La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente. IntroducciÓnPertenece al grupo de
los antagonistas del ácido fólico, empleado inicialmente como antineoplásico para tratar el
coriocarcinoma y la leucemia.(1,2) ClasificaciÓnAntineoplásico,
antimetabolito.(2) FarmacocinÉticaLa absorción por vía
oral es satisfactoria aunque incompleta, en tanto que por inyección parenteral es total.La
unión a las proteínas plasmáticas corresponde al 50% distribuyéndose en las cavidades corporales
lentamente (volumen de distribución de 36 L/kg a 74 L/kg) pero cuando éstas se encuentran expandidas
como en el derrame pleural o ascitis el fármaco se acumula, incrementando las concentraciones
séricas y su toxicidad. La vida media oscila entre 5,1 a 9,3 horas.(1,2) La eliminación del
plasma ocurre por tres mecanismos: el primero de distribución rápida en el agua corporal, el segundo
por depuración renal con una vida media de dos a tres horas y finalmente una fase terminal de 8 a 10
horas.(1,2) La depuración es
fundamentalmente renal y dependiente de la dosis. Intervienen procesos de filtración glomerular y
secreción tubular.Con dosis menores (2,5 µg/kg a 15 µg/kg) se elimina del 40% a 50% de lo
absorbido, mientras que con dosis más grandes como de 150 µg/kg la excreción renal es de hasta un
90%.Pequeñas cantidades del fármaco se eliminan por vía biliar y por ende por las
heces.(2) Su metabolismo es
mínimo; se reconocen dos productos:el 7hidroximetotrexato (dosis altas permiten su
acumulación que puede ser nefrotóxica) y el DAMPA producido por acción bacteriana intestinal que
carece de actividad.(2) FarmacodinamiaEl metotrexato posee
afinidad para la enzima dihidrofolato reductasa impidiendo la formación de tetrahidrofolato
sustancia que actúa como cofactor que aporta carbonos para la síntesis de timidilato y purinas,
sustancias precursoras del ADN y ARN.Además, el metotrexato
produce una inhibición directa de las enzimas que participan en el metabolismo de las purinas
(GAR transformilasa y AICAR transformilasa) y del timidilato
(timidilato sintetasa) por acción de poliglutamatos de metotrexato y poliglutamatos de
dihidrofolato.(1,2) El metotrexato presenta
selectividad para atacar células neoplásicas y efectos tóxicos sobre células en mitosis rápida como
las de la médula e intestino.(1) [] Para ingresar en las células éste agente
emplea los mismos mecanismos de transporte que los folatos, es decir: el trasportador de folatos
reducidos y la proteína trasportadora de folatos asociada a la membrana para la cual el fármaco
tiene escasa afinidad.(2) [] Los efectos tóxicos del
metotrexato se evitan con la administración de leucovorina.(1)[] IndicacionesPsoriasis grave e
incapacitante.(1) - Artritis reumatoidea grave.(1)
- Leucemia linfoblástica agua en niños y
jóvenes.(3)
- Tratamiento o profilaxis de
leucemia o linfoma benignos.(1)
Tratamiento y prevención de meningitis
leucémica.(1) Coriocarcinoma y enfermedad gestacional
trofoblástica.(2) Cáncer de mama.(2) Osteosarcoma.(1) Micosis fungoide.(1) En combinación con otros fármacos en el linfoma
no Hodgkin, carcinoma de cuello, cabeza, vejiga y
ovario.(2)
Situaciones especialesLas concentraciones en
el líquido cefalorraquídeo son el 3% de la plasmática.(2)Pertenece a la Categoría X para
el uso durante el embarazo.(2,3) Contraindicaciones No administrar durante embarazo, puede producir
daños teratogénicos y muerte del producto.(3) Analizar riesgo – beneficio en embarazadas con
procesos neoplásicos.(3) Madres durante la fase de
lactancia.(3) Pacientes con psoriasis o artritis reumatoidea
acompañados de enfermedades hepáticas crónicas o alcoholismo.(3) Pacientes con psoriasis o artritis reumatoidea
con evidencias de inmunosupresión.(3) Pacientes con psoriasis o artritis reumatoidea
con discrasias de células sanguíneas preexistentes.(3) Hipersensibilidad conocida al
metotrexato.(3)
Efectos locales:alopecia, dermatitis, acné,
urticaria, prurito, rash eritematoso, equimosis.(2) Reacciones de
hipersensibilidad:anafilaxia.(2) Efectos neurológicos:aracnoiditis química aguda
(por aplicación intratecal) con cefalea, rigidez de nuca, vómito, fiebre; toxicidad aguda
caracterizada por parálisis motora, inconciencia y coma; seis días después de una dosis alta puede
aparecer afasia, paresia, trastornos de la conducta, obnubilación o coma; encefalopatía
desmielinizante crónica a largo plazo.(2) Efectos respiratorios:neumonitis
intersticial.(2) Efectos gastrointestinales:mucositis, anorexia,
náusea, vómito, diarrea y ulcera gastrointestinal.(2) [] Efectos
renales:nefrotoxicidad.(2) Efectos hepáticos:elevación de las enzimas
hepáticas, hiperbilirrubinemia (en tratamientos prolongados y con dosis elevadas), por largos
periodos puede causar cirrosis.(1,2) Efectos hematológicos:supresión medular
dependiente de la dosis, leucopenia, trombocitopenia (incluso hemorragia), anemia y aplasia
medular.(2) Efectos sobre el aparato
reproductor:espermatogénesis y oogénesis deficientes, oligospermia, disfunción menstrual,
disminución de la libido, aborto espontáneo y teratogénesis.(1,2) Efectos endocrinos:osteoporosis,
diabetes.(2) Otros efectos:mialgias,
artralgias.(2)
Cuando existe posibilidad de embarazo, analizar
el riesgo de alteraciones congénitas.(3) Monitorizar signos tempranos de toxicidad en
pacientes ancianos(3) La mayoría de las reacciones adversas son
reversibles cuando se detectan tempranamente.(3) Exámenes de control de función hepática, enzimas
hepáticas, conteo de elementos sanguíneos y rayos X de tórax,
llevados a cabo con una frecuencia de uno a tres meses en los casos de psoriasis y artritis pero
en el tratamiento neoplásico los intervalos son más cortos.(3) Riesgo elevado de aborto espontáneo y
teratogénesis.(3) La incidencia de efectos adversos está
relacionada con la dosis y la frecuencia de administración.(3)
InteraccionesLas sulfonamidas,
salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol y fenilhidantoína desplazan al metotrexato de su ligadura
a la albúmina.(2) La eliminación renal es
inhibida por probenecid, penicilinas, cefalosporinas y antiinflamatorios no esteroidales generando
toxicidad.(2) Vincristina y etopósido
elevan las concentraciones intracelulares de metotrexato y formación de
poliglutamatos.(2) Sinergismo con
5-fluorouracilo (administrar cinco horas antes el metotrexato).(2) Sobredosis, toxicidad y tratamientLa leucovorina está
indicada para disminuir los efectos adversos de la administración de dosis elevadas de metotrexato,
se debe iniciar la terapia tan pronto como sea posible.Las concentraciones sanguíneas de metotrexato
sirven de guía para determinar la duración del tratamiento y las dosis.(3) En casos de sobredosis
masivas se debe alcalinizar la orina para evitar la precipitación del fármaco o sus metabolitos y el
daño renal sobreviniente.La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son efectivas para mejorar la
eliminación.(3) ConservaciÓnAlmacenar a temperatura
entre 15 °C y 25 °C, proteger de la luz.(3) PosologÍaCoriocarcinoma y enfermedad gestacional
trofoblástica: 15 mg/día a 30 mg/día durante cinco días. Se puede repetir esta dosis por tres a
cinco ocasiones con descanso de una semana o más durante cada periodo de terapia.Evaluar la
efectividad mediante la cuantificación de hCG en orina durante 24 horas.
Generalmente la hCG debe retornar a valores normales o inferiores a 50 UI/24horas en el tercer o
cuarto ciclo de tratamiento.(3) Se aconseja un tratamiento profiláctico en caso de mola
hidatidiforme.(3) Leucemia linfoblástica aguda: 3,3
mg/m2 de metotrexato en combinación con 60 mg/m2 de prednisona administrados
diariamente por un periodo de cuatro a seis semanas.Al observar remisión del cuadro clínico,
mantener la terapia administrando 30 mg/m2 por semana en dos tomas. La vía intravenosa
puede ser empleada cada 14 días en dosis 2,5 mg/m2. Profilaxis y tratamiento de leucemia
meníngea: para el tratamiento administrar por vía intratecal dosis de 6 mg/m2 en menores
de un año; 8 mg/m2 enniños de un año; 10 mg/m2 en niños de dos años
y 12 mg/m2 en niños de tres años y más, a intervalos de dos a tres días hasta que el
contaje celular en el líquido cefalorraquídeo sea normal.(3) Para la profilaxis se administran dosis similares, cambian solamente los
intervalos entre dosis los cuales son más grandes.(3) Linfoma: estados I, II y Burkitt , de 10
mg/día a 25 mg/día por vía oral durante cuatro a ocho días. Estado III, de 0,625 mg/kg/día a 2,5
mg/kg/día en combinación con otros agentes antineoplásicos.(3) Micosis fungoide: dosis de 2,5 mg/día a 10
mg/día vía oral durante semanas o meses, la dosis y duración dependen de la respuesta del paciente y
el monitoreo hematológico.La vía intramuscular puede emplearse semanalmente con 50 mg o 25 mg dos
veces durante éste periodo.(3) Osteosarcoma: se requiere combinar con
otros agentes quimioterápicos. La dosis de metotrexato es de 12 g/m2 en infusión por
cuatro horas que debe ser suficiente para alcanzar una concentración de 10-3mol/L al
terminar la administración, en caso contrario elevar la dosis a 15
g/m2.(3) Psoriasis: dosis única de 10 mg a 25 mg
por semana o 2,5 mg en tres tomas cada 12 horas. Al observar una mejoría del cuadro la cantidad del
fármaco debe reducirse y los intervalos de descanso prolongarse. En éstos casos el retorno a la
terapia tópica es recomendable.(3) Artritis reumatoidea: dosis única de 7,5
mg por semana o 2,5 mg en tres tomas cada 12 horas.La respuesta terapéutica puede aparecer a las
tres o cuatro semanas; la duración óptima de la terapia es desconocida.(3) ComercialesMETOTREXATO | FDA:1953 | IESS:Sí pertenece | MSP:Sí pertenece | Nombre Comercial | Presentación | Componente(s) | Concentración | Casa Farmacéutica | Methotrexate | Ampollas | METOTREXATO | 5 mg 50 mg | Rhône-Poulenc Rorer | Tabletas | 2,5 mg | Methotrexato | Ampollas | METOTREXATO | 100 mg / 500 mg | Pharmacia & Upjohn | Metotrexato | Comprimidos | METOTREXATO | 2,5 mg | Medicamenta Ecuatoriana | Frasco Ampolla | 500 mg / 50 mg | BibliografÍa- Chabner B, Allegra C, Curt G, Calabresi P.
Fármacos antineoplásicos.En: Hardman J, Limbird L, Molinoff R, Ruddon R, Goodman A,
editores. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9na ed. México DF: McGraw-Hill
Interamericana; 1996. pp. 1320-5.
- Checa F, Álvarez M. Antimetabolitos. En: Samaniego E, editor. Fundamentos de Farmacología Médica.
5ta ed. Quito: Editorial de la Universidad Central del Ecuador; 1999. pp. 1390-3.
- MDConsult Drug
Information.Methotrexate [web en línea] 2001 [visitado el
12 de marzo de 2002]. Disponible en Internet desde:https://home.mdconsult.com/das/drug/view/12926756/1/1770/top?sid=59037524
|
|