Baraclude

BARACLUDE® es el nombre comercial de entecavir, un nucleósido análogo de guanosina con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV). El nombre químico para entecavir es monohidrato de 2-amino-
1,9-dihidro-9-{(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2- metilenciclopentil}-6H-purin-6-ona. Su fórmula molecular es C12H15N5O3.H2O, la cual corresponde a un peso molecular de 295,3. Entecavir tiene la siguiente fórmula estructural: Entecavir es un polvo blanco a grisáceo. Es ligeramente soluble en agua (2,4 mg/mL), y el pH de la solución saturada en agua es 7,9 a 25° ± 0,5°C.
BARACLUDE® está disponible para administración oral en tabletas recubiertas que contienen 0,5 mg y 1 mg de entecavir. Las tabletas recubiertas de BARACLUDE® de 0,5 mg y 1 mg contienen los siguientes ingredientes inactivos: Monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona y estearato de magnesio. El recubrimiento de la tableta contiene dióxido de titanio, hipromelosa, polietilenglicol 400, polisorbato 80 (sólo la tableta de 0,5 mg) y rojo óxido de hierro (solamente la tableta de 1 mg). BARACLUDE® también está disponible para administración oral como una solución lista para usar que contiene 0,05 mg de entecavir por mililitro. La solución oral de BARACLUDE® contiene los siguientes ingredientes inactivos: maltitol, citrato de sodio, ácido cítrico, metilparabeno, propilparabeno y sabor a naranja. ADVERTENCIAS
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportadas con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación con antirretrovirales.
Exacerbaciones agudas severas de hepatitis B han sido reportadas en pacientes que han descontinuado la terapia antihepatitis B, incluyendo entecavir. La función hepática debe ser estrechamente monitoreada con seguimiento clínico y de laboratorio al menos por algunos meses en pacientes que descontinúan la terapia antihepatitis B. En caso necesario, puede requerirse la iniciación de terapia antihepatitis B (ver Advertencias: Exacerbaciones de la hepatitis después de descontinuar el tratamiento).
Experiencias clínicas limitadas sugieren que existe una posibilidad para el desarrollo de resistencia a los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa al VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) si BARACLUDE® es utilizado para tratar el virus de la hepatitis B crónica en pacientes con infección del VIH que no están siendo tratados. El tratamiento con BARACLUDE® no está recomendado en pacientes coinfectados por VIH/HBV que no estén recibiendo también una terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Ver Advertencias: Coinfección con VIH.

MICROBIOLOGÍA Mecanismo de acción: Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad potente y selectiva contra la HBV polimerasa. Es eficientemente fosforilado en diversos tipos de células a su forma activa trifosfato, la cual tiene una vida media intracelular de 15 horas. Al competir con el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato, el trifosfato de entecavir inhibe funcionalmente las tres actividades de la polimerasa viral: (1) síntesis de HBV polimerasa, (2) transcripción reversa de la porción negativa del ARN mensajero pregenómico, y (3) síntesis de la porción positiva de ADN HBV. El trifosfato de entecavir es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y d del ADN celular y de la polimerasa ? del ADN mitocondrial con valores de K i de 18 a >160 µM. Actividad antiviral: Entecavir inhibió la síntesis de ADN HBV (reducción del 50%, EC50) a una concentración de 0,004 µM en células humanas Hep2G transfectadas con HBV del tipo salvaje. La mediana del valor de EC50 para entecavir contra HBV lamivudina-resistente (rtL180M, rtM204v) fue de 0,026 µM (rango entre 0,010-0,059 µM).
Es poco probable que la coadministración de inhibidores de la transcriptasa reversa del nucleósido de VIH (NRTIs) con BARACLUDE® reduzca la eficacia antiviral de BARACLUDE® contra el HBV o de alguno de estos agentes contra el VIH. En ensayos combinados en HBV en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir, o zidovudina no presentaron efecto antagonista contra la actividad anti-HBV de entecavir dentro de un amplio rango de concentraciones. En ensayos antivirales en VIH, entecavir no presentó efecto antagonista sobre la actividad anti-VIH en cultivos celulares de los otros seis NRTIs a >4 veces la Cmáx. de entecavir.
? Actividad antiviral frente al VIH: Se ha realizado un análisis completo de la actividad inhibitoria del entecavir frente a un panel de aislados, de laboratorio y clínicos, del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) utilizando una variedad de células y condiciones de ensayo, alcanzando valores de la EC50 entre 0,026 a >10µM; los valores de la EC50 más bajos eran observados cuando se utilizaban, en el ensayo, los niveles de virus bajos. En cultivo celular, entecavir ha seleccionado una M184I sustitución en la transcriptasa reversa del VIH, a concentraciones micromolares, confirmando la presión inhibidora a concentraciones altas de entecavir. Variantes del VIH que contienen la sustitución M184V han mostrado una pérdida de susceptibilidad al entecavir. Resistencia
? En cultivos celulares: En ensayos en células, se observaron reducciones de 8 a 30 veces en la susceptibilidad fenotípica a entecavir para cepas resistentes a lamivudina. Posteriores reducciones (>70 veces) en la susceptibilidad fenotípica a entecavir requirieron la presencia de sustituciones de aminoácidos (rtM204I/V y/o rtL180M) junto con sustituciones adicionales a los residuos rtT184, rtS202 o rtM250, o una combinación de estas sustituciones con o sin una sustitución rtI169 en la HBV polimerasa.
? Estudios clínicos: ? Sujetos sin tratamiento previo con nucleósidos: Se llevaron a cabo análisis genotípicos en muestras evaluables (>300 copias/mL de ADN HBV sérico) de 562 sujetos tratados con BARACLUDE® durante un máximo de 96 semanas en los estudios sobre sujetos sin tratamiento previo con nucleósidos (AI463022, AI463027 y estudio de continuación AI463901). En la semana 96, aproximadamente, se detectó evidencia de sustitución emergente de aminoácidos trS202G con sustituciones trM204V y trL180M en el HBV de 2 sujetos (2/562 =