Leishmaniasis Visceral

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Leishmaniasis VisceralDra. Olga
Zerpa
olzerpa@gmail.comDra. Marian
Ulrich +
VenezuelaInstituto de
Biomedicina. Ministerio de Salud. Universidad Central de
VenezuelaLa leishmaniasis visceral (LV) o
kala-azar, es una enfermedad infecciosa,
parasitaria, potencialmente
mortal, con amplia distribución geográfica tanto
en el Viejo como en el
Nuevo Mundo. Su permanencia es asegurada por la
existencia de una cadena
epidemiológica constituida por fuentes de
infección, agentes transmisores
y hospedadores susceptibles.
DatosHistóricosLa
leishmaniasis visceral es conocida en la India desde el siglo XIX, pero
es Leishman (1903) quien describió la Leishmania en muestras de
bazo
obtenidas de un soldado Irlandés proveniente de la India,
identificándolas
como formas degeneradas de Trypanosoma.
También Donovan (1903)
describe tres casos de fiebre negra o
kala-azar provenientes de la India,
donde observó flagelados que
no se parecían a los tripanosomas descritos
por Leishman. Ese mismo año
Laveran y Mesnil (1903) estudiaron las
muestras de Donovan, afirmando que
este flagelado era nuevo, lo
2llamaron
Piroplasma donovani en honor a Donovan; sin embargo, más
adelante
Ross (1903) examina el mismo material y crea un nuevo género
al que
denomina Leishmania en honor a Leishman.
En América la LV fue
descrita por primera vez por Migone (1913) en la
Asunción, Paraguay en un
paciente proveniente de Mato Grosso, Brasil.
Cunha y Chagas (1937) proponen
el nombre de Leishmania chagasi para
el agente causal de LV en este
continente.
En Venezuela, Martínez y Pons (1941) publicaron el primer caso
autóctono
procedente de Las Mercedes estado Guárico. Torrealba (1970)
publica su
tesis doctoral donde describe un total de 174 casos registrados
en el país
en el período de 1941-1969, distribuidos en los estados Zulia,
Guárico,
Cojedes, Carabobo, Aragua, Trujillo, Lara, Falcón, Portuguesa,
Dto.
Federal, Anzoátegui, Monagas, Bolívar, Sucre y Nueva
Esparta.
Posteriormente casos aislados han sido registrados en diferentes
entidades
Federales, definiendo el comportamiento epidemiológico de la
enfermedad
como una endémica rural con desplazamiento a zonas urbanas
marginales
(Aguilar et al. 1998, Zulueta et al. 1999, Zerpa
et al. 2003)
EpidemiologíaLa leishmaniasis visceral ha sido descrita en Europa, América, Asia
y
África; 90% de los casos son descritos en Brasil, India, Bangladesh
y
Sudán (Desjeux 1996, Grimaldi et al. 1989). Se estima que la
incidencia
mundial anual es de 500.000 casos.
3La
prevalencia mundial de esta patología tiende a aumentar y se han
registrado
epidemias en países como la India donde en la provincia de
Bihar se calcula
que se produjeron mas de 250.000 casos durante el año
1993. En el sur de
Europa se reportan anualmente un importante número
de casos ligados a la
infección por VIH.
El comportamiento de la LV varía de acuerdo a las
regiones geográficas;
así observamos que en la India y África afecta
mayormente a pacientes
entre la segunda y tercera década de la vida; en la
primera se describe
poca respuesta al tratamiento con antimoniales y un 5%
de los casos
presenta una forma cutánea de leishmaniasis después del
tratamiento que
denominada leishmaniasis dérmica post-kala azar,
caracterizada por la
presencia de máculas, placas y nódulos generalizadas
conteniendo
abundantes parásitos ( Zijlstra & el Hassan 2001, 1994) Estos
pacientes
actúan como reservorios de parásitos, siendo capaces de mantener
la
transmisión de la enfermedad. Aparentemente no hay asociación
con
reservorios de otra especie y la enfermedad es una antroponosis; el
agente
causal es Leishmania donovaniy la mortalidad frecuentemente
es muy
alta.En el Mediterráneo, el
comportamiento de la LV es parecido a lo observado
en los últimos años en
Venezuela, donde el grupo etario más afectado son
los niños entre 1 y 4
años (Zerpa et al. 2003, Kafetzis, 2003). Es una
zoonosis, donde el
perro es el reservorio identificado, presenta buena
respuesta
terapéutica, y el agente etiológico es la L. infantum. (Alvar et al.
1997)
4En Venezuela,
desde 1995 hasta 2000 se registraron 242 casos en 12
entidades federales,
Anzoátegui, Aragua, Bolívar, Carabobo, Cojedes,
Falcón, Guárico, Lara,
Nueva Esparta, Portuguesa, Sucre y Trujillo. La tasa
de incidencia
registrada para Venezuela fue de 0,2 casos por 100.000
habitantes. Los
estados con mayor tasa de incidencia fueron Nueva
Esparta, Anzoátegui,
Lara, Sucre y Trujillo, con tasas variables entre 3.0 y
0.4 por 100.000
habitantes por año.
La letalidad para ese período en el país fue de 7,85%,
con extremos de
17,6% en 1998 y 4,4% en 1996. En cada entidad federal la
letalidad
presentó grandes variaciones en los años estudiados, desde años
sin
letalidad, hasta valores de 50%, cambios posiblemente relacionados con
el
poco número de casos registrados en cada año. (Zerpa et al.2003).
El
sexo masculino es más afectado que el femenino. Con respecto a
la
edad, los menores de 15 años representan el 80,6% de casos y el
67,7%
están por debajo de los 4 años, lo que significa que el mayor número
de
pacientes con LV son niños.La
aparición de casos de LV en zonas urbanas de estos estados crea un
pronóstico de importancia epidemiológica en cuanto al comportamiento dela enfermedad por la grave situación que pudiera presentarse con laurbanización de la misma, si no se toman las medidas epidemiológicaspertinentes.
5Área endémica
de leishmaniasis visceral en la Isla de Margarita, Edo.
Nueva
Esparta
Vivienda tipo del área rural en focos endémicos de
leishmaniasis visceral.
Edo. Sucre.Zerpa et al. (2003) publicaron los resultados de encuestas
serológicas
realizadas a 3025 perros de los estados Guárico, Nueva
Esparta,
Carabobo, Yaracuy, Falcón, Aragua, Sucre, Cojedes, Anzoátegui,
Lara,
Portuguesa, Trujillo y Bolívar; mostraron 13,2% de positividad con
el
antígeno rK39, un antígeno altamente específico derivado de
Leishmania
chagasi. El estado con mayor porcentaje de perros
positivos fue el estado
Nueva Esparta con 28,5% seguido por Lara con 6,8%.
Se observó
6ausencia de
perros positivos en Carabobo, Portuguesa, Yaracuy y Bolívar,
a pesar de
haberse registrado casos humanos en estas entidades.
.Agente causalLa enfermedad es producida por parásitos protozoarios flagelados,pertenecientes a la familia Trypanosomatidae, género Leishmania que
son
parásitos intracelulares obligados de las células del sistema
fagocítico
monocitario, con una forma flagelada o promastigote, que se
multiplica en
el tubo digestivo del insecto vector y en medios de cultivo,
y una forma no
flagelada o amastigote que se multiplica en los tejidos de
los hospederos
vertebrados. En Venezuela fue identificada la L.
chagasi
(= L.infantum) en
muestras de pacientes y perros
procedentes del estado Nueva Esparta y
Trujillo (Zerpa et al.2001,
Moreno et al.1984, respectivamente) . L.
amazonensis,
L. columbiensisy L. mexicana han sido ocasionalmente
reportadas como productoras de leishmaniasis visceral en América. EnEuropa la L. infantum es el agente etiológico más importante y en la
India
la L. donovani es la implicada (Alvar
1997)
VectorLos vectores de
la leishmaniasis son Dípteros de la Familia Psychodidae,
comúnmente llamados flebótomos, cuyo nombre autóctono varía en lasdiferentes zonas geográficas.Los flebótomos realizan su
ciclo vital completo (huevo, cuatro estadíos
larvarios, pupa y adulto)
durante todo el año en áreas tropicales. Las
formas inmaduras son
terrestres. Sus hábitats varían desde la selva
7húmeda hasta
regiones muy áridas, con distribución entre el nivel del mar y
los 3.200
mts. La mayor parte de las especies del Nuevo Mundo viven más
en selvas que
zonas arenosas. Tiene actividad crepuscular y nocturna
siempre y cuando la
temperatura sea mayor a los 18ºC y no haya viento.
Los adultos son dípteros
de pequeño tamaño, de 2-5mm, color amarillento,
de alas lanceoladas, todo
el cuerpo recubierto de pelos, patas y aparato
bucal relativamente largos.
Las alas son de color uniforme, sin manchas y
las sostienen casi erectas
como pequeñas mariposas. Es muy
característico su vuelo corto en pequeños
saltos. Las hembras son
hematófagas; solo ellas son capaces de perforar la
piel de los vertebrados
para alimentarse de sangre. La saliva de los
mosquitos posee sustancias
tensoactivas y antiplaquetarias como la aspirasa
y las desintegrinas que
provocan la extravasación de sangre en el punto de
la picadura y su fluir
fácil por el canal alimenticio así como péptidos
vasodilatadores, maxadilan,
CGRP (calcitonin gene-related peptide) y otros
componentes que inhiben la
presentación de antígenos por los macrófagos,
facilitando con esto el éxito
de la infección del parásito en su
huésped.
En America Lutzomyia longipalpissensu lato y Lu.
evansi
están
involucrados en la transmisión de la enfermedad, tal como
ha sido
demostrado en varios focos de LV en el estado Aragua (Felinciangeli
et al.
1999), Carabobo (Aguilar et al. 1998) y Nueva Esparta
(Felinciangeli et al.
1998).
8Lutzomyia
spp
9ReservoriosComo reservorio y fuente de infección se
han identificado los cánidos. En
el Viejo Mundo el lobo ( Canis
lupus
) y el chacal ( Canis aureus) se
encuentran
parasitazos, pero por su distancia de los humanos no se les
considera una
fuente de infección importante para los mismos (WHO
1990). En América se
ha encontrado infectado el zorro cangrejero
( Cerdocyon
thous
), los marsupiales didelfideos (Lainson et al. 2002) y el
perro doméstico ( Canis familiaris) (WHO 1990).Leishmaniasis Visceral HumanaSe estima que un
alto porcentaje de individuos infectados por Leishmania
que habitan en
áreas endémicas pueden presentar enfermedad subclínica,
caracterizada por
un aumento transitorio de anticuerpos anti- Leishmania,
sin
manifestaciones clínicas evidentes, o con presencia de algunos
síntomas muy
leves que generalmente pasan desapercibidos (Braz et al.
2002).La presentación de la enfermedad depende de varios
factores, que
incluyen respuesta inmune del huésped, virulencia y carga
parasitaria
(Kafetzis, 2003); también se ha demostrado que los niños de
áreas
endémicas presentan mayor riesgo que los adultos de contraer
la
enfermedad; así mismo, la malnutrición es un factor de susceptibilidad
muy
importante para desarrollar leishmaniasis
visceral.
Las manifestaciones clínicas clásicas en el humano incluyen
fiebre
prolongada, hepatoesplenomegalia franca, pérdida de peso,
anemia,
acompañado de otros signos clínicos
inespecíficos.
10El período
de incubación es difícil de ser determinado por la imposibilidad
de
determinar con exactitud la fecha de la picadura del vector. Algunos
autores señalan que varía desde dos semanas a ocho meses después dela exposición, aunque se han publicado períodos de incubación de hasta10 años (Neves 1975).El inicio de la enfermedad puede ser
repentino, como ocurre con frecuencia
en los niños pequeños, o insidioso en
los niños más grandes,
adolescentes y adultos.PatogeniaLa leishmaniasis visceral usualmente
se inicia en un hospedero susceptible
con la picada de un flebótomo hembra
infectado; se han reportado pocos
casos transmitidos por transfusiones
sanguíneas, relaciones sexuales o a
través de la placenta durante el
embarazo. Potentes vasodilatores como la
maxidilan producidos por los
flebótomos facilitan el inicio de la infección
cutánea local. Hay cierta
evidencia que la L. chagasi(= L. infantum) no
activa los
mecanismos de quimiotaxis e inflamación cutánea local
significativamente.
Esta observación, más otras características intrínsecas
del parásito
(p.ej., óptima temperatura para su replicación), conduce a
patología
sistémica, en contraste con las leishmanias dermotrópicas.
Las formas
promastigotes metacíclicas o infectantes son susceptibles a
mecanismos
líticos (complemento) presentes en el suero. Por lo tanto, su
11sobrevivencia depende de fagocitosis por células macrofágicas. Laactivación de la cascada del complemento, con deposición de suscomponentes en la superficie del parásito, facilita la fagocitosis mediantepor receptores en la membrana de los macrófagos. Una vez fagocitado pormacrófagos, los parásitos se convierten rápidamente en las formasaflageladas o amastigotes, muy resistentes a las condiciones acídicasintracelulares y se inicia la replicación intracelular del parásito por
fisión
binaria.Igualmente hay
fagocitosis de Leishmaniapor células dendríticas cutáneas,
pero
aparentemente sin multiplicación significativa de los parásitos en
estas
células. Las células dendríticas probablemente juegan un papel
fundamental
en la presentación de antígenos de Leishmaniay el inicio de
una
respuesta inmunológica específica que determinará las consecuencias
de la
infección cutánea inicial. Si la respuesta inmunológica es de tipo Th1,
los linfocitos CD4+ específicos producen mediadoras (p.ej. interferóngamma) que activan los macrófagos y otros componentes de la inmunidadmediada por células, proceso que conduce a la muerte de los parásitos ycuración o limitación a un proceso subclínico que puede durar muchosaños. En cambio, el desarrollo de una respuesta Th2 favorece la síntesisde anticuerpos, pero estos no destruyen los parásitos intracelulares. Lainterleuquina-10 producida durante una respuesta TH2 también inhibe eldesarrollo de una respuesta eficaz de activación macrofágica.Si no hay una respuesta inmunológica Th1 vigorosa que activen losmacrófagos y eliminan los parásitos en la lesión cutánea inicial, losmacrófagos infectadas son diseminados por todo el cuerpo; la infección se
12establece
en el sistema retículo-endotelial, sobre todo en el bazo, hígado
(células
de Kupffer), médula ósea y ganglios linfáticos, donde se
encuentran
condiciones óptimas para establecerse e iniciar el proceso
patológico.
División de las células macrofágicas in situ, reclutamiento de
otras
células, hiperplasia y multiplicación de células plasmáticas
contribuyen a
la formación de granulomas, con aumento del tamaño de los
órganos afectados
(hepato- y esplenomegalia), secuestro de glóbulos rojos
en el bazo y otros
trastornos de estructura y función. La hiperplasia de
macrófagos en la
médula ósea contribuye a la pancitopenia característica
de la enfermedad.
La síntesis de grandes cantidades de anticuerpos
conduce a la formación de
inmunocomplejos asociados con
glomerulonefritis. La patología sistémica
conduce a la muerte en un 90%
de los pacientes no diagnosticados y tratados
oportunamente.
La prueba cutánea con leishmanina mide la hipersensibilidad
retardada,
una de las manifestaciones de la reactividad inmunológica Th1.
Esta
prueba es negativa durante la LV activa, pero se hace positiva unos
meses
después del tratamiento y curación clínica del paciente. Esta
observación
demuestra que la reacción Th2 descrita arriba es transitoria y
no persiste
sino en la presencia de grandes números de parásitos. No se
conocen con
certeza los factores que favorezcan el desarrollo de una
reacción Th1 o
Th2 inicial, pero el estado de nutrición, la intensidad de
la exposición al
parásito y la presencia de otras infecciones
intercurrentes han sido
nombrados como factores de
riesgo.
Se ha estimado que pueda haber entre 30 y 100 casos subclínicos de
LV
por cada caso clínico, basado fundamentalmente en la presencia
de
13reacciones
positivas frente a la leishmanina sin manifestación clínica
alguna
(Desjeux, 1996). Esto sugiere la presencia de un espectro de
respuestas
frente a la infección, en el cual algunas personas son
excepcionalmente
susceptibles y desarrollan la enfermedad, otras
posiblemente son totalmente
resistentes, y otras demuestran cierta
resistencia que permite mantener la
infección subclínica durante largos
períodos de tiempo. Cualquier
inmunodeficiencia significativa en el último
grupo, por ejemplo la
infección con HIV, puede conducir a activación de la
enfermedad.ClinicaSignos y Síntomas fundamentales• Fiebre: Es el signo
más constante, aunque hay casos descritos
donde las elevaciones de
temperatura no fueron encontradas. La
temperatura varía de 37 a 40ºC
(Wyler1992).
• Esplenomegalia: Es encontrado en casi la totalidad de
pacientes en
los que se diagnostica LV, es el hallazgo más llamativo en
la
exploración física, y el que induce la sospecha de esta
enfermedad.
La variación de series reportadas alcanza desde 95 hasta 100%
(Lita
et al. 2002, Werneck et al.
2003)..
• Hepatomegalia: Junto con la esplenomegalia y la fiebre, el
aumento
de tamaño del hígado es otro de los signos fundamentales.
Aunque
no esté presente en todos los enfermos, algunos series
reportan
desde el 66 al 93% de hepatomegalia en pacientes afectados
con
leishmaniasis visceral.
14
Linfadenopatías: Es un signo comúnmente asociado, presente en un
36-84% de
los pacientes, frecuentemente es generalizada, y los
nódulos no son
dolorosos a la palpación, son firmes y móviles.
• Palidez cutánea-mucosa:
Es causada por la anemia severa,
• Pérdida de peso: Es de instalación lenta
y progresiva hasta llegar a la
caquexia si no hay intervención oportuna. La
causa de la pérdida de
peso es desconocida, aunque en su génesis puede
influir la
disminución de la ingesta de alimentos, el aumento del
metabolismo
(el cual está mediado por citocinas), mala absorción intestinal
y la
presencia de otras enfermedades intercurrentes.
15Signos y
síntomas Secundarios
• Respiratorios: Torrealba advierte de lo difícil
de incriminar
directamente a la Leishmaniade los cuadros
respiratorios
encontrados en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia
son
vistos en casos de evolución crónica donde el paciente
presenta
un estado de inmunosupresión avanzado que los
hace
susceptibles a infecciones respiratorias intercurrentes
bacterianas
y virales. Por otra parte, varios autores consideran que
la
neumonitis intersticial es una manifestación de
leishmaniasis
visceral.
Trastornos gastrointestinales
Diarrea ha sido descrita hasta en un 45% de
los enfermos. Ésta
puede manifestarse como un síndrome disentérico donde
se
observa sangre en las heces (Wyller 1992, Cherry
1996).
• Epistaxis: El sangrado puede ser severo y comprometer la
vida.
En su patogénesis están involucrados diferentes factores
tales
como: la disminución de los elementos sanguíneos debido a
la
infección leishmanial de la médula ósea y/o a la presencia
de
leishmanias en la mucosa nasal.
Anorexia: La pérdida del apetito ha sido reportada como frecuente
en
diferentes estudios como los realizados por Zijlstra et al. en
1991
y Hashim et al. en 1994.
16• Debilidad
y fatiga: Puede ser encontrado y se encuentra
relacionado con la
anemia.
Manifestaciones en la Piel:A menudo se encuentran manifestaciones cutáneas. De manera especialen la India, la apariencia gris oscura de la piel da lugar al nombre de
kala-
azar (fiebre negra). Esta pigmentación es poco frecuente en los
pacientes
de Sudán, en quienes suele observarse hiperpigmentacion del
área
umbilical y pliegues axilares. La patogénesis de los cambios
pigmentarios
es desconocida. Además en la piel de manera poco frecuente se
pueden
observar leishmaniomas, que son úlceras únicas o múltiples en el
sitio de
inoculación del parásito y que pueden preceder a la clínica de
LV;
aparentemente solo se han observado en Asia Central y África. La
piel
puede ser también afectada por las infecciones de hongos y/o virus
como
el Herpes.En algunos casos
tratados de LV puede presentarse un trastorno cutáneo
denominado
leishmaniasis dérmica post-kala-azar, cuando no se erradican
todos
los parásitos. En la leishmaniasis de la India, se encuentra esta
complicación en un 12-17% de los casos, y con frecuencia aparece variosaños después del tratamiento (Zijlstra 1994) En la enfermedad africana esmenos común y ocurre a menudo durante el tratamiento en alrededor de2-3% de los pacientes, curándose de manera espontánea en pocos meses.Se caracteriza por lesiones hipo- pigmentadas, eritematosas o nodulares
17en cara,
tórax, cuello y nalgas. En ocasiones las lesiones nodulares en la
cara
semejan a la lepra lepromatosa. Se creen que las lesiones
representan una
forma modificada de infección por L donovani en las que
los
parásitos no son capaces de invadir las vísceras y se localizan en la
piel.
Estas alteraciones parecen estar en relación con la respuesta
inmunitaria
del huésped; este cambio a un tropismo cutáneo podría
coincidir con la
recuperación de la enfermedad visceral y desaparecer con
la
recaída.
Complicaciones de la LVLas principales complicaciones que llevan a la muerte, entre ellas lahemorragia y la sobre-infección, son consecuencia de una disminución delos elementos sanguíneos debido a la infección leishmanial de la médulaósea y al hiperesplenismo. La anemia, leucopenia y la trombocitopenia soncomunes. La hipoalbuminemia, hipergammaglobulinemia(fundamentalmente de IgG), complejos inmunes circulantes y factorreumatoide son hallazgos de laboratorio asociado. Se produceglomérulonefritis por complejos inmunes, con proteinuria y hematuriamicroscópica, aunque la enfermedad renal es infrecuente. La amiloidosissecundaria y la fibrosis hepática que llevan a la hipertensión portal soninusuales.Sin tratamiento, la muerte suele acontecer como
resultado de
complicaciones infecciosas, entre ellas, la neumonía,
tuberculosis,
disentería y septicemia; o como consecuencia de anemia y
hemorragias.
18Diagnostico diferencialEn la etapa aguda debe
diferenciarse del paludismo, tuberculosis miliar,
salmonelosis,
esquistosomiasis aguda, absceso hepático amibiano y tifus
agudo. En las
etapas crónicas puede imitar a la esquistosomiasis
hepatoesplénica,
brucelosis, síndrome de esplenomegalia tropical,
leucemia linfocítica
crónica, linfomas, histiocitosis maligna, hipertensión
portal, anemia
hemolítica y enfermedad de depósito de glucógeno. La
leishmaniasis
cutánea post-kala-azar puede ser confundida con el pían,
sífilis y
lepra.
Alteraciones de laboratorioEn la LV podemos encontrar pancitopenia, pero la severidad con la cual seafecta cada una de las líneas celulares es variable.
Anemia:
• Leucopenia:
Trombocitopenia
• Proteínas séricas:La albúmina en suero a menudo es menor de 3g/100ml y los valores deglobulinas son mayores de 5g/100ml, de la cual la mayor parte es IgG,de la sub clase IgG1 e IgG3. La relacion albumina/globulina seencuentra invertida.• Han sido demostrados Factor reumatoide
y complejos inmunes

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