Norvir

Ritonavir es un polvo de color blanco a canela ligero y posee un sabor metálico amargo. Es libremente soluble en metanol y etanol, es soluble en isopropanol y es prácticamente insoluble en agua.
Ritonavir tiene como nombre químico éster 5-tiazolilmetil del ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil) ? 4-tiazolil]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil)-2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oico, [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]. Su fórmula molecular es C37H48N6O5S2 y su peso molecular es 720,95. Ritonavir posee la siguiente estructura:
Ritonavir se suministra en solución y en cápsulas de gelatina blanda.

Cada mL de SOLUCIÓN contiene: Ritonavir en solución tiene aspecto prácticamente claro y color naranja, para su administración por la vía oral.
La composición final contiene 80 mg/mL de ritonavir, disuelto en un sistema solvente de etanol (43,2% volumen a volumen), agua (14,9% volumen a volumen), aceite de castor polioxil 35 (10,5% peso a volumen) y propilen glicol, a fin de completar el volumen de la solución. Otros ingredientes incluyen a los siguientes: ácido cítrico anhidro (0,277% peso/volumen) para ajustar el pH, sacarina sódica (1,0% peso/volumen), aceite de menta y saborizante de crema de caramelo; y el colorante Amarillo Nº 6 F D y C (E110).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción: Ritonavir es un inhibidor de las proteasas. Este inhibe ambas proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1 y HIV-2). Lo que hace que estas enzimas sean incapaces de procesar a la poliproteína precursora gag-pol, lo cual lleva a la producción de partículas del VIH inmaduras no infecciosas. Absorción: En un estudio, cuando ritonavir solución oral fue administrado con alimentos, el pico de concentración plasmática fue disminuyendo en 23% y la extensión de la absorción fue disminuyendo en 7% comparado con la administración bajo condiciones de ayuno. Sin embargo, la administración de la solución oral con leche chocolatada ADVERA® o ENSURE® no afecta significativamente la extensión y valores de absorción. Cuando se administró con alimentos, 600 mg de ritonavir cápsulas y solución oral rindieron áreas bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo comparables en dos estudios. La extensión de la absorción de ritonavir para las cápsulas fue más alto del 15% cuando se administró con las comidas que bajo condiciones de ayuno.
En niños menores de dos años de edad, el área bajo la curva de la concentración plasmática de ritonavir (AUC) y la depresión de la concentración seguida de la administración dos veces al día de 350 o 450 mg/m2 fue aproximadamente del 16% y 60% más bajo respectivamente, comparado con adultos que recibieron 600 mg dos veces al día.
En niños de menos de 2 años de edad, exposiciones superiores de ritonavir no fueron evidenciadas en estos recibiendo 450 mg/m2 dos veces al día con dosis de 350 mg/m2 dos veces al día. Unión a proteínas: Muy alta (98 a 99%). Biotransformación: Hepatica. Vida media: 3 a 5 horas. Tiempo para la concentración pico: 2 horas después de la administración de 600 mg de solución oral bajo condiciones de ayuno.
4 horas después de la administración de 600 mg de solución oral con alimentos. Concentración sérica pico: Aproximadamente 11 mcg/mL después de la administración de 600 mg cada 12 horas. Eliminación: ? Fecal: Aproximadamente el 86% de la dosis fue excretada en las heces, con aproximadamente el 34% excretado como droga sin cambio.
? Renal: Aproximadamente el 11% de la dosis administrada fue excretada en la orina, con aproximadamente 34% excretado como droga sin cambio.

NORVIR® es un inhibidor de la proteasa del HIV con actividad contra el virus de la inmunodeficiencia adquirida.

Ritonavir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales o como monoterapia para el tratamiento de la infección por VIH.

CONTRAINDICACIONES Excepto bajo circunstancias especiales esta medicación no debe ser usada cuando existan los siguientes problemas médicos: ? Hipersensibilidad a ritonavir o alguno de sus componentes. El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando existan los siguientes problemas médicos: ? Diabetes mellitus o hiperglicemia (nuevos comienzos de diabetes mellitus o diabetes mellitus preexistente, e hiperglicemia han sido reportadas durante la vigilancia de posventa en pacientes infectados que reciben terapia con inhibidores de la proteasa; una relación con la causa no ha sido bien establecida).
? Hemofilia (incremento en el sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, han sido reportados en pacientes con hemofilia tipo A y B quienes están recibiendo terapia con inhibidores de las proteasas; una relación con la causa no ha sido bien establecida).
? Función hepática dañada (debido a que el ritonavir es primariamente metabolizado por el hígado, este debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades del hígado preexistentes, enzimas anormales del hígado o hepatitis).
? El uso de rifampicina en pacientes que también están recibiendo saquinavir/ritonavir como parte de la terapia antirretroviral. ADVERTENCIAS: Consulte con su médico sobre los medicamentos que no deben ser tomados concomitantemente con NORVIR®.
No administrar más de lo prescrito.

PRECAUCIONES Carcinogénesis: Estudios de carcinogénesis en ratones y ratas han sido realizados. En ratones machos, a niveles de 50, 100 o 200 mg/kg/día, hubo un incremento dosis dependiente en la incidencia de: adenomas y adenomas combinados y carcinomas en el hígado. Basado en la medida del AUC, la exposición a altas dosis fue aproximadamente de 0,3 veces para machos que de la exposición en humanos con la dosis terapéutica recomendada (600 mg BID). No se observaron efectos carcinogénicos en hembras con las dosis ensayadas. La exposición a altas dosis fue aproximadamente 0,6 veces en las hembras que la exposición en humanos.
La dosis en ratas a niveles de 7, 15 o 30 mg/kg/día no tuvieron efectos carcinogénicos. En este estudio, la exposición a altas dosis fue aproximadamente del 6% que la exposición en humanos con la dosis terapéutica recomendada. Basados en las exposiciones acumuladas en estudios de animales, la significancía de los efectos observados no son conocidos. Mutagénesis: Ritonavir no se encontró que sea mutagénico en series de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo ensayo de mutación bacterial reversa (Ames test) usando Salmonella typhimurium y Escherichia coli, linfoma de ratón, micro núcleo de ratón y aberración del cromosoma linfocítico humano. Embarazo / Reproducción
? Fertilidad: No hubo efectos en la fertilidad de las ratas que recibieron ritonavir expuestas a aproximadamente el 40% (machos) y 60% (hembras) de la dosis acumuladas con la dosis terapéutica recomendada para humanos. El uso de altas dosis no fue factible debido a toxicidad hepática.
? Embarazo: Estudios adecuados y bien controlados no han sido realizados en humanos. Debido a que estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de respuesta humana, esta droga debe ser usada durante el embarazo solamente si es evidente la necesidad.
Un antiretroviral registrado en embarazo ha sido establecido para monitoreo maternal y fetal resultado de mujeres embarazadas expuestas a ritonavir.
Categoría B para embarazo (FDA). Lactancia: No es conocido si ritonavir se distribuye en la leche materna. Sin embargo, el Centro de Salud Pública para control y prevención de enfermedades de EE.UU. aconseja a las mujeres infectadas por HIV que no den de lactar, para evitar transmisión posnatal del HIV a niños no infectados. Pediatría: La actividad antiviral y perfil de eventos adversos vistos durante los estudios clínicos y a través de experiencias de posventa en pacientes infectados por HIV de menos de un mes a 21 años de edad que recibieron ritonavir fue similar que la de los adultos. La evaluación de la eficacia antiviral en pacientes pediátricos se encuentra en estudio. Geriatría: No hay información disponible en relación con la edad y los efectos de ritonavir en pacientes geriátricos. Estudios farmacocinéticas no han sido realizados en pacientes mayores. La selección de la dosis debe ser hecha con precaución. En pacientes ancianos es más probable tengan problemas relacionados con la edad tales como: falla de función hepática, renal o cardiaca y enfermedades concomitantes o terapia con otras drogas.

REACCIONES ADVERSAS: La redistribución o acumulación de grasa en el cuerpo, incluyendo obesidad central, incremento de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, agrandamiento de las mamas y ?apariencia cushingoide? han sido reportados en pacientes en terapia con inhibidores de proteasas. Una relación entre estos eventos y el uso de inhibidores de proteasas no ha sido bien confirmado.
Pancreatitis ha sido observada en pacientes que reciben terapia de ritonavir, incluyendo quienes desarrollan hipertrigliceridemia. Se han observado algunos casos fatales. Pacientes con la enfermedad del HIV avanzada pueden estar incrementando el riesgo de elevar los triglicéridos y pancreatitis. La pancreatitis debe ser considerada si los síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) o anormalidades en los valores de laboratorio (tales como: incremento de lípidos en suero o valores de amilasa) ocurren. Pacientes quienes exhiben estos signos o síntomas deben ser evaluados y la terapia de ritonavir debe ser descontinuada si se hace un diagnóstico de pancreatitis.
Eventos cardiacos y neurológicos han sido reportados cuando ritonavir ha sido coadministrado con disopiramida, mexiletina, nefazodona, fluoxetina, y beta-bloqueadores. La posibilidad de interacción con drogas no puede ser excluida.
Reporte de reacciones alergicas han incluido angioedema, broncospasmo, leves erupciones cutáneas y urticaria. Hay raros reportes de anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson.
Hipotensión ortostatica, insuficiencia renal y síncope han sido reportados sin conocida deshidratación. Estas indicaciones necesitan de atención médica.
? Incidencia menos frecuente: Síncope (desvanecimiento), o vasodilatación (sensación de calor o calor; rubor o enrojecimiento de la piel, especialmente en la cara y cuello; dolor de cabeza, sensación de debilidad, mareos o ligeros dolores de cabeza; sudoración).
? Incidencia rara: Diabetes o hiperglicemia o cetoacidosis.
? Incidencias no determinadas: (observada durante la practica clínica; los estimados de frecuencia no pueden ser determinados.
? Deshidratación: Usualmente asociado con síntomas gastrointestinales, o apoplejía).
Nota: Han sido reportados posventa algunas veces deshidratación resultando en hipotensión, síncope o insuficiencia renal. Esta indicación necesita de atención medica solamente si estas continúan o son molestas.
? Incidencia más frecuente: Dolor abdominal; anorexia; astenia (debilidad generalizada); diarrea; mareos; dispepsia; fiebre dolor de cabeza; somnolencia; náuseas; parestesia; perversión del gusto; vómito.
? Incidencia menos frecuente: Pensamientos anormales; ansiedad; artralgia; confusión; constipación; depresión; flatulencia; malestar; nocturia; dolor inespecífico, faringitis; rash; sudoración; irritación de garganta, o pérdida de peso.

Las siguientes drogas interactúan y/o tiene problemas relacionados: ? Los siguientes medicamentos están contraindicados o no deben ser coadministrados con ritonavir: ? Alfuzosina o amiodarona o astemizol o bepridil o cisaprida o dihidroergotamina o ergonovina o ergotamina o flecainida o lovastatina o metilergonovina o midazolam o pimozida o propafenona o quinidina o simvastatina o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o terfenadina o triazolam (estas medicaciones no deben ser co-administradas con ritonavir debido a la esperada magnitud de interacciones y potencial de efectos adversos serios).
Los reportes de posventa indican que la co-administración de ritonavir con ergotamina o dihidroergotamina han sido asociados con ergotoxicidad aguda caracterizados por vasoespasmos periféricos con isquemia de las extremidades.
? Conocidas interacciones medicamentosas ( alteración de la dosis o régimen es recomendado): ? Claritromicina (el uso concomitante con ritonavir puede resultar en incremento de la concentración de claritromicina; es recomendable reducir la dosis de claritromicina para pacientes con daño renal)
? Desipramina (el uso concomitante con ritonavir puede resultar en incremento de la concentración de desipramina; monitorear la concentración de desipramina y reducción de la dosis es recomendado).
? Didanosina (el uso concomitante con ritonavir puede resultar en reducción de la concentración de didanosina debido a la incompatibilidad de formulación; las dosificaciones de didanosina y ritonavir deben ser separadas por 2,5 horas).
? Disulfiram (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en una reacción de disulfiram debido al etanol en la formulación de las cápsulas de gelatina blanda y solución oral).
? Anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en reducción de la concentración de etinilestradiol; un incremento de la dosis de etinilestradiol o el uso de un método alternativo de contracepción debe ser considerado).
? Fluticasona, para inhalación o nasal (no se recomienda la coadministración a menos que el beneficio potencial sea mayor que el riesgo; el uso concomitante incrementa la concentración plasmática de fluticasona propionato resultando en significativa reducción de la concentración sérica de cortisol; síndrome de Cushing´s y supresión adrenal han sido reportados).
? Indinavir, (el uso concurrente de dosis reducidas de ambos indinavir y ritonavir puede resultar en incremento de la concentración Cmin. de indinavir).
? Ketoconazol (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en incremento de la concentración de ketoconazol; las dosis de ketoconazol >200 mg por día no son recomendadas).
? Meperidina (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en incremento el riesgo de estimulación del SNC [p. ej., apoplejía] debido al incremento de la concentración del metabolito de la meperidina, normeperidina).
? Metadona (el uso concurrente de ritonavir puede resultar en la reducción de la concentración de metadona; un incremento de la concentración de metadona puede ser considerado).
? Metronidazol (el uso concomitante de ritonavir puede producir una reacción similar al disulfiram debido al etanol en la formulación de las cápsulas de gelatina y solución oral).
? Rifabutina (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en incremento de la concentración rifabutina y su metabolito; se recomienda una reducción de la dosis o régimen; el uso concomitante de ritonavir y rifabutin está contraindicado en Canadá).
? Rifampicina (el uso concomitante de ritonavir puede resultar en reducción de la concentración de ritonavir y pérdida de la respuesta virológica; el uso de un antimicobacterial alternativo es recomendado).
? Saquinavir (el uso concurrente de dosis reducidas de ambos ritonavir y saquinavir puede resultar en incremento de la concentración de saquinavir).
? Sildenafil (el uso concurrente de ritonavir puede resultar en incremento de la concentración de sildenafil; sildenafil no debe exceder un máximo de dosis única de 25 mg en un periodo de 48 horas en pacientes que reciben terapia de ritonavir concomitante).
? Teofilina (el uso concurrente de ritonavir puede resultar en reducción de la concentración de teofilina; considerar un monitoreo terapéutico e incrementar la dosis de teofilina).
? Interacciones predecibles? usar con precaución y considerar reducción de la dosis en la co-administración de las siguientes drogas: ? Atorvastatina o bupropión o carbamazepina o cerivastatina o clonazepam o clorazepate o ciclosporina o dexametasona o diazepam o diltiazem o disopiramida o dronabinol o estazolam o etosuximida o flurazepam o itraconazol o lidocaína o metanfetamina o metoprolol o mexiletina o metanfetamina o metoprolol o nefazodona o nifedipino o perfenazina o prednisona o propoxifeno o risperidona o quinidina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) o sirolimus (rapamicina) o tacrolimus o tioridazina o timolol o tramadol o trazodona o antidepresivos tricíclicos o verapamilo o zolpidem (uso con precaución; considerar monitoreo cuidadoso de la terapia y reducción de la dosis de la droga coadministrada).
? Interacciones predecibles ? usar con precaución y considerar incremento de la dosis en la coadministración de las siguientes drogas: ? Atovacuona o divalproex o lamotrigina o fenitoina o warfarina (uso con precaución; onsiderar monitoreo cuidadoso de la terapia e incremento de la dosis de la droga coadministrada).

SOBREDOSIS: La experiencia humana en cuanto a la sobredosis aguda de ritonavir es limitada. Un paciente en los estudios clínicos tomó ritonavir en una dosis de 1500 mg/día durante dos días; y reportó parestesias, las cuales se resolvieron después de reducirse la dosis. Se ha reportado un caso posterior al mercadeo consistente en insuficiencia renal y eosinofilia ante una sobredosis de ritonavir.
Se encontró que la dosis letal aproximada fue 20 veces la dosis recomendada en humanos en ratas y 10 veces la recomendada en ratones.
Ritonavir solución oral contiene 43% de alcohol por volumen. La ingestión accidental del producto por un niño pequeño puede resultar en una significativa toxicidad relacionada al alcohol y puede acercarse al potencial de la dosis letal del alcohol.
Para mayor información del manejo de la sobredosis o ingestión intencional, comunicarse al centro médico más cercano. Tratamiento de la sobredosis
? Para disminuir la absorción: Inducir la emésis o aplicar lavado gástrico.
? Para aumentar la eliminación: Administrar carbón activado. Como ritonavir es extensamente metabolizado por el hígado y está altamente ligado a las proteínas, es improbable que la diálisis sea beneficiosa en cuanto a lograr una remoción significativa de la droga. Se debe monitorear los signos vitales y el estado clínico del paciente. Se recomienda también cuidado de soporte- pacientes en los cuales se sospecha o conoce que se han intoxicado intencionalmente deben ser referidos a la consulta médica.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Ritonavir en solución oral se administra por la vía oral; y preferiblemente con los alimentos.
El sabor amargo de la formulación líquida de ritonavir puede reducirse si se mezcla con leche chocolatada ENSURE® dentro de un lapso de una hora de la dosificación.
La cubeta de medida para administrar la solución de ritonavir deberá ser lavada inmediatamente con agua caliente y jabón para vajilla después del uso. Cuando se limpia inmediatamente, se remueven los residuos de la droga. La cubeta de medida deberá estar seca antes de utilizarse.
Dosis usual adultos y adolescentes: Esta forma de dosificación no es usada en adultos o adolescentes.
Dosis usual pediátrica: Infantes mayores de 1 mes de edad. 350 a 400 mg por m2 de área de superficie corporal, y no debe exceder los 600 mg dos veces al día.
Dosis inicial: 250 mg/m2 de área de superficie corporal 2 veces al día [mg/m2], dos veces al día; incrementos de 50 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces al día con intervalos de dos a tres días, hasta una dosis total de 400 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces al día, de acuerdo a la siguiente tabla: Lineamientos para las dosis en pediatría

Superficie corporal (m2)	Dosis de 250 mg/m2 dos veces por día	Dosis de 300 mg/m2 dos veces por día	Dosis de 350 mg/m2 dos veces por día	Dosis de 400 mg/m2 dos veces por día
0,20	0,6 mL (50 mg)	0,75 mL (60 mg)	0,90 mL (70 mg)	1,00 mL (80 mg )
0,25	0,8 mL (62,5 mg)	0,9 mL (75 mg)	1,1 mL (87,5 mg)	1,25 mL (100 mg)
0,50	1,6 mL (125 mg)	1,9 mL (150 mg)	2,2 mL (175 mg)	2,5 mL (200 mg)
1,00	3,1 mL (250 mg)	3,75 mL (300 mg)	4,4 mL (350 mg)	5 mL (400 mg)
1,25	3,9 mL (312,5 mg)	4,7 mL (375 mg)	5,5 mL (437,5 mg)	6,25 mL (500 mg)
1,50	4,7 mL (375 mg)	5,6 mL (450 mg)	6,6 mL (525 mg)	7,5 mL (600 mg)

* Puede calcularse la superficie corporal con la siguiente ecuación: superficie corporal (m2) = raíz cuadrada ([Talla (cm) x Peso (Kg)] / 3600 p ([Talla (cm) x Peso (Kg)] / 3600)½
Limite de dosis pediátrica: 1200 mg por día.

Solución: Ritonavir en solución deberá almacenarse a temperatura ambiente, entre 20 a 25 °C (68 a 77 °F). No refrigerar. Agitar bien antes de usarla. Utilizar hasta la fecha de vencimiento del producto.
Ritonavir en solución deberá ser almacenado y dispensado en el recipiente original. Evitar la exposición al exceso de calor o a la congelación. Mantener la tapa fuertemente cerrada.

Solución: Ritonavir en solución se presenta en frascos por 60, 90, 120, 180 y 240 mL con vasito dosificador. Importado por: ABBOTT LABORATORIOS S.A.
Av. Brasil 2730, Lima 21-Perú
Para mayor información llamar al
Telf.: 219-3300 o al 0-800-1-7235