Chirocaine

Lista M767
Cada mL de CHIROCAINE® 2,5 mg (0,25%) contiene: Levobupivacaína base 2,5 mg (levobupivacaína clorhidrato 2,816 mg). Cloruro de sodio para isotonicidad y agua para inyección c.s. Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico pueden ser adicionados para ajustar el pH. Lista M768
Cada mL de CHIROCAINE® 5,0 mg (0,50%) contiene: Levobupivacaína base 5,0 mg (levobupivacaína clorhidrato 5,633 mg). Cloruro de sodio para isotonicidad y agua para inyección c.s. Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico pueden ser adicionados para ajustar el pH. Lista M769
Cada mL de CHIROCAINE® 7,5 mg (0,75%) contiene: Levobupivacaína base 7,5 mg (levobupivacaína clorhidrato 8,449 mg). Cloruro de sodio para isotonicidad y agua para inyección c.s. Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico pueden ser adicionados para ajustar el pH.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: La levobupivacaína es un miembro de la clase aminoamidas de anestésicos locales. Los anestésicos locales bloquean la generación y conducción de los impulsos nerviosos aumentando el umbral de excitación eléctrica del nervio y reduciendo la propagación del impulso nervioso y la velocidad de elevación del potencial de acción. En general, la marcha de la anestesia se relaciona con el diámetro, la mielinización y la velocidad de conducción de las fibras nerviosas afectadas. Clínicamente, la pérdida de la función nerviosa se produce en el siguiente orden: 1) dolor, 2) temperatura, 3) tacto, 4) propiocepción y 5) tono musculoesquelético.
Farmacodinamia: La levobupivacaína comparte las propiedades farmacodinámicas de otros agentes anestésicos locales. La absorción sistémica de los anestésicos locales puede producir efectos sobre el Sistema Nervioso Central y cardiovascular. Cambios en la conducción, excitabilidad, refractariedad, contractilidad cardíaca y en la resistencia vascular periférica se han observado con las concentraciones sanguíneas alcanzadas con dosis terapéuticas. Las concentraciones sanguíneas tóxicas deprimen la conducción y excitabilidad cardíaca, que pueden derivar en bloqueo auriculoventricular, arritmias ventriculares, paro cardíaco e incluso muerte. Además, se produce depresión de la contractilidad miocárdica y vasodilatación periférica, con la consiguiente disminución del gasto cardíaco y la presión arterial.
Después de la absorción sistémica, los anestésicos locales pueden producir estimulación, depresión, o ambas, del Sistema Nervioso Central. La aparente estimulación del Sistema Nervioso Central generalmente se manifiesta como inquietud, temblores y estremecimiento que pueden llegar a convulsiones. La depresión ulterior del Sistema Nervioso Central puede provocar coma y paro cardiorrespiratorio. Los anestésicos locales poseen un efecto depresor primario sobre la médula y centros superiores. La etapa depresiva puede producirse sin una etapa de excitación previa.
En estudios farmacológicos no clínicos, comparando levobupivacaína y bupivacaína en especies animales, tanto el Sistema Nervioso Central (SNC) como la toxicidad cardíaca de la levobupivacaína fueron menores que con la bupivacaína. Efectos arritmogénicos fueron vistos en animales a dosis mayores de levobupivacaína que con bupivacaína. La toxicidad del Sistema Nervioso Central ocurrió en ambos grupos de fármacos a dosis bajas y a concentraciones plasmáticas más bajas que con dosis y concentraciones plasmáticas asociadas a cardiotoxicidad.
En dos estudios de inyecciones intravenosas en ovejas concientes, se encontró que la dosis convulsiva de levopuvacaína era significativamente más alta que la dosis de bupivacaína. Siguiendo con la administración de bolo intravenoso las medias (±DS) dosis convulsivas de levobupivacaína y bupivacaína fueron 9,7 (7,9) mg/kg y 6,1 (3,4) mg/kg respectivamente. Las concentraciones séricas medias asociadas fueron 3,2 µg/mL y 1,6 µg/mL. En un segundo estudio siguiendo una infusión intravenosa de tres minutos, la media de la dosis convulsivante (95% Cl) para levobupivacaína fue 101mg (87 a 116 mg) y para bupivacaína 79 mg (72 a 87 mg).
Un estudio en voluntarios humanos fue diseñado para evaluar el efecto de la levobupivacaína y bupivacaína en electroencefalograma (EEG) con una dosis intravenosa de (40 mg)que se predijo sería menor que la dosis necesaria para causar síntomas sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). En este estudio, levobupivacaína disminuyó la intensidad de la onda alfa en las regiones parietal, temporal y occipital, pero en menor extensión que la bupivacaína. Levobupivacaína no tuvo efecto en la intensidad de la onda alfa en las regiones frontal y central, ni produjo incremento en la intensidad de las ondas theta observados en algunos electrodos en el seguimiento a bupivacaína.
En otro estudio, 14 sujetos recibieron infusiones intravenosas de levobupivacaína o bupivacaína hasta antes que ocurrieran síntomas significativos sobre el SNC (ocurrencia de pérdida de sensibilidad de la lengua, vahídos, tinnitus, mareos, visión borrosa, o espasmo muscular). La dosis media en la cual los síntomas sobre el SNC ocurrieron fue 56 mg (rango 17,5 a 150 mg) para levobupivacaína y 48 mg (rango de 22,5 a 110 mg) para bupivacaína. Los puntos finales principales del estudio fueron la contractibilidad cardíaca y los parámetros electrocardiográficos estándar. Ambas drogas producen un incremento temporal en el ritmo cardíaco y la presión sistólica y diastólica, pero el cambio en la presión diastólica fue significativamente menor para la levobupivacaína que para la bupivacaína. La función cardíaca medida por bioimpedancia eléctrica transtoráxica mostró diferencias significativas donde la levobupivacaína produjo una menor reducción del índice de infartos, el índice de aceleración y la fracción de eyección.
En una prueba de grupos paralelos, aleatoria doble-ciego, realizada con 22 voluntarios sanos varones se comparó el efecto de la levobupivacaína y bupivacaína en la dispersión QT y el promedio de la señal ECG. El objetivo de la prueba fue determinar el efecto de la levobupivacaína y bupivacaína en la despolarización y repolarización miocárdica medidos por la duración QRS del promedio de la señal ECGs, dispersión QT, y otras variables. Durante la dosificación doble-ciego, los sujetos recibieron levobupivacaína o bupivacaína en dosis tolerables en el rango de 30 mg a 120 mg. El resultado mostró que diez de once sujetos con bupivacaína experimentaron síntomas sobre el SNC comparado con seis de once sujetos con levobupivacaína. En los sujetos que recibieron más de 75 mg de fármaco aleatorio, el máximo cambio de la línea base del intervalo QTc fue estadísticamente significativamente menor para la levobupivacaína (3 ± 11 msec) que la bupivacaína (24 ± 17 msec, p=0,022). No se observó cambio estadísticamente significativo en otro parámetro.
Pruebas clínicas: El programa de pruebas clínicas incluyó 1220 pacientes y sujetos que recibieron levobupivacaína en 31 pruebas clínicas. Levobupivacaína ha sido estudiada como anestésico local en adultos administrada como un bloqueante epidural para casos quirúrgicos, incluyendo la sección cesárea; en el bloqueo neural periférico; y para el control del dolor posoperatorio. Pruebas clínicas han demostrado que la levobupivacaína y bupivacaína exhiben un efecto anestésico de efecto similar (ver Farmacología clínica).
Farmacocinética

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de la levobupivacaína después de la administración de 40 mg delevobupivacaína comparados con los parámetros farmacocinéticos de las formas racémicas de los enantiómeros R(+)- y S(-)-bupivacaína después de la administración de la misma dosis de bupivacaína endovenosa en voluntarios sanos (media ± DS)

Parámetro	Levobupivacaína	Racemato de bupivacaína	R(+)-Bupivacaína	S(-)-Bupivacaína
Cmáx., mcg/mL	1,445 ± 0,237	1,421 ± 0,224	0,629 ± 0,100	0,794 ± 0,131
AUC0-∞, mcg hora/mL	1,153 ± 0,447	1,166 ± 0,400	0,478 ± 0,166	0,715 ± 0,261
t1/2, hour	1,27 ± 0,37	1,15 ± 0,41	1,08 ± 0,17	1,34 ± 0,44
Vd, Liter	66,91 ± 18,23	59,97 ± 17,65	68,58 ± 21,02	56,73 ± 15,14
Cl, Liter/hour	39,06 ± 13,29	38,12 ± 12,64	46,72 ± 16,07	46,72 ± 16,07

Después de la infusión I.V. de dosis equivalentes de levobupivacaína y bupivacaína, los valores medios del clearance, volumen de distribución y vida media terminal de la levobupivacaína fueron similares. No se detectaron niveles de R(+)-bupivacaína luego de la administración de levobupivacaína.
La comparación intraestudio de los estimados de ABC y Cmáx. en plasma entre la administración de corta duración de levobupivacaína y bupivacaína en dos estudios clínicos de Fase III no reveló diferencias en la Cmáx. y exposición plasmática total entre ambos agentes. Se observaron algunas diferencias en los valores intraestudio, probablemente debidas a los diferentes sitios de la inyección, volúmenes y dosis totales administradas en cada estudio. Estos resultados sugieren que la levobupivacaína y la bupivacaína tienen un perfil farmacocinético similar. La Tabla 2 presenta los datos farmacocinéticos de los dos estudios de Fase III.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de la levobupivacaína y bupivacaína administradas por vía epidural y para bloqueo del plexo braquial.

Ruta	Epidural			Bloqueo del plexo braquial
	Levobupivacaína		Bupivacaína	Levobupivacaína		Bupivacaína
Conc. (%)	0,50	0,75	0,50	0,25	0,50	0,50
Dosis Recibida	75 mg	112,5 mg	75 mg	1 mg/kg	2 mg/kg	2 mg/kg
Nº	9	9	8	10	10	9
Cmáx. (mcg/mL)	0,582	0,811	0,414	0,474	0,961	1,029
Tmáx. (hora)	0,52	0,44	0,36	0,50	0,71	0,68
AUC(0 -t) (mcg.h/mL)	3,561	4,930	2,044	2,999	5,311	6,832

Los valores medios de la Cmáx. y ABC0-24 de la levobupivacaína fueron aproximadamente proporcionales a la dosis para la levobupivacaína a 0,50% y 0,75% administrada por vía epidural en dosis de 75 mg y 112,5 mg, respectivamente. En forma similar, los valores medios de la Cmáx. y AUC0-24 de la levobupivacaína fueron aproximadamente proporcionales a la dosis para la levobupivacaína a 0,25% y 0,50% empleada para bloqueo del plexo braquial en dosis de 1 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente.
La concentración plasmática de la levobupivacaína después de la administración terapéutica depende de la dosis y la vía de administración, debido a que la absorción en el sitio de la administración se ve afectada por la vascularización del tejido. Las concentraciones máximas en sangre se alcanzaron aproximadamente 30 minutos después de la administración epidural y las dosis de hasta 150 mg produjeron una Cmáx. media de hasta 1,2 mcg/mL.
La unión de la levobupivacaína a las proteínas plasmáticas evaluada in vitro fue >97% con concentraciones entre 0,1 y 1 mcg/mL. La asociación de la levobupivacaína con células sanguíneas humanas fue muy baja (0-2%) sobre el rango de concentración de 0,01 – 1 mcg/mL y aumentó a 32% con 10 mcg/mL. El volumen de distribución de la levobupivacaína después de la administración endovenosa fue de 67 litros.
La levobupivacaína es ampliamente metabolizada sin detectarse levobupivacaína inalterada en la orina y heces. Los estudios in vitro con levobupivacaína marcada con C14 demostraron que las isoformas CYP3A4 y CYP1A2 median el metabolismo de la levobupivacaína a desbutilevobupivacaína y 3-hidroxilevobupivacaína, respectivamente. In vivo, la 3-hidroxilevobupivacaína parece sufrir transformación ulterior a conjugados glucurónicos y de sulfato. No se observó transformación metabólica de levobupivacaína a R(+)-bupivacaína ni in vitro ni in vivo.
Después de la administración endovenosa, la recuperación de la dosis de levobupivacaína radiomarcada es esencialmente cuantitativa, con una recuperación media total de alrededor del 95% en orina y heces a las 48 horas. De este 95%, aproximadamente el 71% se recupera en la orina y el 24% en las heces. La vida media de eliminación promedio de la radioactividad total en plasma es de 3,3 horas. El clearance medio y la vida media terminal promedio de la levobupivacaína después de la infusión endovenosa es de 39 litros/hora y 1,3 horas, respectivamente.
? Ancianos: Los escasos datos disponibles indican que a pesar de algunas diferencias observadas en los parámetros de Tmáx. Cmáx. y ABC con respecto a la edad (grupos etarios 75 años), éstas son insignificantes y varían según el sitio de la administración.
? Sexo: El reducido número de sujetos de sexo masculino y femenino y las diferentes vías de administración (datos no pudieron ser distribuidos) imposibilitan la evaluación de diferencias farmacocinéticas de la levobupivacaína entre hombres y mujeres.
? Niños: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.
? Relación materno-fetal: La relación de la concentración umbilical y materna de la levobupivacaína osciló entre 0,252 y 0,303 después de la administración epidural de levobupivacaína en cesáreas. Estos valores se encuentran dentro del rango normalmente observado con la bupivacaína.
? Lactancia: Debido a que algunos anestésicos se excretan a través de la leche materna, se recomienda extremar las precauciones cuando se administren durante el período de lactancia. No se ha evaluado la excreción de la levobupivacaína o sus metabolitos en la leche materna (ver Precauciones).
? Insuficiencia renal: No se han efectuado estudios especiales en pacientes con insuficiencia renal. La levobupivacaína no se excreta inalterada en la orina. Si bien no hay evidencia de que la levobupivacaína se acumule en los pacientes con insuficiencia renal, algunos de sus metabolitos pueden acumularse debido a que son principalmente eliminados por el riñón.
? Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios especiales en pacientes con insuficiencia hepática. La levobupivacaína se elimina principalmente por metabolismo hepático y las alteraciones de su funcionamiento pueden tener consecuencias significativas. La levobupivacaína deberá administrarse con precaución en pacientes con daño hepático severo, pudiendo ser necesario reducir las dosis repetidas debido a la demora en la eliminación.

Adultos
La levobupivacaína está indicada en adultos para: ? Anestesia quirúrgica
? Mayor: Bloqueo epidural (incluyendo cesáreas), intratecal y de nervios periféricos.
? Menor: Infiltración local, y bloqueo peribulbar en cirugía oftalmológica.
? Manejo del dolor
? Infusión epidural continua, administración única o múltiple en bolo para analgesia posoperatoria, obstétrica o dolor crónico.
? Para la analgesia epidural continua, la levobupivacaína puede administrarse en combinación con fentanilo, morfina o clonidina por vía epidural. Niños
La levobupivacaína está indicada en niños para analgesia por infiltración (bloqueo ilioinguinal/iliohipogástrico).

CONTRAINDICACIONES: Con el uso de cualquier agente anestésico regional, incluyendo la levobupivacaína, se deberán tener en cuenta las contraindicaciones generales relacionadas con la anestesia regional. La levobupivacaína está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los anestésicos locales del tipo amida.
Las soluciones de levobupivacaína tampoco deberán usarse para la anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier). No se deberá emplear la solución de 7,5 mg/mL para procedimientos obstétricos, ni para bloqueos paracervicales en obstetricia. Las contraindicaciones descritas respecto del bloqueo de Bier, el bloqueo paracervical y el uso de la levobupivacaína 0,75% en procedimientos obstétricos están fundadas en experiencias documentadas con el uso de bupivacaína. La levobupivacaína no ha sido evaluada en esos casos hasta el momento. ADVERTENCIAS: Al proceder al bloqueo con levobupivacaína existe el riesgo de inyección accidental por vía endovenosa que puede provocar paro cardíaco. A pesar de la detección rápida y del tratamiento apropiado, podrá requerirse resucitación prolongada. Hasta el momento se desconoce la capacidad de reanimación con respecto a la bupivacaína, ya que no ha sido evaluada. Al igual que todos los anestésicos locales del tipo amida, la levobupivacaína debe administrarse mediante incrementos graduales de la dosis. Debido a que la levobupivacaína no debe ser administrada rápidamente en grandes dosis, no se recomienda su uso para urgencias, donde se requiere comienzo rápido de la anestesia quirúrgica.
Históricamente, las pacientes embarazadas presentaron alto riesgo de arritmias cardíacas, paro cardiocirculatorio y muerte cuando se administró bupivacaína rápida y accidentalmente por vía endovenosa. En cesáreas, se recomienda la solución de levobupivacaína de 5 mg/mL (0,5%) en dosis de hasta 150 mg.
Los anestésicos locales deberán ser administrados únicamente por médicos versados en el diagnóstico y manejo de la toxicidad relacionada con la droga y otras complicaciones que pudieran surgir durante la administración del bloqueo. Es imperativo que el profesional cuente con la inmediata disponibilidad de oxígeno y otros agentes resucitadores como así también equipos de resucitación cardiopulmonar y personal capacitado para un inmediato manejo de las reacciones tóxicas y demás urgencias que pudieran surgir (ver Reacciones adversas y Precauciones). Una demora en el manejo adecuado de la toxicidad relacionada con la dosis, una ventilación insuficiente y/o una sensibilidad alterada pueden provocar acidosis, paro cardíaco y posiblemente la muerte.
Antes de proceder a inyectar un anestésico local, es esencial realizar una aspiración de sangre o líquido cefalorraquídeo (si fuera aplicable), tanto con la dosis inicial como con las subsiguientes, con el fin de evitar una inyección intravascular o intratecal. Sin embargo, una aspiración negativa no garantiza que no se haya efectuado una inyección intravascular o intratecal. La levobupivacaína deberá administrarse con precaución en pacientes que reciban otros anestésicos locales o agentes estructuralmente relacionados con los anestésicos del tipo amida, debido a que los efectos tóxicos de estas drogas son aditivos.
Cuando se desee un bloqueo nervioso periférico, que requiera grandes volúmenes del anestésico local, deberán extremarse las precauciones cuando se administren las concentraciones más altas en mg/mL de levobupivacaína. Los estudios en animales demuestran que la toxicidad cardíaca y del SNC es dosis-dependiente, por lo tanto, la probabilidad de que se produzca toxicidad cardíaca es mayor con volúmenes equivalentes de concentración más alta.

PRECAUCIONES: La seguridad y eficacia de los anestésicos locales depende de la dosis adecuada, de la técnica anestésica correcta, de las precauciones adecuadas y de la rapidez para reaccionar frente a eventuales complicaciones.
Un equipo resucitador, oxígeno y agentes resucitadores deberán estar disponibles para uso inmediato (ver Advertencias y Reacciones adversas). Deberá administrarse la dosis más baja que produzca anestesia efectiva para evitar concentraciones plasmáticas o dermatomales elevadas y efectos adversos serios. La inyección debe ser lenta y gradualmente incrementada, con frecuentes aspiraciones antes y durante la administración para evitar el riesgo de inyección intravascular. En el caso de infusión continua mediante catéter, las aspiraciones deberán realizarse antes y durante cada inyección adicional. Antes de proceder a la anestesia epidural, se recomienda administrar inicialmente una dosis de prueba de un anestésico local de acción rápida y efectuar estrecha vigilancia del paciente para detectar signos de toxicidad cardiovascular y del Sistema Nervioso Central, así como también de una posible administración intratecal accidental. Cuando las condiciones clínicas lo permitan, deberá considerarse el empleo de soluciones anestésicas locales que contengan epinefrina para la dosis de prueba, debido a que las variaciones circulatorias compatibles con la epinefrina pueden también servir de advertencia de una inyección intravascular accidental. El riesgo de inyección intravascular es posible aún con aspiraciones de sangre negativas.
Reacciones adversas sistémicas seguidas a una sobredosis o inyección intravascular accidental han sido reportadas con agentes anestésicos de larga acción envueltos en efectos cardiovasculares y sobre el Sistema Nervioso Central.
La inyección de dosis repetidas de anestésicos locales puede provocar aumentos significativos de la concentración en plasma con cada una de ellas debido a la lenta acumulación de la droga y/o sus metabolitos o a la lenta degradación metabólica. La tolerancia a los niveles elevados varía con el estado físico del paciente. Los anestésicos locales deberán administrarse con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia o función cardiovascular alterada, especialmente con bloqueo cardíaco.
Deberá realizarse un cuidadoso y constante monitoreo de los signos vitales cardiovasculares y respiratorios (ventilación adecuada) y del estado de conciencia del paciente después de cada inyección del anestésico local. El médico debe tener en cuenta que la manifestación de inquietud, ansiedad, incoherencia en el habla, vahídos, entumecimiento y sensación de hormigueo en la boca y labios, gusto metálico, tinnitus, mareos, visión borrosa, temblores, espasmos musculares, depresión o somnolencia pueden ser signos precoces de toxicidad del Sistema Nervioso Central.
Los anestésicos locales del tipo amida, tales como la levobupivacaína, se metabolizan a través del hígado y, por lo tanto, deberán administrarse con precaución, especialmente las dosis repetidas, en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con daño hepático severo están expuestos a un riesgo mayor de desarrollar concentraciones plasmáticas tóxicas, debido a que no pueden metabolizar los anestésicos locales en forma normal. Los anestésicos locales también deberán ser empleados con precaución en pacientes con disfunción cardiovascular, ya que estas personas tienen menor capacidad para compensar los cambios funcionales asociados con la prolongación de la conducción A-V producidos por estas drogas.
Muchas drogas empleadas en la conducción de la anestesia son consideradas como agentes desencadenantes potenciales de hipertermia maligna. Los anestésicos locales del tipo amida no desencadenan esta reacción. Anestesia epidural: Durante la anestesia epidural, la levobupivacaína deberá administrarse con incrementos de volumen de 3 a 5 mL, con suficiente tiempo entre las dosis para detectar manifestaciones tóxicas de inyección intravascular o intratecal accidental. También deberán realizarse aspiraciones antes y durante cada inyección adicional en la infusión continua con catéter. El riesgo de inyección intravascular es posible aún con aspiraciones negativas. Durante la administración de la anestesia epidural, se recomienda administrar inicialmente una dosis de prueba y controlar los efectos antes de administrar la dosis total.
Se recomienda una dosis de prueba de un anestésico amida de corta duración, como por ejemplo 3 mL de lidocaína, para detectar la administración intratecal accidental. Esta se manifestará en unos minutos con signos de bloqueo subaracnoideo (p. ej., sensación disminuida en nalgas, paresia en la piernas o, en el paciente sedado, ausencia del reflejo rotuliano). La inyección intratecal accidental de los anestésicos locales puede provocar anestesia raquídea de nivel medular alto, posible apnea, hipotensión severa y pérdida de la conciencia. La inyección intravascular o intratecal es posible aún con resultados negativos de la dosis de prueba. La dosis de prueba también puede producir una reacción sistémica tóxica, bloqueo subaracnoideo extenso o efectos cardiovasculares. Uso en la zona de la cabeza y el cuello: Los anestésicos locales en dosis pequeñas inyectados en la zona de la cabeza y el cuello pueden producir reacciones adversas similares a la toxicidad sistémica observada con inyecciones intravasculares accidentales de dosis grandes. La administración de la inyección requiere sumo cuidado. Se ha informado de confusión, convulsiones, depresión respiratoria y/o paro respiratorio y estimulación o depresión cardiovascular. Estas reacciones pueden deberse a la inyección intraarterial del anestésico local con flujo retrógrado a la circulación cerebral. Deberá efectuarse constante monitoreo de los signos circulatorios y respiratorios de los pacientes sometidos a estos bloqueos. Es esencial contar con la inmediata disponibilidad de equipo resucitador cardiopulmonar y personal capacitado para tratar reacciones adversas. Las dosis recomendadas no deberán excederse (ver Posología y Forma de administración). Información para el paciente: Cuando se juzgue conveniente, se deberá informar antes a los pacientes de la posible pérdida transitoria de la sensación y actividad motora de la zona anestesiada después de la administración correcta de la anestesia regional. Además, si el médico estima que es necesario, deberá comunicar cualquier otra información del prospecto de levobupivacaína, tal como reacciones adversas. Uso en geriatría: Del total de sujetos que participaron en los estudios clínicos con levobupivacaína, el 16% tenía 65 o más años y el 8%, 75 o más años. No se observaron diferencias globales en la eficacia y seguridad entre estos sujetos y los más jóvenes. Si bien otros informes clínicos no revelaron diferencias entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de una mayor sensibilidad en algunos ancianos. Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de anestésicos locales, incluida la levobupivacaína. No se observó mutagenicidad en el ensayo de mutación bacteriana, ensayo de mutación en células de linfomas de ratones, aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos ni formación de micronúcleos en médula ósea de ratones. Estudios realizados con levobupivacaína en ratas a dosis de 30 mg/kg/día (180 mg/m2/día) no demostraron tener efecto sobre la fertilidad o desempeño reproductivo en general sobre dos generaciones. Esta dosis es aproximadamente la mitad de la dosis máxima humana recomendada (570 mg/persona) basado en el área de superficie corporal (352 mg/m2). Embarazo categoría B: Estudios de teratogenicidad en ratas (180 mg/m2/día) y conejos (220 mg/m2/día) no mostraron evidencia de ningún efecto adverso en la organogénesis o el desarrollo temprano del feto. Las dosis usadas fueron aproximadamente la mitad de la dosis humana máxima recomendada (570 mg/persona o 352 mg/m2) basadas en el área de superficie corporal. No hay efectos relacionadas al tratamiento en el desarrollo tardío del feto, parto, lactancia, viabilidad neonatal, o crecimiento de las crías en un estudio perinatal y posnatal en ratas a dosis de aproximadamente la mitad de la dosis máxima humana recomendada basados en el área de superficie corporal. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados, en mujeres embarazadas, de los efectos de la levobupivacaína sobre el desarrollo fetal. La levobupivacaína deberá emplearse durante el embarazo sólo si los beneficios justifican los riesgos.
Parto y trabajo de parto: Los anestésicos locales, tal como la levobupivacaína, atraviesan rápidamente la placenta y cuando se administran para bloqueo epidural pueden provocar distintos grados de toxicidad materna, fetal y neonatal. La incidencia y el grado de toxicidad dependen del procedimiento realizado, el tipo y la cantidad de droga administrada y la técnica de administración empleada. Las reacciones adversas en la parturienta, feto y neonato comprenden alteraciones en el Sistema Nervioso Central, tono vascular periférico y función cardíaca. Se ha observado hipotensión materna, bradicardia y desaceleración fetal en la anestesia regional con levobupivacaína para alivio del dolor obstétrico. Los anestésicos locales producen vasodilatación por bloqueo de los nervios simpáticos. La administración de fluidos I.V., elevación de las piernas del paciente y posicionamiento sobre su lado izquierdo ayudarán a prevenir la hipotensión. Deberá controlarse continuamente la frecuencia cardíaca fetal, siendo muy aconsejable el monitoreo electrónico.
No se recomienda la solución de 7,5 mg/mL para uso obstétrico debido a que existe mayor riesgo de cardiotoxicidad, según lo observado con la bupivacaína. No se ha evaluado la levobupivacaína 7,5 mg/mL en cirugía obstétrica. Lactancia: Debido a que algunos anestésicos locales se excretan a través de la leche materna, deberán extremarse las precauciones cuando se administre levobupivacaína durante la lactancia. No se han realizado estudios en seres humanos para evaluar la excreción de la levobupivacaína o sus metabolitos en la leche materna. Los estudios en ratas demostraron que pueden detectarse pequeñas cantidades de levobupivacaína en la progenie después de la administración de levobupivacaína durante la lactancia (ver Precauciones).

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones a la levobupivacaína son características de las asociadas con otros anestésicos del tipo amida. La causa principal de estas reacciones suele estar asociada con altas concentraciones plasmáticas o dermatomales de la droga como resultado de una dosis excesiva, por inyección intravascular accidental o lenta degradación metabólica. Los episodios adversos informados derivan de estudios llevados a cabo en EE.UU. y Europa. La principal droga control fue la bupivacaína. Los estudios se realizaron usando distintas premedicaciones, sedantes y procedimientos quirúrgicos de variada magnitud. Un total de 1220 pacientes fueron expuestos a la levobupivacaína. En el recuento de episodios adversos se consideró a cada paciente una vez por cada tipo de episodio.
El 78% de los pacientes que recibieron levobupivacaína informaron por lo menos un episodio adverso en los estudios de Fase II/III. De los pacientes expuestos a la concentración de 0,75% de levobupivacaína, el 85% informó por lo menos un episodio.

Efectos adversos que ocurrieron >5% de los pacientes tratados con levbupivacaína en pacientes fase II y III (N=1141)

Hipotensión (31%)	Prurito (9%)
Náusea (21%)	Dolor (8%)
Dolor posoperatorio (17%)	Dolor de cabeza (7%)
Fiebre (14%)	Constipación (7)
Vómito (14%)	Mareo (6%)
Anemia (12%)	Inquietud fetal (5%)

Eventos adversos reportados con una incidencia ≥1% en los estudios Estudios Fase II/III controlados con bupivacaína

Eventos	Levobupivacaína N=509		Bupivacaína N=453
Hipotensión	100	(19,6)	93	(20,5)
Náusea	59	(11,6)	66	(14,6)
Anemia	49	(9,6)	37	(8,2)
Dolor posoperatorio	37	(7,3)	37	(8,2)
Vómitos	42	(8,3)	30	(6,6)
Dolor de espalda	29	(5,7)	19	(4,2)
Fiebre	33	(6,5)	35	(7,7)
Mareos	26	(5,1)	22	(4,9)
Distrés fetal	49	(9,6)	41	(9,1)
Cefalea	23	(4,5)	18	(4,0)
Retraso del parto	32	(6,3)	31	(6,8)
Prurito	19	(3,7)	26	(5,7)
Dolor	18	(3,5)	17	(3,8)
ECG anormal	16	(3,1)	17	(3,8)
Distension abdominal	15	(2,9)	12	(2,6)
Albuminemia	15	(2,9)	6	(1,3)
Rigores	15	(2,9)	12	(2,6)
Constipación	14	(2,8)	20	(4,4)
Diplopía	13	(2,6)	14	(3,1)
Hipoestesia	13	(2,6)	15	(3,3)
Flatulencia	12	(2,4)	11	(2,4)
Dolor abdominal	11	(2,2)	6	(1,3)
Hipotermia	11	(2,2)	6	(1,3)
Bradicardia	11	(2,2)	10	(2,2)
Dispepsia	10	(2,0)	11	(2,4)
Hematuria	10	(2,0)	5	(1,1)
Hemorragia en el embarazo	9	(1,8)	12	(2,6)
Parestesia	9	(1,8)	2	(0,4)
Taquicardia	9	(1,8)	7	(1,5)
Orina anormal	9	(1,8)	6	(1,3)
Púrpura	7	(1,4)	4	(0,9)
Aumento de drenaje de heridas	7	(1,4)	13	(2,9)
Tos	6	(1,2)	3	(0,7)
Leucocitosis	6	(1,2)	3	(0,7)
Somnolencia	6	(1,2)	4	(0,9)
Incontinencia urinaria	6	(1,2)	1	(0,2)
Anestesia local	5	(1,0)	5	(1,1)
Ansiedad	5	(1,0)	6	(1,3)
Dolor en mamas (mujeres)	5	(1,0)	4	(0,9)
Hipertensión	5	(1,0)	8	(1,8)
Disminución del flujo urinario	5	(1,0)	3	(0,7)
Infección urinaria	5	(1,0)	3	(0,7)
Diarrea	5	(1,0)	6	(1,3)

Se registraron los siguientes eventos adversos durante el programa clínico de levobupivacaína en más de un paciente, con una incidencia global