La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

IntroducciÓn

Pertenece al grupo de los antagonistas del ácido fólico, empleado inicialmente como antineoplásico para tratar el coriocarcinoma y la leucemia.^(1,2)

ClasificaciÓn

Antineoplásico, antimetabolito.⁽²⁾

FarmacocinÉtica

La absorción por vía oral es satisfactoria aunque incompleta, en tanto que por inyección parenteral es total.La unión a las proteínas plasmáticas corresponde al 50% distribuyéndose en las cavidades corporales lentamente (volumen de distribución de 36 L/kg a 74 L/kg) pero cuando éstas se encuentran expandidas como en el derrame pleural o ascitis el fármaco se acumula, incrementando las concentraciones séricas y su toxicidad. La vida media oscila entre 5,1 a 9,3 horas.^(1,2)

La eliminación del plasma ocurre por tres mecanismos: el primero de distribución rápida en el agua corporal, el segundo por depuración renal con una vida media de dos a tres horas y finalmente una fase terminal de 8 a 10 horas.^(1,2)

La depuración es fundamentalmente renal y dependiente de la dosis. Intervienen procesos de filtración glomerular y secreción tubular.Con dosis menores (2,5 µg/kg a 15 µg/kg) se elimina del 40% a 50% de lo absorbido, mientras que con dosis más grandes como de 150 µg/kg la excreción renal es de hasta un 90%.Pequeñas cantidades del fármaco se eliminan por vía biliar y por ende por las heces.⁽²⁾

Su metabolismo es mínimo; se reconocen dos productos:el 7–hidroxi–metotrexato (dosis altas permiten su acumulación que puede ser nefrotóxica) y el DAMPA producido por acción bacteriana intestinal que carece de actividad.⁽²⁾

Farmacodinamia

El metotrexato posee afinidad para la enzima dihidrofolato reductasa impidiendo la formación de tetrahidrofolato sustancia que actúa como cofactor que aporta carbonos para la síntesis de timidilato y purinas, sustancias precursoras del ADN y ARN.Además, el metotrexato produce una inhibición directa de las enzimas que participan en el metabolismo de las purinas (GAR transformilasa y AICAR transformilasa) y del timidilato (timidilato sintetasa) por acción de poliglutamatos de metotrexato y poliglutamatos de dihidrofolato.^(1,2)

El metotrexato presenta selectividad para atacar células neoplásicas y efectos tóxicos sobre células en mitosis rápida como las de la médula e intestino.⁽¹⁾ [] Para ingresar en las células éste agente emplea los mismos mecanismos de transporte que los folatos, es decir: el trasportador de folatos reducidos y la proteína trasportadora de folatos asociada a la membrana para la cual el fármaco tiene escasa afinidad.⁽²⁾ []

Los efectos tóxicos del metotrexato se evitan con la administración de leucovorina.⁽¹⁾[]

Indicaciones

Situaciones especiales

Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son el 3% de la plasmática.⁽²⁾Pertenece a la Categoría X para el uso durante el embarazo.^(2,3)

Contraindicaciones

Efectos secundarios

Precauciones

Interacciones

Las sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol y fenilhidantoína desplazan al metotrexato de su ligadura a la albúmina.⁽²⁾

La eliminación renal es inhibida por probenecid, penicilinas, cefalosporinas y antiinflamatorios no esteroidales generando toxicidad.⁽²⁾

Vincristina y etopósido elevan las concentraciones intracelulares de metotrexato y formación de poliglutamatos.⁽²⁾

Sinergismo con 5-fluorouracilo (administrar cinco horas antes el metotrexato).⁽²⁾

Sobredosis, toxicidad y tratamient

La leucovorina está indicada para disminuir los efectos adversos de la administración de dosis elevadas de metotrexato, se debe iniciar la terapia tan pronto como sea posible.Las concentraciones sanguíneas de metotrexato sirven de guía para determinar la duración del tratamiento y las dosis.⁽³⁾

En casos de sobredosis masivas se debe alcalinizar la orina para evitar la precipitación del fármaco o sus metabolitos y el daño renal sobreviniente.La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son efectivas para mejorar la eliminación.⁽³⁾

ConservaciÓn

Almacenar a temperatura entre 15 °C y 25 °C, proteger de la luz.⁽³⁾

PosologÍa

Coriocarcinoma y enfermedad gestacional trofoblástica: 15 mg/día a 30 mg/día durante cinco días. Se puede repetir esta dosis por tres a cinco ocasiones con descanso de una semana o más durante cada periodo de terapia.Evaluar la efectividad mediante la cuantificación de hCG en orina durante 24 horas. Generalmente la hCG debe retornar a valores normales o inferiores a 50 UI/24horas en el tercer o cuarto ciclo de tratamiento.⁽³⁾

Se aconseja un tratamiento profiláctico en caso de mola hidatidiforme.⁽³⁾

Leucemia linfoblástica aguda: 3,3 mg/m² de metotrexato en combinación con 60 mg/m² de prednisona administrados diariamente por un periodo de cuatro a seis semanas.Al observar remisión del cuadro clínico, mantener la terapia administrando 30 mg/m² por semana en dos tomas. La vía intravenosa puede ser empleada cada 14 días en dosis 2,5 mg/m².

Profilaxis y tratamiento de leucemia meníngea: para el tratamiento administrar por vía intratecal dosis de 6 mg/m² en menores de un año; 8 mg/m² enniños de un año; 10 mg/m² en niños de dos años y 12 mg/m² en niños de tres años y más, a intervalos de dos a tres días hasta que el contaje celular en el líquido cefalorraquídeo sea normal.⁽³⁾

Para la profilaxis se administran dosis similares, cambian solamente los intervalos entre dosis los cuales son más grandes.⁽³⁾

Linfoma: estados I, II y Burkitt , de 10 mg/día a 25 mg/día por vía oral durante cuatro a ocho días. Estado III, de 0,625 mg/kg/día a 2,5 mg/kg/día en combinación con otros agentes antineoplásicos.⁽³⁾

Micosis fungoide: dosis de 2,5 mg/día a 10 mg/día vía oral durante semanas o meses, la dosis y duración dependen de la respuesta del paciente y el monitoreo hematológico.La vía intramuscular puede emplearse semanalmente con 50 mg o 25 mg dos veces durante éste periodo.⁽³⁾

Osteosarcoma: se requiere combinar con otros agentes quimioterápicos. La dosis de metotrexato es de 12 g/m² en infusión por cuatro horas que debe ser suficiente para alcanzar una concentración de 10^-3mol/L al terminar la administración, en caso contrario elevar la dosis a 15 g/m².⁽³⁾

Psoriasis: dosis única de 10 mg a 25 mg por semana o 2,5 mg en tres tomas cada 12 horas. Al observar una mejoría del cuadro la cantidad del fármaco debe reducirse y los intervalos de descanso prolongarse. En éstos casos el retorno a la terapia tópica es recomendable.⁽³⁾

Artritis reumatoidea: dosis única de 7,5 mg por semana o 2,5 mg en tres tomas cada 12 horas.La respuesta terapéutica puede aparecer a las tres o cuatro semanas; la duración óptima de la terapia es desconocida.⁽³⁾

Comerciales

METOTREXATO

FDA:1953

IESS:Sí pertenece

MSP:Sí pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Methotrexate	Ampollas	METOTREXATO	5 mg 50 mg	Rhône-Poulenc Rorer
	Tabletas		2,5 mg
Methotrexato	Ampollas	METOTREXATO	100 mg / 500 mg	Pharmacia & Upjohn
Metotrexato	Comprimidos	METOTREXATO	2,5 mg	Medicamenta Ecuatoriana
	Frasco Ampolla		500 mg / 50 mg

BibliografÍa

1. Chabner B, Allegra C, Curt G, Calabresi P. Fármacos antineoplásicos.En: Hardman J, Limbird L, Molinoff R, Ruddon R, Goodman A, editores. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na ed. México DF: McGraw-Hill Interamericana; 1996. pp. 1320-5.
   
   
2. Checa F, Álvarez M. Antimetabolitos. En: Samaniego E, editor. Fundamentos de Farmacología Médica. 5ta ed. Quito: Editorial de la Universidad Central del Ecuador; 1999. pp. 1390-3.
   
   
3. MDConsult Drug Information.Methotrexate [web en línea] 2001 [visitado el 12 de marzo de 2002]. Disponible en Internet desde:https://home.mdconsult.com/das/drug/view/12926756/1/1770/top?sid=59037524