PREMARIN CREMA VAGINAL

Para que sirve , efectos secundarios y adversos

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Prospecto e indicaciones



Recomendaciones

  • Precaución con mayores de 15 años
  • Especial antención con menores de 17 años
  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar PREMARIN CREMA VAGINAL con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de PREMARIN CREMA VAGINAL
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


PREMARIN

CREMA VAGINAL
Tratamiento de la atrofia de genitales femeninos

PFIZER, S.A. de C.V.

- - - - - - - - - - - - - - - - - - NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Estrógenos conjugados de origen equino.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada gramo contiene:

Estrógenos conjugados
   de origen equino ........ 0.625 mg

Excipiente, cbp ............ 1 g

Descripción: PREMARIN* (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos, obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina y 17-? dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17-?-estradiol, equilenina, 17-?-dihidroequilina, 17-?-dihidroequilina, 17-?-dihidroequilenina, 17-?-estradiol y ?-8,9-dihidroestrona.


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

PREMARIN* Crema vaginal está indicada en el tratamiento de atrofia vulvar vaginal craurosis vulvar.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacología clínica:

Efectos en los síntomas vasomotores: En el primer año del estudio Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógenos (HOPE-Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen), un total de 2,805 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 53.3 ± 4.9 años) fueron asignadas en forma aleatoria a uno de ocho grupos de tratamiento para recibir ya sea placebo o estrógenos conjugados naturales de origen equino, con o sin acetato de medroxiprogesterona. Durante las primeras 12 semanas de tratamiento se evaluó la eficacia para los síntomas vasomotores en un subgrupo de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían por lo menos siete bochornos moderados a severos al día, o por lo menos 50 bochornos moderados a severos durante la semana antes de la aleatorización. Con CEE (estrógenos conjugados naturales de origen equino) (tabletas de 0.3, 0.45 y 0.625 mg), se demostró que el alivio tanto en la frecuencia como en la severidad de los síntomas vasomotores moderados a severos mejoró estadísticamente en comparación con placebo en las semanas 4 y 12. La tabla 1 presenta el promedio ajustado de bochornos en los grupos de tratamiento CEE 0.3 mg, 0.45 y 0.625 mg y placebo durante el periodo inicial de 12 semanas.

Tabla 1. Cuadro sinóptico del número de bochornos por día – valores promedio
y comparaciones entre los grupos con tratamiento activo y el grupo placebo: pacientes
con por lo menos 7 bochornos de moderados a severos por día o por lo menos 50 por
semana en la basal, análisis de la  última observación considerada (LOCF)

Tratamiento
(número de
pacientes)

Número de bochornos/día

Periodo
(semana)

Valor basal promedio ± DE

Valor promedio observado ± DE

Cambio promedio ± DE

Valores de p
vs. Placeboa

CEE 0.625 mg
(n = 27)

4
12

12.29 ± 3.89
12.29 ± 3.89

1.95 ± 2.77
0.75 ± 1.82

-10.34 ± 4.73
-11.54 ± 4.62

< 0.001
< 0.001

CEE 0.45 mg
(n = 32)

4
12

12.25 ± 5.04
12.25 ± 5.04

5.04 ± 5.31
2.32 ± 3.32

-7.21 ± 4.75
-9.93 ± 4.64

< 0.001
< 0.001

CEE 0.3 mg
(n = 30)

4
12

13.77 ± 4.78
13.77 ± 4.78

4.65 ± 3.71
2.52 ± 3.23

-9.12 ± 4.71
-11.25 ± 4.60

< 0.001
< 0.001

Placebo
(n = 28)

4
12

11.69 ± 3.87
11.69 ± 3.87

7.89 ± 5.28
5.71 ± 5.22

-3.80 ± 4.71
-5.98 ± 4.60


a Basados en el análisis de covarianza con el tratamiento como factor y el valor basal como covariable.

Efectos en atrofia vulvar y vaginal: Los resultados de los índices de maduración vaginal en los ciclos 6 y 13 demostraron que las diferencias con placebo eran estadísticamente significativas (p < 0.001) en todos los grupos de tratamiento.

Efectos en la vaginitis atrófica: Un estudio de 12 semanas, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo se realizó para comparar la seguridad y eficacia de 2 esquemas con una crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN* Crema vaginal (PCV)] de 0.5 g [0.3 mg de estrógenos conjugados (EC)] administrada dos veces a la semana y 0.5 g (0.3 mg EC) administrada secuencialmente durante 21 días seguidos de 7 días sin el medicamento con esquemas de placebo de igual aspecto en el tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal debido a menopausia. La fase inicial de 12 semanas, doble ciega, controlada con placebo fue seguida de una fase abierta para evaluar la seguridad endometrial hasta la semana 52. El estudio aleatorizó a 423 mujeres posmenopáusicas en general sanas entre 44 y 77 años de edad (promedio 57.8 años), quienes en la basal tenían < 5 por ciento de células superficiales en un frotis vaginal, un pH vaginal > 5.0 y que identificaron un síntoma muy molesto de moderado a severo de atrofia vulvar y vaginal. La mayoría (92.2 por ciento) de las mujeres eran caucásicas (n = 390); 7.8 por ciento eran otra (n = 33). Todos los sujetos se evaluaron para mejoría en el cambio promedio desde la basal hasta la semana 12 para las variables coprimarias de eficacia de: síntomas sumamente molestos de atrofia vulvar y vaginal (definidos como el síntoma de moderado a severo que había sido identificado por la mujer como el más molesto para ella en la basal); porcentaje de células superficiales vaginales y porcentaje de células parabasales vaginales; y pH vaginal.

En la fase de 12 semanas, doble ciega, un cambio promedio estadísticamente significativo entre la basal y la semana 12 en el síntoma de dispareunia se observó para ambos esquemas de la crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN* Crema vaginal (PCV)] (0.5 g dos veces a la semana y 0.5 g diarios durante 21 días luego 7 días sin medicamento) comparado con placebo de igual aspecto; ver Tabla 2. También se demostró que para cada esquema de la crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN* Crema vaginal (PCV)] comparado con placebo había un incremento estadísticamente significativo en el porcentaje de células superficiales en la semana 12 (28 por ciento y 26 por ciento, respectivamente, comparado con 3 por ciento y 1 por ciento para placebo de igual aspecto), una disminución estadísticamente significativa en las células parabasales (-61 por ciento y -58 por ciento, respectivamente, comparado con -21 por ciento y -7 por ciento para placebo de igual aspecto) y una reducción promedio estadísticamente significativa entre la basal y la semana 12 en el pH vaginal (-1.62 y -1.57, respectivamente, comparado con -0.36 y -0.26 para placebo de igual aspecto). En este estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas entre PCV y placebo.

La seguridad del endometrio se evaluó mediante una biopsia del endometrio de todos los sujetos asignados aleatoriamente en la semana 52. Para los 155 sujetos (83 en el esquema 21/7, 72 en el esquema de 2 veces a la semana) que terminaron el periodo de 52 semanas con el seguimiento completo y biopsias endometriales evaluables, no hubo reportes de hiperplasia endometrial o carcinoma de endometrio.

Tabla 2. Cambio promedio en la severidad de la dispareunia comparado con placebo
población MITT de la puntuación del síntoma más molesto para dispareunia, LOCF

Dispareunia*

PCV
0.5 g 2x/sema

Placebo
0.5 g 2x/sema

PCV
0.5 g 21/7b

Placebo
0.5 g 21/7b

n Promedio
(DE)

n Promedio
(DE)

n Promedio
(DE)

n Promedio
(DE)

Basal

52 2.43 (0.76)

22 2.28 (1.04)

50 2.26 (0.99)

18 2.32 (0.88)

Semana 12

52 0.88 (0.96)

21 1.63 (1.16)

50 0.77 (1.05)

18 1.92 (1.03)

Semana 12
Cambio desde la basal

52 -1.55 (0.92)

21 -0.62 (1.23)

50 -1.48 (1.17)

18 -0.40 (1.01)

Valor p vs. placebo

< 0.001c

< 0.001d

a PCV 2x/sem = aplicar PCV dos veces a la semana.

b PCV 21/7 = aplicar PCV durante 21 días y luego 7 días sin tratamiento.

c Comparación de PCV 2x/semana con placebo 2x/sem.

d Comparación de PCV 21/7 con placebo 21/7.

* Escala de evaluación de los síntomas; 0 (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado), 3 (severo).

Efectos en la densidad mineral ósea:

Estudio de salud y osteoporosis, progestina y estrógeno (HOPE): El estudio HOPE fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo/fármaco activo, multicéntrico de mujeres posmenopáusicas sanas con útero intacto. Las pacientes (edad promedio 53.3 ± 4.9 años) tenían un promedio de 2.3 ± 0.9 años desde la menopausia y tomaban una tableta de 600 mg de calcio elemental (Caltrate®) todos los días.  Las pacientes recibieron tratamiento con CEE 0.625, 0.45, 0.3 mg o placebo y no se les administraron complementos con vitamina D. Se evaluó la prevención de pérdida ósea por medio de la medición de la densidad mineral ósea (DMO), principalmente en la columna lumbar anteroposterior (L2 a L4). En segundo término, también se analizaron las mediciones de DMO de todo el cuerpo, cuello femoral y trocánter. Los niveles de osteocalcina sérica, calcio en orina y N-telopéptido se usaron como marcadores de recambio óseo (MRO) en los ciclos 6, 13, 19 y 26.

Pacientes por intención a tratar: Todos los grupos con tratamiento activo demostraron diferencias significativas con placebo en cada uno de los cuatro objetivos finales de DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. En la tabla 3 se presentan los cambios porcentuales desde la basal hasta la evaluación final.

Tabla 2. Cambio porcentual en la densidad mineral ósea: comparación entre los grupos
con tratamiento activo y placebo en la población por intención a tratar, LOCF

Región evaluada
Grupo de
tratamientoa

Número de
pacientes

Valor basal
(g/cm2)
promedio ± DE

Cambio desde la basal
(%)
promedio ajustado ± DE

Valor de p
vs. placebo

DMO L2 a L4

0.625
0.45
0.3
Placebo

83
91
87
85

1.17 ± 0.15
1.13 ± 0.15
1.14 ± 0.15
1.14 ± 0.14

2.46 ± 0.37
2.26 ± 0.35
1.13 ± 0.36
-2.45 ± 0.36

< 0.001
< 0.001
< 0.001

DMO de todo el cuerpo

0.625
0.45
0.3
Placebo

84
91
87
85

1.15 ± 0.08
1.14 ± 0.08
1.14 ± 0.07
1.13 ± 0.08

0.68 ± 0.17
0.74 ± 0.16
0.40 ± 0.17
-1.50 ± 0.17

< 0.001
< 0.001
< 0.001

DMO del cuello femoral

0.625
0.45
0.3
Placebo

84
91
87
85

0.91 ± 0.14
0.89 ± 0.13
0.86 ± 0.11
0.88 ± 0.14

1.82 ± 0.45
1.84 ± 0.44
0.62 ± 0.45
-1.72 ± 0.45

< 0.001
< 0.001
< 0.001

Tabla 2. Cambio porcentual en la densidad mineral ósea: comparación entre los grupos
con tratamiento activo y placebo en la población por intención a tratar, LOCF

Región evaluada
Grupo de tratamientoa

Número de
pacientes

Valor basal
(g/cm2)
Promedio ± DE

Cambio desde la basal
(%)
Promedio ajustado ± DE

Valor de p
vs. placebo

DMO de trocánter femoral

0.625
0.45
0.3
Placebo

83
91
87
85

0.78 ± 0.13
0.76 ± 0.12
0.75 ± 0.10
0.75 ± 0.12

3.82 ± 0.58
3.16 ± 0.56
3.05 ± 0.57
0.81 ± 0.58

< 0.001
0.003
0.005

a Identificado por dosificación (mg) de CEE o placebo.

La figura 1 presenta el porcentaje acumulado de pacientes con cambios desde la basal iguales o mayores que el valor del eje x.

Figura 1. Porcentaje acumulado de pacientes con cambios desde la basal en DMO de columna vertebral de una magnitud dada o mayor en los grupos CEE y placebo.

En la figura 2, los cambios porcentuales promedio desde la basal en DMO L2 a L4 de mujeres que completaron el estudio de densidad ósea se muestran con barras de error estándar por grupo de tratamiento. Se encontraron diferencias significativas entre cada uno de los grupos de dosis de CEE y placebo en los ciclos 6, 13, 19 y 26.

Figura 2. Cambio porcentual (EE) promedio ajustado desde la basal en cada ciclo en DMO de columna vertebral: pacientes que completaron en los grupos CEE y placebo.

Los marcadores de recambio óseo, osteocalcina y N-telopétido en orina disminuyeron significativamente (p < 0.001) en todos los grupos con tratamiento activo en los ciclos 6, 13, 19 y 26 en comparación con el grupo placebo. Se observaron reducciones promedio mayores desde la basal en los grupos con tratamiento activo que en el grupo placebo. Las diferencias significativas de calcio en orina con respecto a placebo fueron menos frecuentes.

Efectos en el hipogonadismo femenino: En estudios clínicos de pubertad tardía debido a hipogonadismo femenino, el desarrollo de mamas se indujo por medio de dosis bajas hasta de 0.15 mg. La dosis puede ajustarse gradualmente en forma ascendente en intervalos de 6 a 12 meses según sea necesario para lograr un avance adecuado de la edad ósea y un cierre epifisario final. Los datos disponibles sugieren que la dosificación crónica con 0.625 mg es suficiente para inducir menstruaciones cíclicas artificiales con tratamiento consecutivo con progestina y mantener la densidad mineral ósea después de lograr la madurez ósea.

Estudios de la iniciativa de salud de la mujer (WHI): La iniciativa de salud de la mujer (WHI) reclutó aproximadamente 27,000 mujeres posmenopáusicas en su mayoría sanas en dos subestudios para evaluar los riesgos y beneficios de los estrógenos conjugados naturales de origen equino (CEE) [0.625 mg al día] solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0.625 mg/2.5 mg al día] en comparación con placebo. El objetivo final primario fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC), es decir, infarto del miocardio (IM) no fatal, IM silencioso y muerte coronaria. El objetivo final primario de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El subestudio no evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal en los síntomas menopáusicos.

El subestudio de estrógenos solos se suspendió prematuramente debido a que se observó un mayor riesgo de evento vascular cerebral, y se consideró que no se obtendría más información con respecto a los riesgos y beneficios del tratamiento con sólo estrógenos en objetivos finales primarios predeterminados.

No se reportó un efecto global en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como IM no fatal, IM silencioso o muerte debidos a CC) en mujeres que recibían sólo estrógenos en comparación con placebo. En la siguiente tabla se presentan los resultados del subestudio con sólo estrógenos, el cual incluyó 10,739 mujeres (edad promedio de 63 años, rango 50 a 79; 75.3% caucásicas, 15.1% de raza negra, 6.1% hispanas, 3.6% otras), después de un seguimiento promedio de 6.8 años.

En el subestudio con estrógenos solos del WHI, no hubo un efecto global significativo en el riesgo relativo (RR) de CC (RR 0.95, intervalo de confianza nominal [ICn] de 95% 0.79-1.16); un RR de CC ligeramente elevado se reportó en el periodo inicial de seguimiento y disminuyó con el tiempo. No se reportó un efecto significativo en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn de 95% 0.62-1.04) o cáncer colorrectal (RR 1.08, ICn de 95% 0.75-1.55). El uso de estrógenos se asoció con un mayor riesgo de evento vascular cerebral estadísticamente significativo (RR 1.37, ICn de 95% 1.09-1.73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.47, ICn de 95% 1.06-2.06). El RR de EP (RR 1.37, ICn de 95% 0.90-2.07) no aumentó significativamente. Con el uso de estrógenos se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales (RR 0.65, ICn de 95% 0.45-0.94), (RR 0.64, ICn de 95% 0.44-0.93) y (RR 0.71, ICn de 95% 0.64-0.80), respectivamente. El subestudio de estrógenos solos no reportó un efecto estadísticamente significativo en muerte debida a otras causas (RR 1.08, ICn de 95% 0.88-1.32) ni un efecto en el riesgo de mortalidad total (RR 1.04, ICn de 95% 0.88-1.22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para aspectos múltiples y comparaciones múltiples.

Tabla 4. Riesgo relativo y absoluto observado
en el estudio de estrógenos solos WHI

Evento

Riesgo relativo ECE
vs placebo (95% nIC)

Placebo
N=5429

ECE
N=5310

Riesgo absoluto por
10,000 mujeres-años

Eventos CCb
IM no fatalb
Muerte por CCb

0.95 (0.78-1.16)
0.91 (0.73-1.14)
1.01 (0.71-1.43)

57
43
16

54
40
16

Todas las apoplejíasc

1.33 (1.05-1.68)

33

45

Isquémicab

1.55 (1.19-2.01)

25

38

Trombosis venosa profundab,d

1.47 (1.06-2.06)

15

23

Embolia pulmonarb

1.37 (0.90-2.07)

10

14

Cáncer de mama invasivob

0.80 (0.62-1.04)

34

28

Cáncer colorrectalc

1.08 (0.75-1.55)

16

17

Fractura de caderac

0.65 (0.45-0.94)

19

12

Fracturas vertebralesc,d

0.64 (0.44-0.93)

18

11

Brazo inferior/fracturas de muñeca

0.58 (0.47-0.72)

59

35

Fracturas totalesc,d

0.71 (0.64-0.80)

197

144

Muerte debida a otras causasc,e

1.08 (0.88-1.32)

50

53

Mortalidad totalc,d

1.04 (0.88-1.22)

75

79

Indice globalc,f

1.02 (0.92-1.13)

201

206

La tabla 5 describe los resultados primarios del subestudio con estrógenos solos estratificados por edad en la basal.

a Intervalos de confianza nominales no ajustados para aspectos múltiples y comparaciones múltiples.

b Los resultados se basan en datos adjudicados centralmente para un seguimiento promedio de 7.1 años.

c No incluido en el índice global.

d Resultados basados en un seguimiento promedio de 6.8 años.

e Todas las muertes, excepto de cáncer de mama o colorrectal, definitivo/probable CC, EP o enfermedad vascular cerebral.

f Un subgrupo de eventos fue combinado en un “índice global”, definido como la aparición primaria de eventos CC, cáncer de mama invasivo, apoplejía, embolia pulmonar, cáncer colorrectal, fractura de cadera, o muerte debida a otras causas.

Tabla 5. Resultados del subestudio de estrógenos solos de la iniciativa
de salud de la mujer estratificados por edad en la basal

Edad

Objetivo final

50-59 años

60-69 años

70-79 años

CEE
(N=1,637)

Placebo
(N=1,673)

CEE
(N=2,387)

Placebo
(N=2,465)

CEE
(N=1,286)

Placebo
(N=1,291)

CCa,b,38

Número de casos

21

34

96

106

84

77

Riesgo absoluto (N)c

12

27

58

62

98

88

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.63 (0.36-1.09)

0.94 (0.71-1.24)

1.13 (0.82-1.54)

Evento vascular cerebralb,38

Número de casos

18

21

84

54

66

52

Riesgo absoluto (N)c

15

17

51

31

76

59

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.89 (0.47-1.69)

1.62 (1.15-2.27)

1.21 (0.84-1.75

TVPb,2

Número de casos

16

10

39

29

30

20

Riesgo absoluto (N)c

13

18

23

17

34

22

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.64 (0.74-3.60)

3.02 (1.51-6.06)

4.54 (2.22-9.31)

TEVb,2

Número de casos

20

15

54

43

37

28

Riesgo absoluto (N)c

16

12

32

25

42

31

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.37 (0.70-2.68)

2.82 (1.59-5.01)

3.77 (2.07-6.89)

Embolia pulmonarb,2

Número de casos

12

8

28

17

12

14

Riesgo absoluto (N)c

10

6

17

10

14

16

Relación de riesgo
(IC de 95%)

1.54 (0.63-3.77)

2.80 (1.28-6.16)

2.36 (0.96-5.80)

Cáncer de mama invasivo37

Número de casos

25

35

42

60

27

29

Riesgo absoluto (N)c

21

29

26

36

32

34

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.72 (0.43-1.21)

0.72 (0.49-1.07)

0.94 (0.56-1.60)

Cáncer colorrectal37

Número de casos

8

14

26

31

27

13

Riesgo absoluto (N)c

7

12

16

19

32

15

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.59 (0.25-1.41)

0.88 (0.52-1.48)

2.09 (1.08-4.04)

Tabla 5. Resultados del subestudio de estrógenos solos de la iniciativa
de salud de la mujer estratificados por edad en la basal

Edad

Objetivo final

50-59 años

60-69 años

70-79 años

CEE
(N=1,637)

Placebo
(N=1,673)

CEE
(N=2,387)

Placebo
(N=2,465)

CEE
(N=1,286)

Placebo
(N=1,291)

Fractura de caderab,39

Número de casos

5

1

9

20

32

52

Riesgo absoluto (N)c

4

1

5

12

37

58

Relación de riesgo
(IC de 95%)

5.02 (0.59-43.02)

0.47 (0.22-1.04)

0.64 (0.41-0.99)

Fracturas totalesb,39

Número de casos

153

173

220

348

167

240

Riesgo absoluto (N)c

126

139

132

201

191

269

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.90 (0.72-1.12)

0.63 (0.53-0.75)

0.70 (0.57-0.85)

Mortalidad totalb,38

Número de casos

34

48

129

131

134

113

Riesgo absoluto (N)c

28

38

77

75

153

127

Relación de riesgo
(IC de 95%)

0.71 (0.46-1.11)

1.02 (0.80-1.30)

1.20 (0.93-1.55)

a CC definida como infarto del miocardio o muerte coronaria.

b Basado en datos adjudicados durante un tratamiento con duración promedio de 7.1 años.

c El riesgo absoluto es por 10,000 personas-años.

d Relaciones de riesgo de TEV en comparación con mujeres entre 50 y 59 años que tomaban placebo

El tiempo de inicio del tratamiento con estrógenos desde el comienzo de la menopausia puede afectar el perfil general de riesgo-beneficio. El subestudio con estrógenos solos de WHI estratificado por edad demostró una tendencia no significativa de menor riesgo de CC y mortalidad total en comparación con placebo en mujeres que iniciaron la terapia hormonal más cerca de la menopausia que las que iniciaron el tratamiento con mayor distancia de la menopausia.

Estudio de memoria de la iniciativa de salud de la mujer: En el estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS) de estrógenos solos, un estudio anciliar de WHI, una población de 2,947 mujeres posmenopaúsicas predominantemente saludables con histerectomía entre 65 y 79 años de edad fueron asignadas en forma aleatoria a CE (0.625 mg al día) o placebo. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo vs. placebo fue 1.49 (IC de 95% 0.83-2.66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo vs. placebo fue 37 vs. 25 casos por 10,000 mujeres-años. Demencia probable como se definió en este estudio incluyó enfermedad de Alzeheimer (EA), demencia vascular (DV) y tipos mixtos (incluyendo rasgos de ambos EA y DV). La clasificación más común de demencia probable en ambos grupos tratamiento y el placebo fue EA. Ya que el subestudio se realizó en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas más jóvenes (ver Precauciones generales , Demencia y Uso geriátrico).

Farmacocinética:

Absorción: Los estrógenos conjugados son hidrosolubles y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal después de la administración de la formulación del fármaco. La tableta de CEE libera estrógenos conjugados lentamente durante varias horas. Las concentraciones plasmáticas máximas se logran aproximadamente 6 a 10 horas después de la administración de la tableta de CEE. Los estrógenos generalmente se eliminan en forma casi paralela con una vida media de 10 a 20 horas, cuando se corrige para concentraciones endógenas por razón necesaria.

Distribución: La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el organismo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos sexuales blanco. Los estrógenos circulan en el torrente sanguíneo principalmente unidos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina.

Metabolismo: Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte en forma reversible en estrona, y ambos se convierten en estriol, que es el principal metabolito en orina. Los estrógenos también experimentan recirculación enterohepática por medio de la conjugación de sulfato y glucuronida en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas hay una proporción significativa de estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, en especial sulfato de estrona, que sirve como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Excreción: Estradiol, estrona y estriol se excretan en la orina, junto con conjugados de glucuronida y sulfato.

Poblaciones especiales: No se realizaron estudios farmacocinéticos en poblaciones especiales, entre ellas las de pacientes con insuficiencia renal o hepática.


CONTRAINDICACIONES:


  • Sospecha o diagnóstico de embarazo (ver Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).
  • Cáncer de mama conocido, sospechado, o antecedente previo (excepto en pacientes apropiadamente seleccionados bajo tratamiento para enfermedad metastásica).
  • Sangrado uterino anormal no diagnosticado.
  • Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).
  • Historia de enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio) o tromboembolismo profundo (tal como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.
  • Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica.
  • Hipersensibilidad conocida o sospechada a ingredientes.

 


PRECAUCIONES GENERALES:


Puede ocurrir la absorción sistémica con el uso de crema vaginal con ECE. Se deberán de tomar en consideración las precauciones y advertencias asociadas con el tratamiento oral de ECE.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágeno pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: En el estudio de Salud y Osteoporosis, Progestina y Estrógeno (HOPE), la media de los incrementos de la línea basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con ECE 0.625, 0.45 y 0.3 mg comparados con placebo fueron de 34.3, 30.2, 25.1, y 10.7 respectivamente.

Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para  pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TE sobre la presión arterial.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TE/TH. Deberá de considerarse la adición de una progestágeno en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía pero que se conozca que tienen endrometriosis residual, ya que se han reportado casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con una enfermedad que predisponga a una hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos deberá guiarse por una respuesta clínica más que por los niveles hormonales (por ejemplo, estradiol, HFE).

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (ver Advertencias especiales, C Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico ha sida utilizada para la inducción de pubertad en adolescentes con algunas formas de retraso en la pubertad, la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no ha sido establecida de otro modo. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cronificación vaginal, y puede inducir sangrado uterino.

Dosis altas y repetidas de estrógenos en un periodo extenso de tiempo han mostrado que aceleran el cierre epifisiario, la terapia hormonal no deberá iniciarse antes de que haya ocurrido el cierre epifisiario para no comprometer el crecimiento final.

La crema vaginal de estrógenos conjugados equinos no esta indicada en niños.

Condones de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino ha mostrado que debilita los condones de látex. Se deberá de considerar el potencial de que la crema de estrógenos conjugados de origen equino debilite y contribuya al fallo de los condones, diafragmas, o cubiertas cervicales elaboradas de látex o hule.

Uso geriátrico: El subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) reportó un incremento en el riesgo de apoplejía comparado con el placebo en mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Un subestudio del Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI conducido en mujeres de 65 a 79 de edad, reportó un riesgo incrementado de desarrollar probable demencia cuando se comparó con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Advertencias especiales:

A. General: Puede presentarse absorción sistémica con el uso de crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino. Se deben tener en consideración las precauciones, advertencias y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de estrógenos conjugados de origen equino.

B. Riesgo cardiovascular: La TE se ha reportado con un riesgo mayor de apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP).

Los pacientes que tienen factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.

Apoplejía: En el subestudio de estrógenos solos de la Iniciativa de Salud en Mujeres se reportó efecto en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como infarto al miocardio no fatal, IM silente o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron estrógenos solos comparadas con placebo. Se reportó en el grupo de estrógenos solos un ligero riesgo elevado de CC en el periodo de seguimiento temprano, que disminuyó con el tiempo. Si ocurre una apoplejía o se sospecha, los estrógenos deberán ser discontinuados inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrógenos solos del WHI el riesgo incrementado de trombosis venosa profunda, se reportó que era estadísticamente significativo (23 vs. 15 por 10,000 persona-años). El riesgo de embolia pulmonar (PE) se reportó que se incrementó, aunque no alcanza significancia estadística. El aumento en el riesgo de TEV (TVP y EP) se demostró durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10,000 persona-años). Si ocurriera una TEV o se sospechara, los estrógenos deberán discontinuarse inmediatamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Si es factible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

C. Neoplasias malignas:

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con u aumento en el riesgo de cáncer endometrial (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TE. La adición de una progestina a la terapia posmenopáusica estrogénica ha demostrado la reducción del riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser un precursor del cáncer endometrial (ver Precauciones generales).

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos o estrógenos-más-progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado uterino anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: Los estudios que incluyen el uso de estrógenos por mujeres posmenopáusicas han reportado resultados inconsistentes en el riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorizado más importante proporcionando información acerca de este asunto es la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En el subestudio del WHI de estrógenos solos, después de un promedio de 7.1 años de seguimiento, los ECE (0.625 mg diariamente) no estuvieron asociados con un riesgo incrementado de cáncer de mama invasivo.

Algunos estudios observacionales han reportado un incremento en el riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógenos solos después de varios años de uso. El riesgo incrementa con la duración del uso, y parece retornar al nivel basal dentro de aproximadamente cinco años de detener el tratamiento (solamente los estudios observacionales tienen datos substanciales en el riego después de parar).

Se ha reportado  que el uso de estrógenos resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario después de muchos años de uso. Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.

D. Demencia: En un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI llevado a cabo en mujeres de 65 a 79 de edad, se reportó un incremento de riesgo de desarrollar una demencia probable cuando se compararon con placebo (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

E. Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TE/TH.

F. Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopia o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá suspenderse el medicamento.

G. Terapia paliativa en hombres: Dosis altas de estrógenos (5 mg de estrógenos conjugados por día), comparados con aquellos utilizados para tratar el cáncer de próstata y mama, han mostrado en un extenso estudio clínico prospectivo en hombres incrementar los riesgos de infarto de miocardio no mortal, embolia pulmonar, y tromboflebitis.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones).

La administración de estrógenos en madres amamantando ha mostrado que disminuye la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que reciben el medicamento. Deberá tenerse precaución cuando se administren estrógenos a madres amamantando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Puede existir la absorción sistémica con el uso de la crema vaginal de ECE. Se deberán tomar en consideración las reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con ECE.

En un estudio de 12 semanas, controlado-placebo, aleatorizado, doble ciego de crema vaginal de estrógenos conjugados equinos (PREMARIN* Crema), un total de 423 mujeres posmenopáusicas recibieron por lo menos una dosis de la medicación en estudio y fueron incluidas en todos los análisis de seguridad: 143 mujeres en el grupo de tratamiento PVC-21/7 (0.5 g de PCV diariamente durante 21 días, y después 7 días sin tratamiento), 72 mujeres en el grupo de tratamiento correspondiente con placebo; 140 mujeres en el grupo de tratamiento con PCV-2x/semana (0.5 g PCV dos veces por semana), 68 mujeres en el grupo correspondiente de tratamiento con placebo. Se continuó con una extensión de 40 semanas de etiqueta abierta, en la cual un total de 394 mujeres recibieron tratamiento con PCV, incluyendo aquellas aleatorizadas inicialmente como placebo. En este estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas entre PCV y placebo.

Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino o son efectos indeseables asociados con estrógenos. No es posible calcular las frecuencias de estos eventos basados en los datos de ventas a pacientes expuestos porque la dosis de la crema con estrógenos conjugados de origen equino varia de paciente a paciente y el producto está disponible alrededor del mundo en varias presentaciones.

Clase por sistema de órgano

Reacción adversa

Sistema reproductor y trastornos de mama

Sangrado irruptivo/dismenorrea/manchado, dismenorrea/dolor pélvico
Mastalgia, sensibilidad mamaria a la palpación, agrandamiento mamario, secreciones
Reacciones de malestar en el sitio de aplicación incluyendo quemazón, irritación, prurito genital; descarga vaginal; leucorrea; ginecomastia en hombres
Tamaño aumentado de leiomiomas uterino
Hiperplasia endometrial

Trastornos gastrointestinales

Náusea; vómito; distensión y dolor abdominal
Pancreatitis; colitis isquémica

Trastornos del sistema nervioso

Mareo; cefalea; migraña; nerviosismo
Accidente cerebrovascular/apoplejía; exacerbación de corea

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos

Artralgias; calambres en piernas

Trastornos psiquiátricos

Cambios en libido; alteraciones en el estado de ánimo; irritabilidad; depresión; demencia

Trastornos vasculares

Embolia pulmonar; trombosis venosa

Trastornos generalizados y en las condiciones del sitio de administración

Edema

Trastornos en la piel y tejido subcutáneo

Alopecia
Cloasma/melasma; hirsutismo; prurito; erupción cutánea
Eritema multiforme; eritema nodoso

Trastornos hepato-biliares

Colecistopatía
Ictericia colestática

Infecciones e infestaciones

Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal
Síndrome como-cistitis

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Cáncer de mama, cáncer de ovario, cambios mamarios fibroquísticos
Cáncer endometrial; aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos; potenciación del crecimiento de meningioma benigno

Trastornos del sistema inmune

Urticaria, angioedema; hipersensibilidad; reacciones anafilácticas/anafilactoides

Trastornos de metabolismo y nutrición

Intolerancia a la glucosa, hipocalcemia (en pacientes con una enfermedad que pueda predisponer una hipocalcemia)

Trastornos oculares

Intolerancia a los lentes de contacto
Trombosis vascular retineana

Trastornos cardiacos

Infarto al miocardio

Investigaciones

Cambios en el peso (aumento o disminución)
Aumento en los triglicéridos
Elevación de la presión arterial

Endocrino

Pubertad precoz


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Los estudios in vitro e in vivo han mostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P4503A4(CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 podrían afectar el metabolismo del medicamento estrógeno. Los inductores del CYP3A4, tales como las preparaciones con St. John’s Wort (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos, posiblemente resultando en una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de la CYP3A4, tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de toronja, podrían incrementar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y podrían resultar en eventos adversos.

Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial, y tiempo de agregación plaquetaria; cuen


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