RALOXIFENO

Para que sirve , efectos secundarios y adversos

Prospecto e indicaciones


Información adicional

  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar RALOXIFENO con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de RALOXIFENO
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


FARMACOLOGIA
     RALOXIFENO

 

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente.



La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.


INTRODUCCIÓN

La disminución de los niveles de estrógenos después de una ooforectomía o de la menopausia lleva a un incremento en la resorción ósea y una pérdida acelerada de la masa ósea. En un inicio se pierde rápidamente hueso porque el incremento compensatorio de la formación ósea es inadecuado para detener las pérdidas por resorción ósea. Además de la pérdida de estrógenos, este desbalance entre la resorción y la formación se debe a la insuficiencia de los osteoblastos o de sus precursores relacionado con la edad. En algunas mujeres, estos cambios pueden llevar, eventualmente, a una disminución de la masa ósea, osteoporosis e incremento en el riesgo de presentar fracturas, especialmente de la columna vertebral, cadera y muñeca. Las fracturas vertebrales son las más comunes de las fracturas por osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas.(1)[]

CLASIFICACIÓN

Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE); modificador hormonal que pertenece a los benzotiofenos.(1,2)

FARMACOCINÉTICA

Los datos farmacocinéticos obtenidos de diferentes estudios clínicos exhiben una elevada variabilidad para cada sujeto (aproximadamente 30% de coeficiente de variación) en relación con la mayoría de los parámetros farmacocinéticos.(1,2)

ABSORCIÓN(1)

Raloxifeno se absorbe rápidamente después de la administración oral. Se absorbe aproximadamente un 60% de la dosis oral, pero la conjugación glucurónica presistémica es extensa. La biodisponibilidad absoluta es de 2,0%. El tiempo para alcanzar la concentración media plasmática máxima y la biodisponibilidad son funciones del sistema de interconversión y ciclo enterohepático de raloxifeno y sus metabolitos glucurónidos.

La administración de raloxifeno con una dieta estándar, rica en grasa, incrementa la absorción de raloxifeno (Cmax 28% y AUC 16%), pero no se observan cambios clínicos importantes en la exposición sistémica. Raloxifeno puede administrarse independientemente de las comidas.

DISTRIBUCIÓN(1)

Después de la administración oral de dosis únicas de raloxifeno, con un rango de 30 a 150 mg, el volumen aparente de distribución es 2348 L/kg y no es dependiente de la dosis.

Raloxifeno y los conjugados monoglucurónidos se ligan en un alto porcentaje (95%) a las proteínas plasmáticas. Raloxifeno se une tanto a albúmina como a la glicoproteína α 1-ácido, pero no a la globulina ligadora de esteroides sexuales.

METABOLISMO(1)

Raloxifeno sufre un metabolismo extenso de primer paso hacia conjugados glucurónidos: raloxifeno-4´-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6,4´-diglucurónido. No se han detectado otros metabolitos, lo que provee una fuerte evidencia de que raloxifeno no es metabolizado por ninguna de las vías del citocromo P450. Raloxifeno no conjugado comprende menos del 1% del total de la dosis radiomarcada hallada en el plasma. Las porciones lineales logarítmicas terminales de las curvas de concentración plasmáticas para raloxifeno y sus glucurónidos son generalmente paralelas. Esto es consistente con la interconversión de raloxifeno y los metabolitos glucurónidos.

Después de la administración intravenosa, raloxifeno se aclara con una tasa que se aproxima al flujo sanguíneo hepático. El aclaramiento oral aparente es 44,1 L/kg/h. Raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvierten mediante metabolismo sistémico reversible y ciclo enterohepático, por tanto, se prolonga su vida media de eliminación plasmática a 27,7 horas después de la administración oral del fármaco. Después de múltiples dosis, la vida media de eliminación es de hasta 32,5 horas (rango de 15,8 a 86,6).(2)

Los resultados de la administración de dosis orales únicas de raloxifeno predicen la farmacocinética de las dosis múltiples. Después de la administración crónica, el aclaramiento fluctúa entre 40 y 60 L/kg/h. Las dosis que se incrementan progresivamente (rango de 30 a 150 mg) resultan en un incremento algo menor al incremento proporcional en el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática(AUC).

EXCRECIÓN(1)

Raloxifeno se excreta primariamente en las heces, y menos del 0,2% se excreta sin cambio por la orina. Menos del 6% de la dosis de raloxifeno se elimina por orina como conjugados glucurónidos.

POBLACIONES ESPECIALES(1)

No existen diferencias en la farmacocinética en los pacientes de la tercera edad.

No se han realizado estudios en la población pediátrica.

No existen diferencias con respecto a género o raza sobre la farmacocinética de raloxifeno.

Puesto que las cantidades de raloxifeno que se eliminan por orina son insignificantes, no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. En el tratamiento de la osteoporosis y los estudios de prevención, se estimó que la concentración raloxifeno y la de sus de metabolitos en mujeres con un aclaramiento de creatinina tan bajo como 21 mL/min eran similares a las de las mujeres con aclaramiento de creatinina normal.

Se ha estudiado la farmacocinética de raloxifeno, en dosis únicas, en pacientes clasificados con Child-Pugh clase A con cirrosis y rangos totales de bilirrubina sérica de 0,6 a 2,0 mg/dL. Las concentraciones plasmáticas de raloxifeno fueron aproximadamente 2,5 veces mayores a las de los controles y correlacionadas con las concentraciones de bilirrubina. No se han evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

La coadministración de fármacos como ampicilina, amoxicilina, antiácidos, corticoides y digoxina no tienen efecto en la farmacocinética de raloxifeno.

FARMACODINAMIA

Las acciones biológicas de raloxifeno son mediadas por la unión a los receptores estrogénicos. Esta unión resulta en una activación de ciertas vías estrogénicas y bloqueo de otras. Por tanto, raloxifeno es un MSRE.

Raloxifeno disminuye la resorción ósea y reduce los marcadores bioquímicos de la producción ósea al rango premenopáusico. Estos efectos sobre el hueso se manifiestan como reducciones de los marcadores de la producción ósea en los niveles sérico y urinario, disminuciones en la resorción ósea (basados en estudios cinéticos con radiocalcio), incrementos en la densidad mineral ósea (DMO) y disminución en la incidencia de fracturas. Raloxifeno también tiene efecto sobre el metabolismo lipídico. Raloxifeno disminuye los niveles de colesterol total y colesterol LDL, pero no incrementa los niveles de triglicéridos. No produce alteraciones sobre los niveles de colesterol HDL. Los datos preclínicos han demostrado que raloxifeno es un antagonista estrogénico en los tejidos uterino y mamario. Los datos de los estudios clínicos (a través de una media de 42 meses) sugieren que raloxifeno carece de efectos sobre los tejidos uterino y mamario.(1)

INDICACIONES(1,2)

  • Osteoporosis: tratamiento y prevención en mujeres postmenopáusicas.
    Se recomienda administrar calcio suplementario y/o vitamina D si el aporte en la dieta es insuficiente.
  • Indicaciones no aprobadas por la FDA:
    - Prevención del cáncer de mama.
    []
    - Prevención del cáncer endometrial.
    Ambas indicaciones están en estudio y requieren evaluaciones posteriores.
    - Raloxifeno no es efectivo para reducir los bochornos o rubores por la deficiencia estrogénica.
    (2)

SITUACIONES ESPECIALES

Categoría X para su uso en el embarazo. Raloxifeno causa daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En estudios realizados en animales se han observado abortos, una baja tasa de anomalías cardiacas fetales (defectos del septo interventricular) e hidrocefalia. Además, se ha observado retardo del desarrollo fetal, otras anomalías (alteraciones de las costillas y cavitación renal), interrupción del trabajo del parto y prolongación del mismo, disminución de la tasa de vida neonatal y alteraciones del desarrollo físico, reducciones en el crecimiento y cambios en el contenido hormonal pituitario específicos para la edad y sexo, y disminución del tamaño compartamental linfoideo en los descendientes. Con dosis más altas (en los estudios realizados en animales) se ha observado interrupción de la labor de parto con posterior morbilidad y mortalidad materna y neonatal. Los efectos en los descendientes adultos (4 meses de edad) incluyeron hipoplasia uterina y reducción de la fertilidad; sin embargo, no se han observado patologías ováricas o vaginales.(1)

Se debe advertir a la paciente sobre los riesgos potenciales para el feto si se administra este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante la administración de este fármaco.(1)

No se debe administrar raloxifeno a las mujeres en etapa de lactancia. Se desconoce si raloxifeno se excreta por la leche materna.(1)

No se ha establecido la seguridad del uso de raloxifeno en mujeres premenopáusicas, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de mujeres.(1)

No se han evaluado la seguridad y eficacia de raloxifeno en hombres.(1)

No se debe administrar raloxifeno a los pacientes pediátricos.(1)

En los estudios realizados en animales, se ha observado un incremento en la incidencia de tumores ováricos (incluyendo tumores benignos y malignos de la teca granulosa y tumores benignos de las células epiteliales). También se ha observado un incremento en la incidencia de tumores de las células intersticiales testiculares, adenomas y adenocarcinomas prostáticos, y leiomioblastoma prostático.(1)

Raloxifeno no es genotóxico de acuerdo a diferentes pruebas, incluyendo la prueba de Ames para mutagénesis bacterial con o sin activación metabólica.(1)

Según los estudios de laboratorio, raloxifeno interrumpe los ciclos estrogénicos e inhibe la ovulación de manera reversible. También retrasa e interrumpe la implantación del embrión, provocando un embarazo prolongado y una cría de menor tamaño. Los efectos reproductivos y de desarrollo observados en los animales son consistentes con la actividad de raloxifeno sobre el receptor estrogénico.(1)

CONTRAINDICACIONES(1)

  • Mujeres en etapa de lactancia.
  • Mujeres embarazadas o en edad fértil.
  • Mujeres con eventos tromboembólicos activos o historia pasada de los mismos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis de la vena retiniana.
  • Mujeres con hipersensibilidad a raloxifeno o cualquiera de los constituyentes de las tabletas.

EFECTOS SECUNDARIOS

La mayoría de los efectos adversos observados en los estudios son leves y no requieren, por lo general, que se descontinúe el tratamiento.(1)

Los efectos más comunes son los bochornos y los calambres musculares de los miembros inferiores. Los bochornos se reportaron con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses del tratamiento.(1)

  • Los efectos adversos importantes, con sus incidencias son:(2)
    - Dolor precordial, 4%.
    - Cistitis o infección de las vías urinarias (hematuria u orina turbia, disuria, polaquiuria), 3,3% a 4%.
    - Alteraciones endometriales, 3,1%.
    - Fiebre, 3,1%.
    - Infecciones generalizadas, síndrome similar a la gripe, sinusitis o faringitis (dolor o malestar general, hiperemia orofaríngea, tos, odinea, fiebre, afonía, rinorrea), 7 al 15%.
    - Calambres de los miembros inferiores, 5,9%.
    - Edema periférico (manos, tobillos o pies), 3,3%.
    - Rash cutáneo, 5,5%.
    - Vaginitis (prurito vaginal), 4,3%.
  • Los efectos menos frecuentes son:(2)
    - Gastroenteritis (dolor abdomina severo, diarrea, hiporexia, náusea, astenia), 2,6%.
    - Laringitis (tos, odinea, disfonía, disfagia), 2,2%.
    - Cefaleas migrañosas, 2,4%.
    - Neumonía (malestar general, disminución del murmullo vesicular, disnea, fiebre, odinea), 2,6%.
  • Con rara incidencia se han reportado:(2)
    - Tromboembolia o formación de trombos.
  • Efectos adversos que causan molestias relativas:(2)
    - Artralgia, artritis, mialgia, del 4% al 10,7%.
    - Alteraciones gastrointestinales (náusea, flatulencia, meteorismo, malestar gástrico, vómito).
    - Bochornos (oleadas de calor, diaforesis súbita), 24,6%.
    - Insomnio, 5,5%.
    - Leucorrea, 3,3%.
    - Depresión mental, 6,4%.
    - Diaforesis, 3,1%.
    - Incremento de peso sin explicación, 8,8%.
  • Datos de laboratorio:(1,2)
    - Incremento de la apolipoproteína A1.
    - Reducción del colesterol sérico total, colesterol LDL, fibrinógeno, apolipoproteína B, lipoproteínas.
    - Leve incremento de las concentraciones de globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo la globulina transportadora de los esteroides sexuales, globulina transportadora de tiroxina y globulina transportadora de corticosteroides, con el correspondiente incremento en las concentraciones hormonales totales.
    - Pequeña disminución del calcio sérico total, fosfato inorgánico, proteínas totales, albúmina y plaquetas.
  • Después de la introducción al mercado, se ha observado eventualmente oclusión de la vena retiniana.(1)

PRECAUCIONES

  • Se debe advertir a la paciente sobre los riesgos potenciales para el feto si se administra este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante la administración de este fármaco.(1)
  • Trombosis venosa profunda: varios estudios clínicos han demostrado que las mujeres tienen un mayor riesgo de presentar tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), pudiendo ocurrir otros eventos tromboembólicos, y, eventualmente, tromboflebitis superficial. El mayor riesgo para presentar trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ocurre durante los 4 primeros meses de tratamiento, y la magnitud del riesgo parece ser similar al riesgo reportado en asociación con el uso de la terapia de sustitución hormonal. Puesto que la inmovilización incrementa el riesgo de presentar eventos tromboembólicos independientes de la terapia, se debe descontinuar raloxifeno al menos 72 horas antes y durante la inmovilización prolongada (por ejemplo, recuperación postoperatoria, descanso en cama prolongado), y la terapia con raloxifeno debe reiniciarse solo después de que la paciente es totalmente ambulatoria. Además, las mujeres que reciben raloxifeno deben ser advertidas sobre la actividad periódica durante un viaje prolongado.
    Se debe considerar el riesgo-beneficio en las mujeres en riesgo de sufrir enfermedades tromboembólicas por otras razones, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, tromboflebitis superficial y malignidad activa.(1)
  • Se ha estudiado la administración de raloxifeno en pacientes con Clase A de la clasificación de Child-Pugh, portadores de cirrosis y una bilirrubina sérica total de 0,6 a 2,0 mg/dL, encontrándose un incremento en los niveles séricos de raloxifeno. No se han evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática severa.(1)
  • Terapia estrogénica concurrente: el uso concomitante de raloxifeno y estrógenos sistémicos o terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se ha estudiado prospectivamente, por lo que no se recomienda su uso conjunto.(1)
  • Metabolismo lipídico: raloxifeno disminuye los niveles séricos totales del colesterol LDL en aproximadamente un 6% al 11%, pero no afecta a las concentraciones séricas del colesterol HDL total o de triglicéridos. Estos efectos deben tomarse en cuenta en las decisiones terapéuticas para pacientes que requieran terapia para la hiperlipidemia.(1)
  • Raloxifeno no se ha asociado a proliferación endometrial, por lo que cualquier sangrado uterino sin explicación debe ser investigado.(1)
  • No existe asociación entre raloxifeno y el agrandamiento de las mamas, dolor mamario o un riesgo incrementado de cáncer de mama, por lo que debe investigarse cualquier anomalía mamaria que se presentara durante la terapia con raloxifeno.(1)
  • No existen estudios adecuados sobre raloxifeno administrado a mujeres con una historia previa de cáncer mamario.(1)
  • Se debe advertir a la paciente que se pueden incrementar síntomas como los bochornos y raloxifeno no es efectivo para disminuir los bochornos y el rubor asociados con la deficiencia estrogénica. En algunas pacientes asintomáticas, los bochornos pueden presentarse al inicio de la terapia con raloxifeno.(1)

INTERACCIONES(1)

  • Colestiramina: causa una disminución del 60% en la absorción y el ciclo enterohepático de raloxifeno.
  • Ciclosporina: no se ha evaluado la coadministración con raloxifeno.
  • Warfarina: in vitro raloxifeno no interactúa con la unión de warfarina a las proteínas; sin embargo, se ha observado en un estudio de dosis únicas que el tiempo de protrombina disminuye en un 10% después de la administración conjunta de raloxifeno y warfarina.
  • Estrógenos sistémicos.
  • Otros: raloxifeno afecta la unión a proteínas de otros fármacos, y debe usarse con precaución cuando se administren otros fármacos con un elevado porcentaje de ligadura a proteínas plasmáticas, tales como clofibrato, diazepam, diazoxido, ibuprofeno, indometacina, lidocaína y naproxeno.(2)

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO(1)

No se han reportado incidentes de sobredosis con raloxifeno en humanos.

En los estudios realizados en animales de laboratorio no se han observado efectos letales.

No existe un antídoto específico para raloxifeno.

CONSERVACIÓN

Mantener entre 20ºC a 25°C (68ºF - 86°F).(1)

POSOLOGÍA

La dosis recomendada es de 60 mg/día, administrada a cualquier hora del día, independiente de las comidas.(1)

No se ha determinado la eficacia más allá de dos años para prevenir la osteoporosis; sin embargo, existen datos de seguridad con respecto a la tromboembolia venosa y los cánceres de útero y mama de hasta 39 meses.(2)

COMERCIALES

RALOXIFENO

 

FDA:  1997

IESS:  No pertenece

MSP:  No pertenece

 

Nombre
Comercial
Presentación
Componente(s)
Concentración
Casa
Farmacéutica
Evista
Tabletas RALOXIFENO 60 mg Eli Lilly

BIBLIOGRAFÍA

  1. MDConsult. Drug Information. Raloxifene Hydrochloride [web en línea] 2003 [visitado el 30 de agosto de 2003]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/30499427/1/3370/top?sid=199488433

  2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 2455-2458.



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