MISOPROSTOL

Misoprostol es oxitócico, estimulante uterino, abortivo y gastroprotector.⁽¹⁾ []

Misoprostol pertenece a las prostaglandinas, análogo de PGE1 y es un protector de la mucosa gástrica y agente antiulceroso.^(1,2,3,4)

Misoprostol se absorbe extensamente y sufre una rápida de-esterificación a su ácido libre, el cual es responsable de su actividad clínica y, a diferencia del compuesto primario, es detectable en el plasma. La cadena lateral alfa sufre una beta oxidación y la cadena lateral beta, una oxidación omega seguida por la reducción de cetonas para producir análogos de la prostaglandina F.^(1,4)

En individuos sanos, misoprostol se absorbe rápidamente después de la administración oral con un Tmax de 12 ± 3 minutos y una vida media terminal de 20 a 40 minutos.^(1,2)

Existe una gran variabilidad de los niveles plasmáticos de misoprostol ácido entre y dentro de los estudios pero los valores promedio después de dosis únicas demuestran una relación lineal con la dosis sobre el rango de 200 a 400 µg. No se ha observado la acumulación de misoprostol ácido en los estudios de dosis múltiples; los niveles plasmáticos estables se alcanzan dentro de los 2 siguientes días. Misoprostol se liga en un 85% aproximadamente a las proteínas plasmáticas.^(1,2)

Las máximas concentraciones plasmáticas disminuyen cuando se toma el fármaco con las comidas, y la disponibilidad total de misoprostol se reduce por el uso concomitante de antiácidos.⁽¹⁾

Después de la administración oral de misoprostol, aproximadamente el 80% de la dosis es detectable en la orina. Un 15% de la dosis administrada es detectable en las heces. Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con grados variables de insuficiencia renal demostraron una Cmax con un T1/2 dos veces superior a la de los individuos sanos, lo mismo sucede con la AUC, pero no existe una correlación clara entre el grado de insuficiencia y la AUC. En los sujetos mayores de 64 años, la AUC se incrementa. No se recomienda reajustar las dosis en los pacientes ancianos o en los insuficientes renales, pero debe reducirse la dosis si no se tolera la dosis usual.^(1,2)

Misoprostol no afecta a la funciones hepáticas relacionadas con citocromo P450, de acuerdo a los estudios realizados en animales.⁽¹⁾

Los estudios de interacción entre misoprostol y varios fármacos antiinflamatorios no esteroidales demostraron que no existe efecto sobre la farmacocinética de ibuprofeno o diclofenaco, encontrándose que un incremento del 20% en la AUC de aspirina no es representativo.⁽¹⁾

Los estudios farmacocinéticos también demostraron una ausencia de interacción con antipirina y propranolol. Misoprostol, después de una semana de tratamiento, no afecta a la farmacocinética de diazepam si se daban estos fármacos con dos horas de intervalo entre sí.⁽¹⁾

Misoprostol se une a las proteínas plasmáticas en menos del 90% y es independiente de la concentración dentro del rango terapéutico.⁽¹⁾

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Misoprostol tiene propiedades antisecretorias (inhibiendo la secreción ácida gástrica) y protectoras (en animales) de la mucosa. Los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas, y un déficit de prostaglandinas en la mucosa gástrica produce una disminución del bicarbonato y la secreción mucosa, contribuyendo al daño de la mucosa secundario a los AINE. Misoprostol puede incrementar la producción de bicarbonato y secreción mucosa, pero en el hombre se ha demostrado este efecto con dosis de 200 µg. Dosis superiores a 200 µg son antisecretorias. Por lo tanto, no es posible decir si la capacidad de misoprostol para reducir el riesgo de úlcera gástrica es el resultado del efecto antisecretorio, su efecto protector de la mucosa, o de ambos.^(1,2)

Los estudios in vitro han llevado a la identificación y caracterización de los receptores específicos de prostaglandinas. La unión a los receptores es saturable, reversible y estereoespecífica. Los sitios tienen una elevada afinidad por misoprostol, para su metabolito ácido, y para otras prostaglandinas tipo E, pero no para las prostaglandinas F o I y otros compuestos relacionados, tales como histamina o cimetidina. La afinidad de misoprostol por los receptores está correlacionada con un índice indirecto de la actividad antisecretora. Aparentemente, estos receptores específicos permiten que misoprostol, administrado junto con las comidas, sea efectivo tópicamente, a pesar de las bajas concentraciones séricas que se alcanzan.^(1,2)

Misoprostol produce una disminución moderada de la concentración de pepsina en condiciones basales, pero no durante la estimulación con histamina.⁽¹⁾

EFECTOS SOBRE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA⁽¹⁾

Misoprostol, en un rango de 50 a 200 µg, inhibe la secreción ácida gástrica basal y nocturna, y la secreción ácida en respuesta a una variedad de estímulos, incluyendo las comidas, histamina, pentagastrina y café. La actividad del fármaco es evidente a los 30 minutos de su administración y persiste por al menos 3 horas. En general, los efectos de 50 µg son modestos y tienen una vida corta, y solo la dosis de 200 µg posee efectos sustanciales sobre la secreción nocturna o sobre la secreción estimulada por la comida o la histamina.

EFECTOS SOBRE EL ÚTERO^(1,4)

Misoprostol puede inducir o incrementar las contracciones uterinas que pueden poner en riesgo el embarazo. La administración intravaginal además de provocar contracciones uterinas, provoca la maduración cervical para inducir la labor de parto, y, también, se utiliza para tratar la hemorragia severa postparto en presencia de atonía uterina. El mayor efecto adverso de la aplicación obstétrica de misoprostol es la hiperestimulación uterina que puede progresar a tetania uterina con una marcada alteración del flujo uteroplacentario, ruptura uterina (la cual requiere reparación quirúrgica, histerectomía y/o salpingo-ooforectomía), o embolia del líquido amniótico. La paciente puede presentar dolor pélvico, retención placentaria, sangrado genital severo, shock, bradicardia fetal y muerte materna y/o fetal.

Las prostaglandinas E y F ablandan el cuello uterino incrementando el contenido de proteoglicanos y modificando las propiedades biofísicas de las fibras colágenas.⁽³⁾

OTROS EFECTOS FARMACOLÓGICOS⁽¹⁾

Misoprostol no produce efectos clínicamente significativos sobre los niveles séricos de prolactina, gonadotropinas, hormona tiroestimulante, hormona de crecimiento, tiroxina, cortisol, hormonas gastrointestinales (somatostatina, gastrina, polipéptico intestinal vasoactivo y motilina), creatinina o ácido úrico. Las dosis recomendadas de misoprostol no modifican funciones como vaciamiento gástrico, competencia inmunológica, agregación plaquetaria, función pulmonar o sistema cardiovascular.

• Profilaxis de úlcera gástrica asociada a AINE en pacientes con riesgo de úlcera gástrica inducida por AINE, con mayor posibilidad de presentar complicaciones secundarias a úlcera gástrica (por ejemplo, ancianos y pacientes con enfermedad debilitante concomitante, así como también aquellas personas con historia previa de úlcera gástrica). Misoprostol no ha demostrado que pueda reducir el riesgo de presentar úlcera duodenal en pacientes que reciben AINE. Se debe administrar misoprostol mientras dure la terapia con AINE.^(1,3,4)
• Indicaciones no aprobadas por la FDA:^(1,3,4)
  - Tratamiento de úlceras gástricas y duodenales.
  - Por vía intravaginal, se lo administra como abortivo en mujeres con diagnóstico de muerte fetal intrauterina o por otras razones para terminar el embarazo.
  - Por vía intravaginal, se lo administra para inducir la labor de parto en mujeres sanas con embarazos a término.

Categoría X para su uso en el embarazo. Misoprostol puede provocar abortos (algunas veces incompletos), muerte fetal, sangrado uterino, labor prematura o defectos congénitos (alteraciones esqueléticas, parálisis de los nervios craneales, malformaciones faciales y defectos de las extremidades).⁽¹⁾

No se ha establecido el efecto de misoprostol sobre el crecimiento posterior, desarrollo y maduración del niño luego de haber administrado este fármaco a su madre para la maduración cervical o la inducción de labor.⁽¹⁾

Puesto que el metabolito activo de misoprostol (misoprostol ácido) es excretado por la leche materna, no debe administrarse este fármaco durante la lactancia. La potencial excreción de misoprostol ácido puede causar diarrea significativa en los niños lactantes.⁽¹⁾

Misoprostol puede generar efectos adversos sobre la fertilidad.⁽¹⁾

Misoprostol no produce carcinogénesis ni mutagénesis.⁽¹⁾

No se ha demostrado la efectividad ni la seguridad de misoprostol en pacientes pediátricos.

• La administración de misoprostol a las mujeres embarazadas puede provocar abortos, partos prematuros o defectos congénitos. También se ha reportado ruptura uterina cuando se ha utilizado misoprostol para inducir la labor de parto o provocar un aborto después de las ocho semanas.
• Se debe advertir a las pacientes sobre la propiedad abortiva de misoprostol, para que no lo administren o recomienden a otras mujeres.
• Se debe administrar misoprostol a las mujeres en edad fértil si:⁽¹⁾
  - Tiene una prueba sérica de embarazo negativa al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento.
  - Es capaz de cumplir con un adecuado método anticonceptivo.
  - Ha recibido toda la información verbal y escrita sobre los peligros de misoprostol, el riesgo de una posible falla en la contracepción, y el daño que puede ocasionar a otras mujeres en edad fértil si toman este fármaco por error.
  - Si iniciaran la terapia con misoprostol solo en el segundo o tercer día del próximo periodo menstrual normal.

Misoprostol no interfiere con los efectos beneficiosos de aspirina sobre signos y síntomas de artritis reumatoidea. Misoprostol no ejerce efectos clínicamente significativos sobre la absorción, niveles sanguíneos o efectos antiplaquetarios de las dosis terapéuticas de aspirina.

Misoprostol no posee efecto clinicamente significativo sobre la farmacocinética de diclofenaco o ibuprofeno.

La coadministración de misoprostol y antiácidos que contengan magnesio puede incrementar la incidencia de diarrea.

No se ha determinado la dosis tóxica de misoprostol en humanos. Se puede tolerar hasta una dosis acumulada diaria de 1600 µg, presentando únicamente malestar gastrointestinal.

En los animales, los efectos tóxicos agudos son diarrea, lesiones gastrointestinales, necrosis cardiaca focalizada, necrosis hepática, necrosis tubular renal, atrofia testicular, dificultad respiratoria y depresión del sistema nervioso central. Los signos clínicos que indican sobredosificación son sedación, tremor, convulsiones, disnea, dolor abdominal, diarrea, fiebre, palpitaciones, hipotensión o bradicardia. Los síntomas deben tratarse con terapia de soporte.

Se desconoce si misoprostol ácido es dialisable. Sin embargo, puesto que misoprostol se metaboliza como un ácido graso, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento apropiado para la sobredosis.

Mantener a temperaturas inferiores a 25°C (77°F), en área seca.⁽¹⁾

PARA REDUCIR EL RIESGO DE ÚLCERAS GÁSTRICAS INDUCIDAS POR AINE^(1,2,4)

La dosis recomendada para adultos es 200 µg cuatro veces al día con las comidas. Si no se tolera esta dosis, se puede administrar dosis 100 µg. La última dosis debe tomarse antes de acostarse.

INSUFICIENCIA RENAL⁽¹⁾

No es indicación de rutina reajustar las dosis de misoprostol en los pacientes portadores de insuficiencia renal, sin embargo, se puede reducir la dosis usual (200 µg) si no es bien tolerada.

1. MDConsult. Drug Information. Misoprostol [web en línea] 2002 [visitado el 05 de septiembre de 2003]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/31268470/1/1820/top?sid=206993673
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 2026-2028.
   
   
3. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 362, 367-369, 1176.
   
   
4. Hardman J, Limbird L, Molinoff P, Ruddon R, Goodman Gilman A. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na ed. México DF. McGraw-Hill Interamericana; 1996. pp. 654, 668, 978-979, 1008-1009.