefalorraquídeo a menos que las meninges se encuentren inflamadas.

Posterior a la administración IV la recuperación urinaria de amoxicilina fue de 50% para amoxicilina y 39% para las hemoconcentraciones de amoxicilina que se alcanzan con CLOXEFAL por vía oral, son similares a las que se logran cuando se administra amoxicilina sola. La vida media de la amoxicilina después de la administración oral es de 1.3 horas y la del ácido clavulánico es de 1 hora. El tiempo en que se mantiene la concentración mínima inhibitoria de la amoxicilina, 1 µg/ml, ha sido demostrado que es similar después de administrar regímenes de dosis cada 8 o 12 horas de la combinación amoxicilina + ácido clavulánico, tanto en niños como en adultos.

Aproximadamente 50 a 70% de la amoxicilina y aproximadamente 25 a 40% del ácido clavulánico son excretados sin cambios por la orina durante las primeras 6 horas después de la administración de 10 ml de suspensión de CLOXEFAL. La administración concomitante de probenecid retrasa la excreción renal de amoxicilina pero no la de ácido clavulánico.

La ligadura proteica de la amoxicilina es de 18% y la del ácido clavulánico es de aproximadamente 25%.

La amoxicilina difunde rápidamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales con excepción del cerebro y fluido espinal. Los resultados de estudios que involucran la administración de ácido clavulánico en animales sugieren que este compuesto, como la amoxicilina, es bien distribuido a los tejidos corporales.

Dos horas después de la administración oral de una dosis sencilla de 35 mg/kg de la suspensión de CLOXEFAL a niños en ayuno, se detectaron concentraciones promedio de 3.0 µg/ml de amoxicilina y 0.5 µg/ml de ácido clavulánico en secreciones de oído medio.

Microbiología: La amoxicilina es un antibiótico semisintético con un amplio espectro de actividad en contra de bacterias grampositivas y gramnegativas; sin embargo, la amoxicilina es susceptible a la degradación de la molécula por las ?-lactamasas bacterianas y, en consecuencia, el espectro de actividad no incluye bacterias que poseen esas enzimas. El ácido clavulánico es un ?-lactamasa estructuralmente relacionado con las penicilinas y que tiene la habilidad de inactivar un amplio rango de enzimas ?-lactamasas encontradas generalmente en bacterias resistentes a penicilinas y cefalosporinas. El ácido clavulánico tiene actividad en contra de plásmidos de importancia clínica que controlan ?-lactamasas frecuentemente responsables de la transferencia de resistencia a los antibióticos.

La formulación de ácido clavulánico y amoxicilina protege a esta última de la degradación por las ?-lactamasas y con ello extiende efectivamente el espectro antibacteriano de la amoxicilina para incluir bacterias que normalmente son resistentes a este antibiótico y otros ?-lactámicos. La combinación amoxicilina y ácido clavulánico ha demostrado ser activa en contra de muchas cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en estudios clínicos:

• Aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus (productores y no productores de ?-lactamasas), los estafilocococos resistentes a meticilina-oxacilina deben ser considerados resistentes a CLOXEFAL.
  Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus grupo viridans.
• Aerobios gramnegativos: Enterobacter spp., (aunque muchas cepas de Enterobacter son resistentes in vitro, la combinación amoxicilina + ácido clavulánico ha demostrado eficacia clínica en infecciones del aparato urinario causadas por estas bacterias).
  Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Eikenella corrodens, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis (productoras y no productoras de ?-lactamasas).
• Anaerobios: Bacteroides (incluyendo Bacteroides fragilis), Fusobacterium y Peptostreptococcus.
  El mecanismo de acción de CLOXEFAL consiste en que el ácido clavulánico se adelanta al mecanismo de defensa bacteriano con un bloqueo irreversible de las enzimas ?-lactamasas, con lo cual se abre el camino para que la amoxicilina actúe libremente inhibiendo la biosíntesis del mucopéptido de la pared celular bacteriana.

Contraindicaciones:

La combinación amoxicilina + ácido clavulánico está contraindicada en aquellos pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a las penicilinas y cefalosporinas o a cualquier componente de la fórmula.

También está contraindicada en aquellos casos con historia previa de disfunción hepática o ictericia colestática causadas por administración de amoxicilina + ácido clavulánico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Precauciones: Aun cuando CLOXEFAL posee baja toxicidad, característica del grupo de las penicilinas en general, deberán realizarse estudios periódicos de las funciones hepática, renal y hematopoyética en caso de tratamiento prolongado.

Debe hacerse mención que un elevado porcentaje de pacientes con diagnóstico de mononucleosis que recibieron ampicilina desarrollaron rash cutáneo eritematoso, en consecuencia, los antibióticos de tipo ampicilina no deberán administrarse en pacientes con mononucleosis.

Durante la terapia con antibióticos, deberá tenerse en mente la posibilidad de superinfecciones micóticas o por bacterias resistentes, en cuyo caso deberá detenerse la administración del fármaco e iniciar la terapia adecuada.

Los estudios realizados en animales con la combinación amoxicilina + ácido clavulánico no han revelado efectos teratogénicos, con todo, dado que no se han efectuado estudios clínicos en humanos, su uso durante el embarazo deberá ser evaluado en función de los posibles riesgos contra los beneficios potenciales.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Su uso durante el embarazo sólo podrá llevarse a cabo cuando exista una clara necesidad del efecto de los fármacos, ya que no se han llevado a cabo estudios en estas condiciones en humanos. El médico deberá valorar el efecto potencial de esta combinación farmacológica contra los posibles riesgos sobre el producto y la madre.

En caso de ser necesario, el producto podrá administrarse durante la lactancia ya que se ha demostrado que sólo se excretan trazas del medicamento en la leche humana, lo cual no conlleva ningún peligro para el lactante, a menos que existiera una posible sensibilización lo cual obligaría a descontinuar la alimentación al seno materno.

Reacciones secundarias y adversas:

CLOXEFAL generalmente es bien tolerado. La mayoría de efectos colaterales observados en la clínica fueron de naturaleza leve y transitoria. Se ha observado que menos de 3% de pacientes tienen que suspender la administración de amoxicilina + ácido clavulánico a causa de efectos adversos ocasionados por estos fármacos. En los estudios clínicos realizados pre y poscomercialización se ha observado que los principales efectos secundarios fueron náusea, diarrea, rash cutáneo, vaginitis, vómito y urticaria, todos ellos con una incidencia de 1 a 3%. Otros efectos reportados con menor frecuencia son dolor abdominal, flatulencia y cefalea.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas para antibióticos ?-lactámicos:

• Gastrointestinales: Diarrea, náusea, vómito, indigestión, gastritis, estomatitis, glositis, candidiasis mucocutánea, enterocolitis y colitis hemorrágica pseudomembranosa.
• Hipersensibilidad: Rash cutáneo, prurito, urticaria, angioedema, reacciones semejantes a enfermedad del suero (urticaria o rash cutáneo acompañado de artritis, artralgias, mialgias y fiebre), eritema multiforme (rara vez síndrome de Stevens-Johnson) y se ha reportado un caso ocasional de dermatitis exfoliativa (incluyendo necrólisis epidérmica tóxica). Estas reacciones se pueden controlar con la administración de antihistamínicos y, si es necesario, corticosteroides sistémicos.
• Hígado: En pacientes tratados con antibióticos tipo ampicilina se ha observado un aumento leve en la SGOT y en la SGTP, sin embargo, el significado clínico de esos hallazgos es desconocido. La disfunción hepática, incluyendo incrementos en las transaminasas séricas, bilirrubina sérica y/o fosfatasa alcalina, raras veces ha sido reportada con el uso de la combinación amoxicilina + ácido clavulánico en pacientes normales; sin embargo, han sido más comunes en ancianos o en pacientes con tratamiento prolongado. Los hallazgos histológicos encontrados en la biopsia hepática han consistido en cambios colestáticos hepatocelulares. La sintomatología de la disfunción hepática puede ocurrir durante o algunas semanas después de que la terapia ha sido suspendida. La disfunción hepática, que puede ser severa, usualmente es reversible. En muy raras ocasiones se han reportado muertes (menos de 1 muerte por 4 millones de prescripciones a nivel mundial).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

El probenecid disminuye la secreción tubular de amoxicilina, en consecuencia, el uso concomitante de la combinación amoxicilina + ácido clavulánico con probenecid puede originar hemoniveles elevados y prolongados de amoxicilina.

La coadministración de alopurinol y ampicilina incrementa en forma importante la incidencia de rash en pacientes que reciben dicha combinación farmacológica, desconociéndose si la potenciación del rash es debido al alopurinol o a la hiperuricemia presente en esos pacientes.

Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro, la combinación amoxicilina + ácido clavulánico puede reducir la eficacia de anticonceptivos orales.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Se ha observado que las concentraciones urinarias elevadas de ampicilina pueden originar reacciones falsas positivas cuando se realizan pruebas de presencia de glucosa en orina utilizando Clinitest, solución de Benedict o Fehling. En función de que este efecto puede ocurrir también con amoxicilina, se recomienda que se utilicen pruebas de glucosa basadas en reacciones enzimáticas de glucosa-oxidasa. Se ha observado que las concentraciones séricas de estriol conjugado total, estriol-glucurónido, estrona conjugada y estradiol se encuentran disminuidas, en forma pasajera, en la mujer embarazada cuando está siendo tratada con ampicilina, lo cual también puede ocurrir con amoxicilina.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

El potencial mutagénico de la combinación amoxicilina + ácido clavulánico fue investigado in vitro con la prueba de Ames, también se realizó ensayo citogenético en linfocitos humanos, prueba en hongos, ensayo de mutación en células de linfoma de ratón, pruebas de micronúcleos de ratón y prueba de dominancia letal. Todas las pruebas resultaron negativas y sólo en el ensayo de mutación de linfoma se encontró actividad débil, pero a concentraciones muy elevadas que se consideran citotóxicas y que no se alcanzan con las dosis habituales.

No han sido realizados estudios para evaluar el potencial carcinogénico de esta combinación farmacológica.

Estudios de reproducción realizados en ratas embarazadas administrando dosis orales de la combinación amoxicilina + ácido clavulánico por arriba de 1,200 mg/kg/día, equivalente a 7,200 y 4,080 mg/m²/día (4.9 y 2.8 veces la dosis máxima en humanos basada en área de superficie corporal), no revelaron evidencia de daño en los fetos. Sin embargo, dado que no existen estudios bien controlados en la mujer y en virtud de que los estudios en animales no son siempre predictivos de la respuesta humana, CLOXEFAL sólo deberá utilizarse en la mujer embarazada cuando sea claramente necesario.

La combinación amoxicilina + ácido clavulánico fue evaluada en ratas a dosis orales por arriba de 1,200 mg/kg/día (5.7 veces la dosis máxima en humanos) y se encontró que no hubo ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la realización reproductiva.

Dosis y via de administracion:

Dosis:

• Dosis adultos y niños mayores de 12 años: Se puede administrar a razón de 1 g cada 8 horas. En infecciones severas se aplica cada 6 horas. La dosis máxima es de 1.6 g por aplicación y no deberá exceder de 6 g al día.
• Dosis para niños de 3 meses a 12 años de edad: Se aplica a razón de 30 mg/kg para infusión en 8 horas. En caso de infecciones severas se administra la misma dosificación pero con frecuencia de cada 6 horas.
• Dosis para niños de 0 a 3 meses de edad: 30 mg/kg en infusión cada 12 horas, ello hasta la etapa de 30 días. En pacientes mayores de 30 días la administración será cada 8 horas.
• Dosis en insuficiencia renal:
  – Depuración de creatinina de 30 ml/minuto: Dosis normal.
  – Depuración de creatinina de 10 a 30 ml/minuto: Primera dosis de 1 g IV, seguida de 500 mg IV cada 12 horas.
  – Depuración de creatinina de 10 ml/minuto: Iniciar con 1 g IV y continuar con 500 mg/24 horas.

El tiempo de tratamiento dependerá de la gravedad de la infección y de la respuesta del paciente, pero no será menor a 7 días.

• Preparación y administración: El frasco ámpula de 500 mg de CLOXEFAL se reconstituye disolviendo su contenido en 10 ml de agua para inyección, obteniéndose un volumen final de 10.5 ml. El frasco ámpula de 1 g se reconstituye disolviendo su contenido en 20 ml de agua inyectable, siendo el volumen final de 20.9 ml.
• Aplicación IV: Después de reconstituir el producto deberá ser administrado inmediatamente aplicándolo por inyección intravenosa lenta en un tiempo de 3 a 4 minutos.
• Infusión IV: Una vez reconstituido el producto éste se puede perfundir con agua para inyectables o con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Se agregan 500 mg de la solución reconstituida a 50 ml de líquido para infusión o 1 g de la solución reconstituida a 100 ml de líquido para infusión.

La administración deberá llevarse a cabo dentro de los 30 a 40 minutos y en un lapso no mayor a 4 horas después de la reconstitución.

CLOXEFAL se puede administrar con diferentes soluciones intravenosas tales como agua para inyección, solución de cloruro de sodio al 0.9%, solución compuesta de lactato de sodio (Hartmann o solución de Ringer-lactato). El rango de temperatura en que el antibiótico se mantiene estable es entre 5 y 25°C.

La estabilidad de CLOXEFAL disminuye en soluciones que contienen dextrán, glucosa o bicarbonato, por lo que éstas soluciones se administrarán sin mezclarse con el producto.

Una vez reconstituida la solución de CLOXEFAL no deberá congelarse.

CLOXEFAL no deberá ser administrado mezclándose con productos sanguíneos, soluciones proteínicas o con emulsiones lípidas intravenosas.

Si es necesario administrar la combinación amoxicilina + ácido clavulánico conjuntamente con un aminoglucósido, éstos no deberán mezclarse en la misma jeringa o en el mismo frasco con solución intravenosa puesto que puede perderse la actividad del aminoglucósido.

La administración de CLOXEFAL obliga a que el paciente tenga una terapia con fluidos y se debe vigilar estrechamente la función renal para evitar la aparición de cristaluria.

Vía de administración: Intravenosa o por infusión intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Posterior a la aplicación de sobredosis, las concentraciones de los fármacos pueden aumentar considerablemente en la orina, sin embargo, si existe una adecuada ingestión de líquidos y la producción de orina es satisfactoria, la posibilidad de cristaluria será menor. En caso necesario el antibiótico puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Presentaciones:

Caja con 5 frascos ámpula de 25 ml con 1,000 mg

Caja con 10 frascos ámpula de 14 ml con 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

El frasco ámpula con polvo se debe almacenar a temperatura menor a los 25°C.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Laboratorio y direccion:

IVAX PHARMACEUTICALS MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan Núm. 3007
Colonia Santa Ursula
Coapa 04650 México, D.F.

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Reg. Núm. 199M2000, SSA
FEAR-401158/R2000/IPPA