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La
información farmacológica contenida en esta revisión
está concebida como un suplemento y no como un substituto
del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico
para el tratamiento de su paciente.
La ausencia de información
o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como
indicativa de que el fármaco o su combinación es segura,
apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
Es un antihiperlipemiante
de administración oral, inhibidor de la HMG CoA reductasa.(1)
CLASIFICACIÓN
Pertenece a
los antihiperlipidémicos, inhibidor de la HMG CoA reductasa.(1)
FARMACOCINÉTICA
Simvastatina es
un agente reductor de lípidos sanguíneos, es un
derivado sintético de un producto de fermentación
del Aspergillus terreus. Luego de la ingestión oral,
simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza a la forma
de β-hidroxiácido.
Luego de una dosis
oral de simvastatina, el 13% de la dosis se excreta por la orina
y un 60% a través de las heces, lo que representa los equivalentes
del fármaco absorbido excretados en la bilis, así
como el fármaco que no fue absorbido. Las concentraciones
plasmáticas máximas, tanto de los inhibidores activos
como de los totales, se obtienen a las 4 horas de administradas
la dosis, y disminuyen rápidamente a un 10% del pico a
las 12 horas luego de la dosis. La absorción de simvastatina
es de aproximadamente el 85% de la dosis oral. Simvastatina se
metaboliza extensamente a nivel hepático a través
del primer paso, y a este nivel ejerce su acción primaria,
con una excreción subsecuente de sus equivalentes a través
de la bilis. Como consecuencia
de la extracción hepática de la simvastatina (estimada
como mayor al 60% en el hombre), la disponibilidad del fármaco
hacia la circulación general es baja. En un estudio realizado
en 9 sujetos saludables, se estimó que menos del 5% de
la dosis de simvastatina llega a la circulación general
como inhibidores activos. Tanto simvastatina como su metabolito
β-hidroxiácido están fuertemente unidos (aproximadamente
95%) a las proteínas plasmática humanas.(1,2)
Se desconoce
si simvastatina atraviesa la barrera hemato encefálica
o la barrera placentaria en humanos.
Los metabolitos
con mayor actividad, presentes en el plasma humano, son β-hidroxiácido
de simvastatina y sus derivados 6´-hidroxi, 6´-hidroximetil
y 6´-exometileno. Los picos plasmáticos de los inhibidores
activos y totales se alcanzan entre las 1,3 y 2,4 horas después
de administrada la dosis.
FARMACODINAMIA(1)
La
simvastatina es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión
de la HMG-CoA a mevalonato, el cual constituye un paso limitante
de la tasa de biosíntesis de colesterol.
La participación del colesterol
de la lipoproteína de baja densidad en la aterogénesis
ha sido bien documentada en estudios de patología clínica,
estudios epidemiológicos han establecido que los niveles
plasmáticos del colesterol total, colesterol-LDL, y apolipoproteina
B (Apo B) promueven la ateroesclerosis humana y constituyen factores
de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, mientras
que los niveles elevados de colesterol de las lipoproteínas
de alta densidad (C-HDL) y su complejo de transportación,
Apo A-I, se encuentran asociados con una disminución del
riesgo cardiovascular. Los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas
ricas en TG y enriquecidas con colesterol, que incluyen las lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad
intermedia (LDI) y los remanentes pueden promover la ateroesclerosis.
Los TG elevados en plasma frecuentemente se hallan asociados en
una tríada con C-HDL bajo y partículas pequeñas
de LDL, en asociación con factores de riesgo no lipídicos
para la enfermedad cardiaca coronaria (CHD).
La simvastatina ha demostrado reducir
tanto las concentraciones de C-LDL
elevadas como las normales. Las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) se forman de las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL) y son catabolizadas predominantemente por el receptor de
LDL de alta afinidad. El mecanismo de la reducción de LDL
puede incluir tanto la reducción de la concentración
de colesterol de las VLDL como la inducción del receptor
para LDL, lo cual conlleva a una disminución en la producción
y/o aumento del catabolismo del C-LDL. La Apo B también
cae sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Como
cada partícula de LDL contiene una molécula de Apo
B, y debido a que los pacientes con elevaciones en las que predomina
las LDL (sin elevaciones concomitantes de VLDL) se encuentran
pequeñas cantidades de Apo B, se sugiere en forma importante
que la simvastatina no solamente provoca la disminución
del colesterol de las LDL, sino que también reduce la concentración
de las partículas circulantes de LDL. Además, la
simvastatina reduce las VLDL y los TG e incrementa el C-HDL.
Se desconocen los efectos de la simvastatina sobre Lp (a), fibrinógeno
y ciertos marcadores bioquímicos de riesgo independientes
de enfermedad cardiaca coronaria.
INDICACIONES(1)
La terapia con agentes reductores
de lípidos debe ser considerada en aquellos individuos
con riesgo incrementado de eventos clínicos relacionados
con ateroesclerosis u otros factores de riesgo. Los agentes hipolipemiantes
deben ser usados conjuntamente con una dieta con restricción
de grasa saturada y colesterol cuando la respuesta a la dieta
y otras medidas no-farmacológicas ha sido inadecuada. (Ver
siguiente tabla para conocer los niveles de LDL con los que se
debe iniciar tratamiento).
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Nivel
de LDL al cual:
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Categoría de Riesgo
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LDL Meta
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Se debe iniciar cambios terapéuticos
del estilo de vida
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Se debe considerar terapia farmacológica
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ECC*
o equivalente de riesgo de ECC (riesgo a 10 años
>20%)
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<100 mg/dL
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mayor o igual a 100 mg/dL
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≥130 mg/dL (100-129: fármaco opcional)?
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Más
de 2 factores de riesgo (riesgo a 10 años menor
o igual 20%)
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<130 mg/dL
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mayor o igual a 130 mg/dL
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riesgo a 10años de 10%-20%:
mayor o igual a 130 mg/dL;
riesgo a 10 años <10%:
mayor o igual a 160 mg/dL
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Factor
riesgo 0-1?
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<160 mg/dL
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mayor o igual a 160 mg/dL
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mayor o igual a 190 mg/dL (160-189 mg/dL, el
empleo de un : fármaco reductor de LDL es opcional)
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* ECC: Enfermedad Cardiaca Coronaria.
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? Algunas autoridades recomiendan
el uso de fármacos reductores de LDL en esta categoría
si no se puede alcanzar un nivel de C-LDL menor a 100
mg/dL, mediante cambios terapéuticos del estilo
de vida. Otros prefieren emplear fármacos que primariamente
modifiquen los TG y el HDL como por ejemplo los fibratos
o el ácido nicotínico. El juicio clínico
es importante en la decisión de diferir el uso
de fármacos en esta subcategoría.
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? Casi todas las personas con 0-1
factores de riesgo tienen un riesgo a 10 años <10%;
por lo tanto, la evaluación de riesgo a 10 años
en personas con 0-1 factores de riesgo, no es necesario.
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1. Enfermedad Cardiaca Coronaria
En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria e hipercolesterolemia,
simvastatina está indicada para:
- Reducir el riesgo de mortalidad total al reducir la muerte por
coronariopatía.
- Reducir el riesgo de infarto del miocardio no-fatal.
- Reducir el riesgo en la realización de procedimientos
de revascularización miocárdica.
- Reducir el riesgo de infarto o ataque isquémico transitorio.
2. Hiperlipidemia
- Simvastatina está indicada para reducir el colesterol
total, el colesterol-LDL, la ApoB, y los TG y para incrementar
el colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia (heterocigoto
familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipos
IIa y IIb).
- Simvastatina está indicada para el tratamiento de pacientes
con disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia de Fredrickson Tipo
III).
- Simvastatina también está indicada para reducir
el colesterol total y el colesterol-LDL con hipercolesterolemia
familiar homocigótica como una terapia adjunta a otros
tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis
de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
3. Pacientes adolescentes con
Hipercolesterolemia Familiar Heterocigoto.
Simvastatina está indicada como una terapia adjunta a la
dieta para reducir el colesterol total, y el colesterol LDL y
los niveles de Apo B en niños adolescentes y niñas
en quienes ha trascurrido un año luego de la menarquia,
que tienen mínimo entre 10 y 12 años, presentan
hipercolesterolemia familiar, y si luego de una terapia nutricional
se encuentra los siguientes hallazgos:
-
Colesterol LDL permanece mayor
o igual a 190 mg/dL, o
-
Colesterol LDL permanece mayor
o igual a 160 mg/dL y
- Existe una historia familiar de enfermedad cardiovascular
prematura (ECP), o
- Si están presentes en el adolescente dos o más
factores de riesgo diferentes al LDL.
La meta mínima de tratamiento
en pacientes adolescentes y pediátricos es la de alcanzar
una media de C-LDL < 130 mg/dL. La edad óptima en la
cual se inicia la terapia reductora del colesterol para disminuir
el riesgo de ECC sintomática en el adulto no ha sido determinada.
SITUACIONES
ESPECIALES
Categoría X para su uso en el embarazo.
La ateroesclerosis
es un proceso crónico y la descontinuación de
los fármacos reductores de lípidos durante el
embarazo va a tener un pequeño efecto en el resultado
de la terapia a largo plazo para hipercolesterolemia primaria.
Además, el colesterol y otros productos de la vía
de biosíntesis del colesterol son componentes esenciales
del desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides
y membranas celulares. Debido a la habilidad de los inhibidores
de la HMG-CoA reductasa de disminuir la síntesis de colesterol
y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis
del colesterol, simvastatina está contraindicada durante
el embarazo y la lactancia. La simvastatina debe ser administrada
en mujeres de edad fértil únicamente cuando estas
pacientes no estén planeando concebir.
No se ha establecido su seguridad
y efectividad en niños, por lo tanto no está recomendado
usarlo en este grupo de pacientes.
En estudios clínicos controlados,
la administración de este fármaco no se asoció
a un aumento en la frecuencia de efectos adversos clínicos
o de laboratorio en personas de edad avanzada.
CONTRAINDICACIONES(4)
-
Hipersensibilidad a
cualquiera de los componentes de esta preparación.
-
Enfermedad hepática
activa o elevaciones persistentes inexplicables en las
transaminasas séricas.
-
-
Enfermedades hepáticas
agudas.
EFECTOS
SECUNDARIOS
Los efectos adversos que se presentan
con una incidencia de 0,5% o más son los siguientes:
-
-
Gastrointestinales:
dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia,
flatulencia, náusea.
-
Sistema Nervioso/Psiquiátrico:
cefalea.
-
Respiratorias:
infecciones respiratorias altas.
-
Musculoesqueléticos:
mialgia.
-
Dérmicos:
eczema, prurito y rash.
Los siguientes efectos secundarias
adicionales han sido reportados con fármacos de este
tipo. No todos estos efectos necesariamente están asociados
con la terapia con simvastatina:
- ABDOMINALES / HÍGADO / PÁNCREAS:
pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica, hígado
graso, elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina,
gamma glutamil transpeptidasa y bilirrubinas.
- GENERALES: alopecia, calambres.
- ENDÓCRINO: ginecomastia.
- SISTEMA NERVIOSO: pérdida
de la libido, disfunción
de ciertos nervios craneales, tremor, mareo, vértigo, perdida
de la memoria, neuropatía periférica, trastornos
psiquiátricos, insomnio, depresión.
- ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS:
catarata (hasta la fecha no existe evidencia del incremento de
la opacidad del cristalino con el uso de simvastatina), oftalmoplejía.
- UROGENITAL: disfunción eréctil.
- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD:
se ha reportado un síndrome de hipersensibilidad raro,
que ha incluido alguna de las siguientes formas:
anafilaxia, angioedema, síndrome tipo lupus, polimialgia
reumática, vasculitis, trombocitopenia, polimialgia reumática,
vasculitis, púrpura trombocitopénica, leucopenia,
anemia hemolítica, eosinofilia, artralgia, artritis, fotosensibilidad,
fiebre, escalofríos, disnea, necrólisis epidérmica
tóxica, eritema multiforme, aumento en la velocidad de
eritrosedimentación, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad,
etc.
- Simvastatina y otros inhibidores
de la HMG-CoA reductasa ocasionalmente causan:
- Miopatía, la cual se manifiesta por dolor muscular o
debilidad asociada con elevación importante de la creatina-kinasa
(CK) (más de 10 veces mayor al límite superior normal).
- Rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal secundaria.
- Mioglobinuria ha sido reportada raramente.
Los pacientes que inician terapia con simvastatina deben reportar
la presencia de dolores musculares inexplicables, así como
alteraciones de la sensibilidad o debilidad. Un nivel de CK diez
veces por encima del límite superior normal en pacientes
con síntomas musculares inexplicables indica miopatía
y se debe proceder a suspender la administración de simvastatina.
- Miopatía causada por interacción
con fármacos: la incidencia y la severidad de la miopatía
se incrementan con la administración concomitante de los
inhibidores de la HMG CoA reductasa conjuntamente con medicamentos
que puedan causar miopatía cuando se administran solos
(ver interacciones
con fármacos).
- Se han observado, en estudios clínicos,
aumentos persistentes (de más de 3 veces sobre el límite
superior normal) en las transaminasas séricas, que se han
presentado en unos pocos pacientes que recibían simvastatina.
Cuando la terapia se descontinúa o se interrumpe, los niveles
de las transaminasas usualmente caen lentamente con respecto a
niveles de pretratamiento. Se recomienda realizar pruebas de función
hepática antes de que se inicie la terapia con simvastatina
y durante el tratamiento cada 6 meses durante el primer año
de tratamiento o hasta un año luego de la última
elevación de la dosis. Si el paciente se encuentra recibiendo
una dosis de 80 mg debe realizarse exámenes cada 3 meses.
El medicamento debe usarse con cuidado en pacientes que consumen
cantidades importantes de alcohol o que tienen antecedentes de
enfermedad hepática.
INTERACCIONES
A NIVEL DE
CYP3A4
Simvastatina
es metabolizada por el citocromo CYP3A4 pero no tiene un efecto
inhibidor sobre esta enzima; por ello no se anticipa que afecte
los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados
por CYP3A4. Sin embargo, simvastatina en sí es un sustrato
para CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar
el riesgo de miopatía porque aumentan los niveles plasmáticos
de la reductasa de HMG CoA (que tiene una actividad inhibitoria)
durante la terapia con simvastatina. Estos incluyen: itraconazol,
ketoconazol,
eritromicina,
claritromicina,
inhibidores de la proteasa del VIH, nefazadona, ciclosporina,
grandes cantidades de jugo de toronja (más de un litro
diario). Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan el riesgo
de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina.
FÁRMACOS REDUCTORES DEL
COLESTEROL
El riesgo de miopatía también
se incrementa por los fármacos reductores del colesterol
que no son inhibidores potentes de CYP3A4, pero que pueden producir
miopatía cuando se los da solos. Entre ellos tenemos
los fibratos como el gemfibrozilo
y la nicacina o ácido nicotínico (más de
un gramo al día).
Otros:
-
Amiodarona,
verapamilo:
el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está incrementado
por administración concomitante de amiodarona o veparamilo.
-
Propranolol:
en voluntarios masculinos saludables se ha observado una disminución
significativa de la concentración máxima, pero
no hay cambio del área bajo la curva (ABC) para simvastatina
total e inhibidores activos con la administración concomitante
de una dosis única de simvastatina y propranolol. No
está claro el significado clínico de este hallazgo.
-
Digoxina:
la administración concomitante produce una ligera elevación
menor a 0,3 ng/mL en las concentraciones plasmáticas
de digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados
apropiadamente cuando se inicia tratamiento con simvastatina.
-
Derivados cumarínicos:
en estudios clínicos, uno con voluntarios normales
y otro con pacientes hipercolesterolémicos, simvastatina
20-40 mg/día potencializó modestamente el efecto
de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina,
reportado con INR
aumentó desde 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los voluntarios
y pacientes de los estudios, respectivamente. En pacientes
que toman anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse
el tiempo de protrombina antes de iniciar la simvastatina
y durante el tratamiento debe monitorizarse lo suficientemente
frecuente como para asegurarse de que no haya alteraciones
significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se
ha documentado, el tiempo de protrombina puede ser monitorizado
a los intervalos usualmente recomendados para estos pacientes.
Si se cambia la dosis de simvastatina o se la descontinúa
debe repetirse el mismo procedimiento.
SOBREDOSIS,
TOXICIDAD Y TRATAMIENTO(1)
Se ha observado letalidad
significativa en ratones luego de una dosis oral única
de 9 g/m2. No se observó evidencia de letalidad en ratas
o perros tratados con dosis de 30 a 100 g/m2, respectivamente.
No se han observado signos de diagnóstico específico
en roedores. A estas dosis, las únicas reacciones observadas
en perros fueron emesis y heces mucoides.
Unos pocos casos de sobredosis
con simvastatina han sido reportados, ningún paciente
presentó ningún síntoma específico
y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis
máxima tomada fue de 450 mg. Hasta que exista mayor experiencia
no se puede recomendar ningún tratamiento específico
para la sobredosis de simvastatina.
CONSERVACIÓN(1,3)
Las tabletas de
metildopa debe conservarse en un recipiente bien cerrado y a
temperatura ambiente, entre 15°C y 30°C (59-86°F).
Evitar su congelación y las temperaturas superiores 30°C.
POSOLOGÍA(1,3)
Se debe indicar
al paciente una dieta estándar para reducir el colesterol
antes de recibir simvastatina y debe continuar en esta dieta
durante el tratamiento con simvastatina. La dosis debe individualizarse
de acuerdo a los niveles de colesterol LDL, la meta recomendada
de tratamiento y la respuesta del paciente. El rango de dosis
es de 5-80 mg/día. La dosis de inicio recomendad es de
20 mg una vez al día en la noche. Los pacientes que requieren
una mayor reducción del colesterol-LDL (más de
45%) pueden comenzar con 40 mg/día. Deben realizarse
ajustes de la dosis con intervalos de 4 semanas o más.
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAR HOMOCIGOTA
Basados en los
resultados de estudios clínicos, la dosis para estos
pacientes es de 40 mg/día en la noche u 80 mg/día
divididos en 3 dosis de 20 mg, 20 mg y en la noche 40 mg. Se
debe utilizar la simvastatina como una terapia adjunta a otros
tratamientos reductores del colesterol (por ejemplo, aféresis
de LDL) en estos pacientes, si dichos tratamientos no se encuentran
disponibles.
ADOLESCENTES DE
10 A 17 AÑOS CON HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA
La dosis usual recomendada es
10 mg una vez al día administrada durante la noche. La
dosis recomendada se encuentra en el rango de 10-40mg/día;
la dosis máxima recomendada es de 40 mg/día. Las
dosis deben ser individualizadas de acuerdo con la meta del
tratamiento. Se debe realizar los ajustes del tratamiento a
intervalos de 4 semanas o más.
En pacientes que toman ciclosporina
concomitantemente con simvastatina la terapia debe comenzar
con 5 mg/día y no debe exceder los 10 mg/día.
En pacientes que toman amiodarona
o veparamilo concomitantemente con simvastatina, la dosis
no debe exceder los 20 mg/día.
En pacientes que emplean concomitantemente
otras terapias reductoras de lípidos, si el paciente
está utilizando simvastatina conjuntamente con gemfibrozil
u otras fibratos o dosis reductoras de lípidos de niacina
mayores o iguales a 1 g/día, la dosis de simvastatina
no debe exceder los 10 mg/día.
PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL
Debido a que la simvastatina no
es sometida a una excreción renal significativa, la modificación
de la dosis no debe ser necesaria en pacientes con insuficiencia
renal moderada. Sin embargo, se debe tener precaución
cuando se administra la simvastatina en pacientes con insuficiencia
renal severa, estos pacientes deben comenzar con 5mg/día
y deben ser cuidadosamente monitorizados.
COMERCIALES
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SIMVASTATINA
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FDA: 1991
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IESS: No
pertenece
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| MSP: No pertenece |
Nombre
Comercial |
Presentación
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Componente(s)
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Concentración
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Casa
Farmacéutica |
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Vasotenal
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Comprimidos
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SIMVASTATINA
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5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
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Roemmers
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Zetina
|
Comprimidos
|
SIMVASTATINA
|
20 mg
40 mg
|
Pharmabrand
|
|
Zocor
|
Tabletas
|
SIMVASTATINA
|
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
|
Merk Sharp & Dohme
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BIBLIOGRAFÍA
- MDConsult. Drug Information. Simvastatin
[web en línea] 2002 [visitado el 10 de febrero de 2003]. Disponible
en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/28397835/1/3088/top?sid=179472942
- Datos
farmacócinéticos. En: Hardman J, Limbird L, Molinoff
R, Ruddon R, Goodman A, editores. Goodman & Gilman.
Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na ed. México
DF. McGraw-Hill Interamericana; 1996. pg. 947-50.
- USP DI. Drug Information for
the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex,
Inc. 1999. pp. 1647-51.
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