XARELTO COMPRIMIDOS

Para que sirve , efectos secundarios y adversos

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Prospecto e indicaciones



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Recomendaciones

  • Especial antención con menores de 18 años
  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar XARELTO COMPRIMIDOS con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de XARELTO COMPRIMIDOS
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


XARELTO

COMPRIMIDOS
Prevención del tromboembolismo venoso

BAYER PHARMA

- - - - - - - - - - - - - - - - - - NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Rivaroxabán.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido contiene:

Rivaroxabán ................ 10 mg

Excipiente, cbp ..>

Cada comprimido contiene:

Rivaroxabán .




............... 10 mg

Excipiente, cbp ........... 1 comprimido


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Rivaroxabán está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia

Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.

Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin® para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (índice normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos.

El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el HepTest® son también prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración.

No es necesario vigilar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.

Eficacia clínica y seguridad: Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de éste para la prevención de los eventos de tromboembolismo venoso, es decir, la trombosis venosa profunda, proximal y distal, y la embolia pulmonar en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase III, controlados y aleatorios de tipo doble ciego (programa RECORD), se estudió a más de 9,500 pacientes (7,050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2,531 con reemplazo total de la rodilla.

El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención.

En los tres estudios de fase III (véase la tabla 1), rivaroxabán redujo significativamente la tasa de incidentes de tromboembolismo venoso (cualquier trombosis venosa profunda, embolia pulmonar no fatal o muerte) e incidentes de tromboembolismo venoso mayor (trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no fatal y muerte relacionada con incidentes de tromboembolismo venoso), los criterios principales y secundarios mayores pre-especificados de valoración de la eficacia. Además, en los tres estudios, la tasa de incidentes de tromboembolismo sintomático (trombosis venosa profunda sintomática, embolia pulmonar no fatal, muerte relacionada con incidentes de tromboembolismo venoso) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.

El principal criterio de valoración de la eficacia, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 1
Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III

Población del estudio

Récord 1

Récord 1

Récord 1

4,541 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera

2,509 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera

2,531 pacientes sometidos a cirugía
de reemplazo total de rodilla

Posología y duración del tratamiento

Rivaroxabán
10 mg c/24 h
35 ± 4 días

Enoxaparina
40 mg c/24 h
35 ± 4 días


p

Rivaroxabán
10 mg c/24 h
35 ± 4 días

Enoxaparina
40 mg c/24 h
12 ± 2 días


p

Rivaroxabán
10 mg c/24 h
12 ± 2 días

Enoxaparina
40 mg c/24 h
12 ± 2 días


p

Total de incidentes de tromboembolismo venoso

18
(1.1%)

58
(3.7%)

<0.001

17
(2.0%)

81
(9.3%)

<0.001

79
(9.6%)

166
(18.9%)

<0.001

Tasa de incidentes de tromboembolismo venoso mayor

4
(0.2%)

33
(2.0%)

<0.001

6
(0.6%)

49
(5.1%)

<0.001

9
(1.0%)

24
(2.6%)

0.01

Incidentes sintomáticos de tromboembolismo venoso

6
(0.4%)

11
(0.7%)

3
(0.4%)

15
(1.7%)

8
(1.0%)

24
(2.7%)

Hemorragias mayores

6
(0.3%)

2
(0.1%)

1
(0.1%)

1
(0.1%)

7
(0.6%)

6
(0.5%)

El análisis conjunto de los resultados de los estudios clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del total de los incidentes de tromboembolismo venoso, incidentes de tromboembolismo venoso mayor e incidentes de tromboembolismo venoso sintomáticos con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Poblaciones especiales de pacientes:

  • Diferencias étnicas (ver Propiedades farmacocinéticas).
  • Personas de edad avanzada/género del paciente (ver Propiedades farmacocinéticas).
  • Categorías de pesos diferentes (ver Propiedades farmacocinéticas).
  • Insuficiencia hepática (ver Propiedades farmacocinéticas).
  • Insuficiencia renal (ver Propiedades farmacocinéticas).

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta de rivaroxabán es de aproximadamente (80 a 100% en cuanto a la dosis de 10 mg rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx.) de dos a cuatro horas después de tomar el comprimido.

La administración del comprimido de 10 mg de rivaroxabán con alimentos (comida rica en calorías y grasas) no mostró ningún efecto significativo, no afecta el ABC ni la Cmáx.. La dosis de 10 mg de rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos (ver Dosis y vía de administración).

La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán es moderada; tiene una variabilidad interindividual (CV%) entre 30 y 40%, excepto el día de la cirugía y al día siguiente cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).

Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92 a 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros.

Metabolismo y eliminación: Rivaroxabán se elimina mediante degradación metabólica (aproximadamente 2/3 de la dosis administrada) siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa.

Rivaroxabán se metaboliza mediante mecanismos del CYP 3A4, el CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. Los sitios principales de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. A partir de investigaciones in vitro, se ha observado que rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras Gp-P (Glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxabán en su forma inalterada es el compuesto más importante del plasma humano, y no hay presencia de metabolitos circulantes mayores o activos. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10 lt./h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con vidas medias de 5 a 9 horas en personas jóvenes, y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada.

Género/personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (ver Dosis y vía de administración).

No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (ver Dosis y vía de administración).

Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos de 25%) (ver Dosis y vía de administración).

Niños (desde el nacimiento hasta los 16 o 18 años, según la legislación local): No se dispone de datos en esta población de pacientes (ver Dosis y vía de administración).

Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, negra, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (ver Dosis y vía de administración)

Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh.

Rivaroxabán esta contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que predispone a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos.

En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica enfermedad hepática significativa. La inhibición de la actividad del factor Xa fue mayor en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP era superior, en un factor de 2.1. La prueba de coagulación global, TP, evalúa la vía extrínseca (factores de la coagulación VII, X, V, II, I), los cuales se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre las concentración y el TP.

No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (ver Dosis y vía de administración y Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición de rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina.

En las personas con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 80 a 50 ml/min), moderada (depuración de creatinina < 50 a 30 ml/min) o grave (depuración de creatinina < 30 a 15 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

En las personas con insuficiencia renal leve, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la insuficiencia renal moderada, en un factor de 1.9, y en la insuficiencia renal grave, del 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4.

No hay datos de pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min.

No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y depuración de creatinina de 15 a 30 ml/min (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal grave tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis.


CONTRAINDICACIONES:


Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido.

Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ejemplo, hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva).

Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, rivaroxabán sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

 


PRECAUCIONES GENERALES:


Medicación concomitante: Rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azolíticos (por ejemplo, ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia. (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia renal: Rivaroxabán se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a 49 ml/min) que reciben administración concomitante de medicamentos que ocasionan concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Medicación concomitante: Rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y Gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia renal: Rivaroxabán se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a 49 ml/min) que reciben administración concomitante de medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

En pacientes con insuficiencia renal grave (DRC:< 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente y ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia y trombosis.

Debido a datos clínicos limitados, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con DRC < 30 a 15 ml/min.

No hay datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (DRC < 15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en estos pacientes. (ver Dosis y vía de administración, Farmacodinamia y farmacocinética en humanos).

Los pacientes con insuficiencia renal grave o con riesgo de hemorragia y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se deben monitorear cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones de hemorragia después de iniciar el tratamiento. Esto puede realizarse mediante exámenes físicos regulares, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Cirugía de fractura de cadera: Rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera.

Riesgo de hemorragia: Rivaroxabán, al igual que otros medicamentos que actúan sobre la cascada de coagulación, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos.
  • Hipertensión arterial grave y no controlada.
  • Enfermedad ácido péptica activa.
  • Ulceraciones gastrointestinales recientes.
  • Retinopatía vascular.
  • Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.
  • Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas.
  • Poco después de una intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINES), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia.

Anestesia neuraxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuraxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuraxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de rivaroxabán.

Rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después del retiro del catéter.

Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas.

Mujeres en edad fértil: Rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces.

Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con rivaroxabán.

Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar rivaroxabán.

 


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas.

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Los datos en animales demuestran una toxicicidad materna marcada de rivaroxabán con respecto a su modo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas) que ocasionaron toxicidad en la reproducción. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, rivaroxabán está contraindicado en el embarazo (ver Contraindicaciones, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en las mujeres en periodo de lactancia. En las ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna.

Por lo tanto, rivaroxabán sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver Contraindicaciones, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Alteración en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se ha reportado ningún efecto de rivaroxabán sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinas.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Se ha evaluado la inocuidad de rivaroxabán 10 mg en tres estudios de fase III, con 4,571 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), tratados durante un periodo de hasta 39 días. En total, aproximadamente 14% de los pacientes tratados tuvieron reacciones adversas. Hubo hemorragia en aproximadamente 3% de los pacientes y anemia en aproximadamente 1%. Otras reacciones adversas frecuentes son náusea, GGT aumentada y aumento de las transaminasas. Las reacciones adversas se presentan dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación de órganos del sistema; las reacciones adversas deberán interpretarse dentro del cuadro clínico.

Las frecuencias se definen como:

  • Frecuentes: ≥ 1% a < 10% (> 1/100 a < 1/10).
  • Poco frecuentes: ≥ 0.1% a < 1% (> 1/1,000 a < 1/100).
  • Raras: ≥ 0.01% a < 0,1% (> 1/10,000 a < 1/1,000).
  • Muy raras: < 0.01 % (< 1/10,000).

Debido al modo de acción farmacológico, rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluso posible muerte) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver Precauciones generales). Las complicaciones hemorrágicas pueden presentar debilidad, astenia, palidez, mareo, cefalea o aumento de volumen inexplicable. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia.

A continuación, se presentan las reacciones adversas, notificadas por los investigadores de tres estudios de fase III, según la clasificación de órganos del sistema (en MedDRA) y la frecuencia.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático:

  • La anemia (incluso parámetros de laboratorio respectivos) fue frecuente.
  • La trombocitopenia (incluso el aumento del recuento plaquetario) fue poco frecuente.

Alteraciones cardiacas:

  • La taquicardia fue poco frecuente.

Alteraciones  gastrointestinales:

  • La náusea fue frecuente.
  • El estreñimiento, la diarrea, el dolor abdominal y gastrointestinal (incluso el dolor abdominal superior, las molestias estomacales), la dispepsia (incluso las molestias epigástricas), la sequedad de boca y el vómito fueron poco frecuentes.

Alteraciones generales:

  • El edema localizado, la sensación de malestar (incluso fatiga, astenia), la fiebre y el edema periférico fueron poco frecuentes.

Alteraciones hepatobiliares:

  • Las anomalías de la función hepática fueron muy raras.

Trastornos del sistema inmunológico:

  • La dermatitis alérgica fue muy rara.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

  • La secreción de la herida fue poco frecuente.

Exploraciones complementarias:

  • El aumento de la GGT y el de las transaminasas (incluso aumento de la ALT (TGP), aumento de la AST (TGO)) fueron frecuentes.
  • El aumento de la lipasa, el aumento de la amilasa, el aumento de la bilirrubina sanguínea, el aumento de la DHL y el aumento de la fosfatasa alcalina fueron poco frecuentes.
  • El aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT (TGP)) fue muy raro.

Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido celular subcutáneo y de los huesos:

  • El dolor en las extremidades fue poco frecuente.

Alteraciones del sistema nervioso:

  • El mareo, la cefalea y el síncope (incluida la pérdida del estado de alerta) fueron poco frecuentes.

Alteraciones renales y urinarias:

  • La insuficiencia renal (incluso aumento de la creatinina en la sangre, aumento de la urea en la sangre) fue poco frecuente.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

  • El prurito (incluso casos raros de prurito generalizado), el exantema, la urticaria (incluso casos raros de urticaria generalizada) y las contusiones fueron frecuentes.

Alteraciones vasculares:

  • La hemorragia postoperatoria (incluso anemia postoperatoria y hemorragia de la herida) fue frecuente.
  • La hipotensión (incluso disminución de la presión arterial, hipotensión intraoperatoria), la hemorragia (incluso hematoma y casos raros de hemorragia muscular), la hemorragia del tubo digestivo (incluso hemorragia gingival, hemorragia rectal, hematemesis), la hematuria (incluso presencia de orina en la sangre), la hemorragia del aparato reproductor (incluso menorragia) y la epistaxis fueron poco frecuentes.

En otros estudios clínicos con rivaroxabán, se notificaron casos únicos de hemorragia suprarrenal, hemorragia conjuntival, y hemorragia mortal por úlcera digestiva; la ictericia y la hipersensibilidad fueron raras, y la hemoptisis fue poco frecuente. Se ha descrito la hemorragia intracraneal (especialmente en los pacientes con hipertensión arterial, con antihemostáticos concomitantes o con ambas condiciones) que en algunos casos aislados, puede poner en peligro la vida del paciente.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de P-glucoproteina (P gp)/y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp).

Inhibición del CYP: Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Inducción del CYP: Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la P gp puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.

La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P gp, produjo un aumento de 2.6 veces de la ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la Cmáx., media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

La administración concomitante de rivaroxabán con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P gp, produjo un aumento de 2.5 veces de la ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx., media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

Por lo tanto, rivaroxabán debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (ver Precauciones generales).

Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la P-gp, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión.

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasionó un aumento 1.5 veces la ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la Cmáx., se considera no relevante clínicamente.

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la P gp, produjo un aumento de 1.3 veces de la ABC y la Cmáx., medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx., y se considera clínicamente no relevante.

La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor de CYP 3A4 y de la P-gp, produjo una disminución aproximada de 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos.

El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán.

La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante.

Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (ver Precauciones generales).

Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (ver Precauciones generales).

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver Precauciones generales).

Alimentos y productos lácteos: Diez mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar rivaroxabán.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TPTa, Hep Test®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de rivaroxabán.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Salvo los efectos relacionados con un modo de acción farmacológico exagerado (hemorragia), los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, según los estudios sobre farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad.

Se examinó la seguridad no clínica de rivaroxabán en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis única y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad y toxicidad para la reproducción. No se observó ninguna toxicidad específica de órganos de rivaroxabán hasta la dosis más alta estudiada.

Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial proarrítmico.

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia.

Toxicidad con dosis agudas y repetidas: Rivaroxabán mostró una toxicidad aguda baja en ratas y ratones.

Rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta seis meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel sin efecto observable (NOEL, por sus siglas en inglés), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un modo de acción farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones de dosis muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los niveles sin efecto adverso observables (NOAEL, por sus siglas en inglés) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas, y 5 mg/kg en perros.

Carcinogénesis: No se dispone de datos.

Toxicidad reproductiva: Se examinó rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 38 veces (en la rata), y de hasta 89 veces (en el conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial terátogeno principal (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC(0 - 24), alcanzó aproximadamente 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente a la de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad hacia la leche (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre fertilidad masculina o femenina, hasta 200 mg/kg (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Lactancia: Rivaroxabán marcado con [C14] se administró por vía oral a ratas de Wistar en lactación (8 a 10 días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal.

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] se secretó por la leche de ratas en periodo de lactancia, sólo en menor grado, en relación con la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada por la leche fue de 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para la prevención de tromboembolismo venoso en las cirugías ortopédicas mayores es de un comprimido de 10 mg, una vez al día.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor.

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas.

Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas.

Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de 10 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día.

Rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), sexo y peso corporal: No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Debido a que no se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños, no se recomienda su uso en menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh C) (ver Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si rivaroxabán se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: 80 a 50 m/min) o moderada (depuración de creatinina < 50 a 30 ml/min) (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 a 15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes.

El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min (ver Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


La sobredosis después de la administración de rivaroxabán puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas.

No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacéutico de rivaroxabán.

Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. La administración de carbono activado hasta ocho horas después de la sobredosis puede reducir la absorción de rivaroxabán.

Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

En caso de producirse hemorragia, su tratamiento consistirá en las siguientes medidas:

  • Retraso de la administración de rivaroxabán o interrupción del tratamiento si se considera conveniente. rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).
  • Deberán plantearse el tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), intervenciones quirúrgicas, reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, y transfusión de derivados o componentes hemáticos.

Si la epistaxis no puede controlarse por las medidas anteriores, debe plantearse la administración de uno de los siguientes procoagulantes:

  • Concentrado de complejo de protrombina activada (APCC).
  • Concentrado de complejo de protrombina (PCC).
  • Factor VIIa recombinante (F VIIar).
  • Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja o la experiencia con hemostáticos sistémicos (por ejemplo, desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán.


PRESENTACIONES:


XARELTO® caja con 5, 10, y 30 comprimidos de 10 mg en envase de burbuja.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene lactosa. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Léase instructivo anexo. No se administre a menores de 18 años. No se use en el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.


LABORATORIO Y DIRECCION:


Hecho en Alemania por:
Bayer Healthcare AG
51368 Leverkusen, Alemania
Distribuido por:
BAYER DE MEXICO, S.A. de C.V.
Miguel de Cervantes Saavedra Núm. 259
11520 México, D.F.
® Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 357M2008, SSA IV
093300415D0059/IPPA



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