Avandaryl

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AVANDARYL® 4/1 mg: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 4 mg; glimepirida 1 mg, excipientes c.s.
AVANDARYL® 4/2 mg: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 4 mg; glimepirida 2 mg, excipientes c.s.
AVANDARYL® 4/4 mg: Cada TABLETA contiene: Rosiglitazona (como maleato) 4 mg; glimepirida 4 mg, excipientes c.s.
(No todas las concentraciones se comercializan en todos los mercados).

Farmacodinamia
Mecanismo de acción: AVANDARYL® combina dos agentes antidiabéticos, con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: la rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidindionas y la glimepirida, un miembro de la clase de las sulfonilurea.
Como consecuencia de los distintos, pero a su vez complementarios mecanismos de acción, la terapia de combinación de rosiglitazona con una sulfonilurea dio como resultado una mayor mejora en el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2.
Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades de los componentes individuales: Rosiglitazona y glimepirida.
Rosiglitazona: La rosiglitazona es un miembro de la clase tiazolidindiona de agentes antidiabéticos, que mejora el control glucémico optimizando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un potente agonista altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPARg). En el ser humano, los receptores PPAR se encuentran en los tejidos objetivo que son clave para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg regula la transcripción de los genes que responden a la insulina, los cuales se encuentran implicados en el control de la producción, transporte, y utilización de la glucosa. Los genes que responden a los PPARg también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.
La resistencia a la insulina es un rasgo común que caracteriza a la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos, son el resultado de la resistencia a la insulina en los tejidos objetivo. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucemia y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db y rata Zucker grasa fa/fa. Además, la rosiglitazona evita el desarrollo de la diabetes sintomática en los modelos tanto de ratón diabético db/db como de rata Zucker grasa fa/fa. Otra de las características de la rosiglitazona es que evita el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal en la rata Zucker y, además, aumenta el contenido de insulina en el páncreas de ratones db/db y ratas Zucker tratados.
Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clínico de la rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron este medicamento, ya sea en monoterapia o en combinación con sulfonilurea o metformina. A través del modelo de evaluación de homeostasis (HOMA), se demostró un aumento en la sensibilidad a la insulina (reducción en la resistencia a la insulina) y en la función de la célula beta después de 26 semanas de tratamiento con rosiglitazona. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones plasmáticas medias de productos de desdoblamiento de la pro-insulina.
En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculos y tejidos adiposos. En el tejido adiposo, hubo un aumento en la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 regulado por insulina. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia o deterioro en la tolerancia a la glucosa, ni ambas cosas.
Glimepirida: El principal mecanismo de acción de la glimepirida, el cual reduce las concentraciones de glucemia, parece depender de la acción estimulante que libera insulina a partir de la acción de las células beta del páncreas. Además, los efectos que se producen fuera del páncreas también desempeñan un papel importante en la actividad de las sulfonilurea como la glimepirida. Esta afirmación se encuentra sustentada tanto por estudios clínicos como preclínicos, que demuestran que la administración de glimepirida puede ocasionar un aumento en la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos de un estudio a largo plazo, aleatorizado y controlado con placebo, en el cual la terapia con glimepirida mejoró la respuesta posprandial a la insulina/péptido-C y, sobre todo, el control glucémico sin producir aumentos clínicamente importantes en las concentraciones de insulina/péptido-C en estado de ayuno. Sin embargo, al igual que con otras sulfonilureas, aún no se establece claramente el mecanismo a través del cual la glimepirida reduce las concentraciones de glucemia durante su administración a largo plazo.
Efectos farmacodinámicos
Rosiglitazona: En varios modelos animales de diabetes tipo 2, se ha demostrado la actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona. Además, la rosiglitazona preservó la función de las células beta, lo cual ha sido demostrado por el aumento en el contenido de insulina y masa de los islotes pancreáticos y, además, previno el desarrollo de hiperglucemia sintomática en modelos animales de diabetes tipo 2. También se ha demostrado que la rosiglitazona retarda significativamente la aparición de disfunción renal e hipertensión sistólica. La rosiglitazona no estimuló la secreción de insulina en el páncreas ni indujo hipoglucemia en ratones o ratas.
De acuerdo con el mecanismo de acción de la rosiglitazona, el control glucémico mejorado se ve acompañado por disminuciones clínicamente significativas en las concentraciones séricas de insulina. También se observan reducciones en los precursores de insulina, los cuales son factores aparentes de riesgo cardiovascular. Las reducciones significativas en los ácidos grasos libres representan una característica clave del tratamiento con rosiglitazona.
Glimepirida: En personas sanas, la dosis oral mínima eficaz es de aproximadamente 0,6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y depende de la dosis. Aún bajo tratamiento con glimepirida, los pacientes siguen presentando respuestas fisiológicas al ejercicio físico intenso, es decir, una reducción en la secreción de insulina.
En lo que respecta a los efectos, no hubo diferencia significativa alguna cuando se administró el medicamento 30 minutos o inmediatamente antes de alguna comida.
En los pacientes diabéticos, se puede lograr un buen control metabólico a lo largo de 24 horas con la administración de una dosis única. Más aún, en uno de los estudios clínicos se logró un buen control metabólico en 12 de 16 pacientes que presentaban insuficiencia renal (ClCr inferior a 80 mL/min).
Aunque el metabolito hidroxi de la glimepirida ocasionó una disminución pequeña, pero significativa, en las concentraciones séricas de glucosa en personas sanas, este efecto sólo representa una pequeña parte del efecto total del fármaco.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
AVANDARYL® está indicado como un adjunto a la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).
AVANDARYL® está indicado como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con una dieta y un programa de ejercicio solos.
AVANDARYL® también está indicado para lograr un control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con alguna tiazolidindiona o sulfonilurea, administrada en monoterapia, o que ya se encuentren recibiendo alguna terapia de combinación de una tiazolidindiona y una sulfonilurea.

CONTRAINDICACIONES
AVANDARYL® está contraindicado en pacientes: Con antecedentes de hipersensibilidad a la rosiglitazona, glimepirida o cualquier otro ingrediente de la preparación.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO
Diabetes mellitus tipo 1: AVANDARYL® sólo es eficaz en presencia de insulina, por lo cual no debe emplearse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1.
Mujeres premenopáusicas anovulatorias: Como consecuencia de la capacidad que tiene la rosiglitazona de mejorar la sensibilidad a la insulina, el tratamiento con AVANDARYL®, administrado a pacientes premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina (p. ej., pacientes con poliquistosis ovárica), podría reestablecer la ovulación. Estas pacientes podrían estar en riesgo de embarazo.
Insuficiencia renal: Insuficiencia renal de grado leve o moderado (ClCr de 30 a 80 mL/min).
En los pacientes que no hayan recibido alguna terapia previa con sulfonilureas, la dosis inicial recomendada del componente glimepirida consiste en 1 mg. En caso de que se requiera, se deberá ajustar cuidadosamente la dosificación del componente glimepirida, basado en el control glucémico de cada paciente.
Los pacientes que son transferidos de otras terapias con sulfonilurea, a un tratamiento con rosiglitazona-glimepirida, podrían experimentar un aumento en el riesgo de desarrollar hipoglucemia. Se recomienda instituir una vigilancia adecuada.
En pacientes que padecen insuficiencia renal severa (ClCr inferior a 30 mL/min), AVANDARYL® debe utilizarse con precaución a una dosis inicial recomendada de 1 mg del componente glimepirida.
No hay información relacionada con el uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis renal.
Insuficiencia hepática: En pacientes que padecen insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no se requiere ajustar la dosificación de rosiglitazona. Debido a una diferencia en el perfil farmacocinético, no se recomienda administrar rosiglitazona a pacientes que padezcan insuficiencia hepática moderada a severa (Child-Pugh B/C, calificaciones superiores a 6).
No hay información adecuada que respalde el uso de glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática.
Por lo tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes que padezcan insuficiencia hepática.
Cardiovasculares: Al igual que otras tiazolidindionas, la rosiglitazona es capaz de ocasionar retención de líquidos, la cual podría exacerbar o producir signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En muy raras ocasiones, la retención de líquidos podría presentarse como un rápido y excesivo aumento de peso corporal. Se deberá vigilar a todos los pacientes en busca de signos y síntomas de efectos adversos relacionados con retención de líquidos, incluyendo insuficiencia cardíaca; en especial, a los que se encuentren recibiendo un tratamiento concurrente con insulina, a los que padezcan insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado (clase I y II de la NYHA) y a los que se encuentren en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. Hasta la fecha, no se ha aprobado el uso de AVANDARYL® en combinación con insulina.
Durante los estudios clínicos realizados con rosiglitazona, no se estudió a pacientes con insuficiencia cardíaca severa (incluyendo las Clases III y IV de la NYHA). Por lo tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca severa, a menos que el beneficio potencial parezca exceder el riesgo.
Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, se han producido reportes posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes reportaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los eventos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos prescriptores deben estar alertas ante la posibilidad de edema macular, si los pacientes reportan trastornos en su agudeza visual.
Regulación de las concentraciones de glucemia: En situaciones de estrés (p. ej., traumatismo, cirugía, infecciones), se podría producir un deterioro en la regulación de las concentraciones de glucemia, por lo cual es posible que se requiera realizar un cambio temporal en la dosificación del medicamento antidiabético, o la transferencia a un tratamiento con insulina, para mantener un buen control metabólico.
Si el paciente presenta factores de riesgo de hipoglucemia, incluyendo insuficiencia renal, bajo peso corporal, desnutrición o coadministración de ciertos fármacos, es posible que se requiera ajustar la dosificación de glimepirida, o de la terapia completa, durante dichas situaciones. Esto también aplica cuando surge la enfermedad durante cualquier etapa del tratamiento, o cuando cambia el estilo de vida del paciente.
Salud ósea: En un estudio que duró de 4 a 6 años, en el que se evaluó el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 recientemente diagnosticados, se notó un aumento en la incidencia de fracturas óseas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes/años) vs metformina (5,1%, 1,5 pacientes por 100 pacientes/años) o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por 100 pacientes/años). Se reportó que la mayoría de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.
Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona o glimepirida, cuando AVANDARYL® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8 o CYP2C9.

REACCIONES ADVERSAS
A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy común (³1/10), común (³1/100 y