METILDOPA

Es un antihipertensivo de administración oral e intravenosa.

Metildopa es un inhibidor aromático de la amino ácido descarboxilasa, tanto en los animales como en el hombre. Pertenece al grupo de antiadrenérgicos de acción central.

FARMACOCINÉTICA⁽¹⁾

La máxima disminución en la presión arterial ocurre 4 a 6 horas después de la dosis oral. Una vez que se alcanza la dosis efectiva, se presenta una respuesta uniforme de la presión arterial a las 12-24 horas en la mayoría de pacientes. Después de retirar el medicamento, la presión arterial usualmente retorna a los niveles anteriores al tratamiento dentro de 24 a 48 horas.

Metildopa se metaboliza en forma extensa. Los metabolitos urinarios conocidos son: alfa-metildopa mono-O-sulfato; 3-O metil-alfa-metildopa; 3,4-dihidroxifenilacetona; alfa-metildopamina; 3-O-metil-alfa-metildopamina y sus conjugados.

Aproximadamente el 70% de la droga que se absorbe se excreta en la orina como metildopa y su conjugado mono-O-sulfato. El aclaramiento renal es de alrededor de 130 mL/min en sujetos normales y está disminuido en la insuficiencia renal. La vida media plasmática de metildopa es de 105 minutos. Después de las dosis orales, la excreción se completa en 36 horas.

Metildopa cruza la barrera placentaria, aparece en la sangre del cordón y en la leche materna.

Aunque el mecanismo de acción no ha sido aún demostrado en forma concluyente, el efecto antihipertensivo de metildopa probablemente se deba a que es metabolizada hacia alfa-metilnorepinefrina, la cual disminuye luego la presión arterial mediante estimulación de receptores centrales alfa-adrenérgicos, falsos neurotrasmisores y/o reducción de la actividad plasmática de la renina. Metildopa ha demostrado que causa una reducción neta en la concentración tisular de serotonina, dopamina, norepinefrina y epinefrina tisular.

En el hombre, la actividad antihipertensiva parece deberse únicamente al L-isómero. Se requiere aproximadamente el doble del racémico DL-alfa-metildopa para obtener el mismo efecto antihipertensivo.

Metildopa no tiene un efecto directo sobre la función cardiaca y usualmente no reduce el índice de filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal o la fracción de filtración. La presión generalmente se mantiene sin aceleración cardiaca. En algunos pacientes la frecuencia cardiaca disminuye.

La actividad plasmática de la renina, normal o elevada, disminuye durante el tratamiento con metildopa.

Metildopa reduce la presión sanguínea en posición decúbito y de pie. Usualmente produce una disminución altamente efectiva de la presión en posición supina con hipotensión postural sintomática infrecuente. Con poca frecuencia ocurre hipotensión por ejercicio y variaciones diurnas de la presión arterial.

INDICACIONES⁽¹⁾

Tabletas y suspensión oral: Hipertensión.

Presentación parenteral: Hipertensión, cuando esté indicada la administración parenteral. El tratamiento de la crisis hipertensiva debería iniciarse con una inyección de metildopa-HCl éster.

Indicaciones no aprobadas por la FDA: Metildopa sola o como tratamiento complementario para:

Categoría B para la presentación oral durante el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para determinar los efectos de metildopa durante el primer trimestre de embarazo. Debe administrarse metildopa durante el embarazo solo si la indicación es muy precisa. Se han reportado fetos con disminución leve de la circunferencia cefálica. Sin embargo, en los seguimientos a largo plazo, el retardo de desarrollo observado en los hijos de madres hipertensas fue menor en aquellos cuyas madres recibieron metildopa durante el embarazo.

Categoría C para la presentación parenteral durante el embarazo, puesto que no se han realizado los estudios adecuados.

Metildopa se excreta por la leche materna, por lo que se debe tener precaución con su administración durante la lactancia.

No existen estudios bien controlados que aseguren la seguridad del uso de metildopa en los pacientes pediátricos.

No existe evidencia de un efecto tumorigénico o mutagénico.

Metildopa no interfiere con la fertilidad.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales, como para determinar el potencial carcinogénico de metildopa.

Durante el tratamiento con metildopa pueden aparecer:

La presentación rara de anemia hemolítica o de desórdenes hepáticos, podrían conducir a complicaciones fatales, a menos que se reconozcan y traten adecuadamente. Con tratamientos prolongados, 10 a 20 % de pacientes desarrollan una prueba positiva de Coombs lo cual usualmente ocurre en 6 a 12 meses. La incidencia más baja se presenta a una dosis de 1 g diaria o menos. En raras ocasiones puede estar asociada a anemia hemolítica, la cual podría conducir a complicaciones fatales. No podemos predecir cuales pacientes con un test de Coombs positivo desarrollarán anemia hemolítica. La existencia anterior de un test de Coombs directo positivo, no es por sí mismo contraindicación para el uso de metildopa, el médico debería determinar si existe anemia hemolítica y si el test de Coombs puede ser un problema.

Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una biometría de referencia o para establecer si hay anemia. Además, debería realizarse un contaje periódico de glóbulos rojos, durante el tratamiento, para detectar anemia hemolítica. Podría ser útil realizar una prueba de Coombs directa antes del tratamiento y a los 6 y 12 meses después de iniciado.

Ocasionalmente se presenta fiebre, en algunos pacientes, las primeras 3 semanas de tratamiento asociada en algunos casos con eosinofilia o anormalidades en una o más pruebas de función hepática, tales como fosfatasa alcalina en suero, transaminasas (SGOT, SGPT), bilirrubina y tiempo de protrombina.

Puede ocurrir ictericia, con o sin fiebre, usualmente dentro de los primeros 2-3 meses de tratamiento. En algunos pacientes los hallazgos son consistentes con colestasis. En otros, son consistentes con hepatitis y daño hepatocelular.

Rara vez, se ha reportado necrosis hepática fatal luego de un tratamiento con metildopa. Estos cambios hepáticos pueden representar reacciones de hipersensibilidad. Las determinaciones periódicas de la función hepática deberían realizarse especialmente las primeras 6 a 12 semanas de tratamiento o cuando se presente fiebre inexplicable.

Si se presentara fiebre, anormalidades en las pruebas de función hepática o ictericia, se deberá suspender el tratamiento con metildopa. Si estas alteraciones estuvieran causadas por el medicamento, regresarán a sus valores normales cuando se lo suspenda y no se deberá usar nuevamente en estos pacientes.

En raras ocasiones, se ha observado leucopenia reversible, con un efecto primario sobre los granulocitos. Además, puede acompañarse de trombocitopenia reversible.

Metildopa en suspensión y en presentación inyectable, contienen bisulfito de sodio que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma que pongan en peligro la vida o menos severos, en ciertas personas susceptibles.

PRECAUCIONES GENERALES

Cuando la metildopa es usada con otras drogas antihipertensivas, puede ocurrir potenciación del efecto antihipertensor. Los pacientes deberían ser controlados muy cuidadosamente para detectar efectos secundarios relacionados a manifestaciones inusuales de idiosincrasia a la droga.

Los pacientes requieren menores dosis de anestésicos mientras se encuentren bajo tratamiento con metildopa. Si se produce hipotensión durante la anestesia, se la puede controlar mediante vasopresores. Los receptores adrenérgicos permanecen muy sensibles durante el tratamiento con metildopa.

Cuando metildopa y litio son administrados concomitantemente, los pacientes deberán ser cuidadosamente monitorizados, ya que se pueden presentar síntomas de toxicidad al litio.

Algunos estudios han demostrado una disminución en la biodisponibilidad de la metildopa cuando es ingerida con gluconato ferroso o sulfato ferroso. Esto podría afectar el control de la presión arterial en pacientes tratados con metildopa. La coadministración de metildopa con sulfato o gluconato ferroso, no está recomendada.

No administrar concomitantemente con inhibidores de la MAO.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

Una sobredosis puede producir hipotensión aguda, y otras respuestas atribuibles a una disfunción cerebral o gastrointestinal (sedación excesiva, debilidad, bradicardia, mareo, constipación, distensión, flatulencia, diarrea, náusea y vómito).⁽¹⁾

En el caso de sobredosis, deberán emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Cuando la ingestión es reciente, el lavado gástrico o la emesis pueden reducir la absorción. Cuando la ingestión ha sido más temprana, las infusiones podrían ser útiles para promover la excreción urinaria. De otra manera, el manejo incluye atención especial a la frecuencia cardiaca y la presión de vaciamiento, al volumen sanguíneo, el balance hidroelectrolítico, íleo paralítico, la función urinaria y la actividad cerebral.

Las drogas simpaticomiméticas (levarterenol, epinefrina, bitartrato de metaraminol) pueden estar indicadas.

La metildopa puede eliminarse por diálisis.

Las tabletas de metildopa debe conservarse en un recipiente bien cerrado y a temperatura ambiente, entre 15 °C y 30 °C (59-86 °F). Evitar su congelación.

TABLETAS Y SUSPENSIÓN ORAL
ADULTOS
TRATAMIENTO INICIAL

La dosis inicial usual de metildopa es de 250 mg 2 a 3 veces al día durante las primeras 48 horas. La dosis diaria deberá ser incrementada o disminuida posteriormente, de preferencia a intervalos de no menos de dos días, hasta que se alcance una respuesta adecuada. Para reducir al máximo la sedación, la dosis inicial deberá incrementarse en la noche. Mediante el ajuste de la dosis, la hipotensión matutina puede ser prevenida sin sacrificar el control de la presión arterial vespertina.

Cuando se administra metildopa a pacientes que reciben otros antihipertensivos, puede ser necesario ajustar la dosis de estos agentes para producir una transición que no sea brusca. Cuando la metildopa es dada con antihipertensivos diferentes, la dosis inicial de la metildopa debería ser limitada a 500 mg diarios divididos en varias dosis; cuando se administra junto con tiazida, la dosis de la tiazida debería ser cambiada.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

La dosis usual diaria de metildopa es de 500 mg a 2 g en 2 a 4 dosis. Aunque algunos pacientes han respondido a dosis más altas, la dosis máxima recomendada es de 3 g. Una vez que se alcanza la dosis efectiva, una respuesta leve en la presión arterial ocurre en la mayoría de los pacientes en 1-24 horas. Debido a que la acción de la metildopa tiene una duración relativamente corta, su retiro usualmente es seguido de hipertensión dentro de las siguiente 48 horas.

Ocasionalmente se presenta tolerancia al medicamento, dentro del segundo o tercer mes de tratamiento. Añadiendo un diurético o incrementando la dosis de la metildopa, frecuentemente se restaurará el control efectivo de la presión. Una tiazida puede ser añadida en cualquier momento del tratamiento con metildopa y se la recomienda si la terapia no ha sido iniciada con tiazida o si el control efectivo de la presión arterial no puede mantenerse con 2g diarios de metildopa.

Metildopa es ampliamente excretada por el riñón y los pacientes con función renal deteriorada pueden responder a dosis más bajas. El síncope en pacientes mayores puede estar relacionado a una sensibilidad incrementada y una enfermedad vascular arteriosclerótica avanzada. Esto podría evitarse usando dosis más bajas.

PACIENTES PEDIÁTRICOS

La dosis inicial está basada en 10 mg/kg de peso corporal por día en 2-4 dosis. La dosis diaria luego se incrementa o disminuye hasta que se consiga una respuesta adecuada. La dosis máxima es de 65 mg/kg o 3 g diarios.

VÍA PARENTERAL

Metildopa HCL, cuando es administrada por vía intravenosa en dosis efectivas, causa una disminución de la presión arterial que puede iniciarse en 4-6 horas y durar 10-16 horas después de la inyección.

ADULTOS

La dosis intravenosa usual en adultos es de 250-500 mg con intervalos de 6 horas de acuerdo a los requerimientos. La dosis máxima recomendada por vía intravenosa es de 1g cada 6 horas. Cuando se ha obtenido control de la presión arterial, el tratamiento oral con tabletas de metildopa puede sustituir al tratamiento intravenoso, empezando con la misma dosis usada para la vía parenteral.

PACIENTES PEDIÁTRICOS

La dosis diaria recomendada es de 20-40 mg/kg de peso corporal dividido en dosis cada 6 horas. La dosis máxima es de 65 mg/kg o 3 g diarios. Cuando la presión arterial está bajo control, se puede continuar con tratamiento oral en forma de tabletas, en la misma dosis que en la vía parenteral.

1. MDConsult. Drug Information. Metildopa [web en línea] 2002 [visitado el 9 de mayo de 2003]. Disponible en Internet desde:
   http://home.mdconsult.com/das/drug/view/28340694/1/1787/top?sid=178945715
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 1979-83.