JANUVIA COMPRIMIDOS

Para que sirve , efectos secundarios y adversos


Prospecto e indicaciones



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Recomendaciones

  • Precaución con mayores de 80 años
  • Especial antención con menores de 18 años
  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar JANUVIA COMPRIMIDOS con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de JANUVIA COMPRIMIDOS
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


JANUVIA

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la diabetes tipo 2

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

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DENOMINACION GENERICA:

Sitagliptina.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Los comprimidos de JANUVIA®* contienen fosfato de sitagli FORMULACION:

Los comprimidos de JANUVIA®* contienen fosfato de sitagliptina, un potente inhibidor selectivo de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) activo por vía oral, cuyo nombre químico es fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piracina.




Su fórmula empírica es C16H15F6N5O·H3PO4·H2O, y su peso molecular es 523.32. La fórmula estructural es:

El fosfato de sitagliptina monohidratado es un polvo blanco o blanquecino cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y en N,N-dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol, muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y en acetato de isopropilo.

Ingredientes activos: Cada comprimido de JANUVIA®* contiene 32.13, 64.25 ó 128.5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, equivalente a 25, 50 ó 100 mg, respectivamente, de la base libre.

Ingredientes inactivos: Cada comprimido recubierto de JANUVIA®* contiene los siguientes ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro (fosfato de calcio hidrogenado, anhidro), croscaramelosa sódica, estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico. Además, el recubrimiento del comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol polivinílico, polietilenglicol (macrogol), talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Monoterapia: JANUVIA®* está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Combinación con metformina: JANUVIA®* está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina como tratamiento inicial o cuando un solo agente con dieta y ejercicio, no proporcionan control suficiente de la glucemia.

Combinación con una sulfonilurea: JANUVIA®* está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con una sulfonilurea cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.

Combinación con un agonista del PPARγ: JANUVIA®* está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con un agonista del PPARγ (por ejemplo, tiazolidinediona) cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.

Combinación con metformina y una sulfonilurea: JANUVIA®* está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina y una sulfonilurea cuando el tratamiento dual con esos agentes, con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Mecanismo de acción: JANUVIA®* es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células β del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes de tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células β a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células α del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-I y del GIP son dependientes de la glucosa, tales como cuando la glucemia está baja no se observan la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, el GLP-1 y el GIP no afectan la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c y la glucemia en ayunas y posprandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, en sus concentraciones terapéuticas.

La estructura química y la acción farmacológica de la sitagliptina difiere de las de los análogos del GLP-1, la insulina, las sulfonilureas, las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor γ del peroxisoma activado por proliferador (PPARγ), los inhibidores de la α-glucosidasa y los análogos de la amilina.

Farmacocinética: La farmacocinética de la sitagliptina ha sido determinada extensamente en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a personas sanas, la sitagliptina fue absorbida rápidamente y alcanzó concentraciones máximas en el plasma (Tmáx. medio) una a cuatro horas después. El área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática aumentó en proporción con la dosis. Tras una dosis única de 100 mg a voluntarios sanos, el promedio de ABC plasmática de la sitagliptina fue 8.52 ¿M·h, la Cmáx., fue 950 nM, y la semivida terminal aparente (t½) fue 12.4 horas. En el estado de equilibrio tras la administración de dosis de 100 mg, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó 14% aproximadamente en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación del ABC de la sitagliptina en un mismo sujeto y entre sujetos fueron pequeños (5.8 y 15.1%, respectivamente). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en las personas sanas y en los pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. Como la coadministración con una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre su farmacocinética, JANUVIA®* se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: El promedio de volumen de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a personas sanas es de aproximadamente 198 lt. El porcentaje de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es bajo (38%).

Metabolismo: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambio con la orina.

Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con C14, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8.

Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [14C] sitagliptina a personas sanas, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente y la depuración renal fue de 350 ml/min aproximadamente.

La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Esta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina.

Características de los pacientes:

Insuficiencia renal: Se hizo un estudio abierto con dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA®* (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con testigos sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada, según la depuración de la creatinina, en leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) e intensa (< 30 ml/min), y pacientes con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis. La depuración de la creatinina se determinó midiendo su eliminación urinaria en 24 horas o se calculó basándose en su concentración en el suero mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

Depuración de la creatinina

=

[140 - edad (años)] x peso (kg)
[72 x creatinina sérica (mg/dl)]

{x 0.85 en las mujeres}

En comparación con los testigos sanos, los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento clínicamente significativo de la concentración plasmática de sitagliptina, mientras que el ABC de concentración plasmática aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y al cuádruple en los que tenían insuficiencia renal intensa y en los que tenían nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. La hemodiálisis extrae poca sitagliptina de la sangre (13.5% en el transcurso de tres a cuatro horas, iniciándola cuatro horas después de administrar la dosis). Para obtener concentraciones de sitagliptina en el plasma similares a las obtenidas en pacientes con función renal normal, en aquellos con insuficiencia renal moderada o intensa o en los que tienen nefropatía terminal y requieren hemodiálisis se recomienda utilizar dosis menores (ver Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de JANUVIA®* los promedios de ABC y de Cmáx., de sitagliptina fueron aproximadamente 21 y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosificación de JANUVIA®* según la edad del paciente. Según un análisis farmacocinético de los datos de población de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores.

Niños: No se han realizado estudios clínicos con JANUVIA®* en niños.

Sexo: No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Raza: No es necesario ningún ajuste de la dosificación según la raza del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyó personas de razas blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Indice de masa corporal (IMC): No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en el índice de masa corporal. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Diabetes tipo 2: La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas.

Farmacodinamia: En pacientes con diabetes tipo 2 la administración oral de dosis únicas de JANUVIA®* inhibió la DPP-4 activa por un periodo de 24 horas, resultando en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y de GIP activos, aumentos en los niveles plasmáticos de insulina y del péptido C, disminuciones en las concentraciones de glucagón, disminución de la glucosa en ayunas y reducción de la excursión de glucosa posterior a cargas orales de glucosa o a alimentos.

En un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con monoterapia con metformina, los niveles de glucosa vigilados durante el día fueron significativamente reducidos en pacientes que recibieron JANUVIA®* 100 mg al día (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina en comparación con quienes recibieron metformina más placebo (ver figura 1).

En estudios clínicos de fase II de 18 y 24 semanas el tratamiento con JANUVIA®* 100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente la función de las células β, según se confirmó por diferentes marcadores, incluyendo HOMA-β (evaluación del modelo de homeostasis β), razón proinsulina a insulina y medición de la respuesta de las células β a partir de muestras repetidas de la prueba de tolerancia a los alimentos.

En estudios de fase II, JANUVIA®* 50 mg dos veces al día no mejoró la eficacia glucémica comparado con la dosis de 100 mg una vez al día.

En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y comparativo con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo.

En estudios con personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa.

Efectos en la presión arterial: En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en pacientes hipertensos con uno o más antihipertensivos (incluyendo IECAs, AAII, antagonistas del calcio, bloqueadores α o β y diuréticos) la coadministración de JANUVIA®* fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, JANUVIA®* tuvo un efecto modesto en la disminución de la presión arterial: JANUVIA®* 100 mg redujo la presión arterial sistólica ambulatoria en 24 horas en 2 mmHg comparado con placebo. Esas reducciones no se han observado en pacientes con presión arterial normal.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en 79 sujetos sanos se administró una sola dosis de JANUVIA®* 100 mg, JANUVIA®* 800 mg (8 veces la dosis recomendada) o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no afectó el intervalo de la curva QT cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas pico ni en ningún otro momento del estudio. Después de la dosis de 800 mg el máximo aumento 3 horas después de la dosis fue 8.0 msec, pero no se consideró clínicamente significativo. Las concentraciones plasmáticas pico de la dosis de 800 mg fueron 11 veces más que las obtenidas con la dosis de 100 mg.

En pacientes con diabetes tipo 2 la administración de JANUVIA®* 100 mg (n= 81) o JANUVIA®* 200 mg (n= 63) diarios no aumentó significativamente el intervalo QT según datos obtenidos por electrocardiograma al momento que se esperaban las concentraciones plasmáticas pico.


CONTRAINDICACIONES:


JANUVIA®* está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes.


PRECAUCIONES GENERALES:


No se debe usar JANUVIA®* en pacientes con diabetes de tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: JANUVIA®* se excreta por vía renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada y severa se recomiendan dosis menores para lograr concentraciones plasmáticas de JANUVIA®* similares a las de los pacientes con función renal normal, lo propio se recomienda en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal.)

Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea: En los ensayos clínicos de JANUVIA®* como monoterapia y como parte del tratamiento combinado con medicamentos que suelen causar hipoglucemia (por ejemplo, metformina o pioglitazona), las incidencias de hipoglucemia reportadas con JANUVIA®* fueron similares a la observada en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes que se usan en combinación con una sulfonilurea, cuando se usó JANUVIA®* en combinación con una sulfonilurea, un medicamento que se sabe causa hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia inducida por la sulfonilurea incrementó respecto a placebo (ver Reacciones secundarias y adversas). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea (ver Dosis y vía de administración). No se ha estudiado suficientemente la combinación de JANUVIA®* con insulina.

Empleo en niños: No se ha determinado la seguridad y eficacia de JANUVIA®* en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Empleo en personas de edad avanzada: En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de JANUVIA®* en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad (< 65 años). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en la edad. La insuficiencia renal es más frecuente en los pacientes de edad avanzada; como en otros pacientes, puede ser necesario ajustar la dosificación si existe insuficiencia renal importante (ver Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces más, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observaron pequeñas disminuciones del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos.

No hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUVIA®* en ellas. Como otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda emplear JANUVIA®* durante el embarazo.

Madres lactantes: La sitagliptina es secretada con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si también es secretada con la leche humana, por lo que no se debe usar JANUVIA®* en mujeres que están amamantando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


JANUVIA®* fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos comparativos tanto en monoterapia y en tratamiento combinado, con una incidencia de suspensiones del tratamiento a causa de reacciones adversas clínicas similar a placebo.

En cuatro estudios clínicos de monoterapia comparativos con un placebo (uno de 18 semanas de duración y otro de 24) y de tratamiento combinado de adición con metformina o piglitazona (ambos de 24 semanas) 1,082 pacientes fueron tratados con 100 mg una vez al día de JANUVIA®* y 778 recibieron un placebo. (Dos de esos estudios incluyeron también 456 pacientes tratados con 200 mg diarios de JANUVIA®*, el doble de la dosis diaria recomendada.) No se reportó ninguna reacción adversa relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes que recibieron JANUVIA®*. En general, el perfil de seguridad de la dosis de 200 mg diarios fue similar al de la dosis de 100 mg diarios.

En un análisis preespecificado de la combinación de esos estudios, la incidencia total de reacciones adversas de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA®* y en los que recibieron  placebo (1.2% vs. 0.9%). Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia; no fue necesario hacer una medición de glucosa. La incidencia de determinadas reacciones adversas gastrointestinales también fue similar con las dos dosificaciones de JANUVIA®* y con placebo: Dolor abdominal (2.3% con JANUVIA®* y 2.1% con placebo), náusea (1.4% y 0.6%), vómito (0.8%, 0.9%), y diarrea (3.0%, 2.3%).

Tratamiento combinado de adición a sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de JANUVIA®* 100 mg en combinación con glimepirida o con glimepirida con metformina (JANUVIA®* n= 222; placebo n= 219) la reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ≥ 1% de los pacientes tratados con JANUVIA®* y más común que en los pacientes tratados con placebo fue hipoglucemia (JANUVIA®* 9.5%, placebo 0.9%).

Tratamiento combinado de adición a metformina: En un estudio factorial, controlado con placebo de 24 semanas de tratamiento inicial con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina 1,000 ó 2,000 mg diarios (administrados como sitagliptina 50 mg/metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en ≥ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina más metformina (n= 372) y más comúnmente que en los pacientes tratados con metformina sola (n= 364), fueron: diarrea (sitagliptina más metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%; 1.1%), flatulencia (1.3%; 0.5%), vómito (1.1%; 0.3%) y cefalea (1.3%; 1.1%). La incidencia de hipoglucemia fue 1.1% en los pacientes con sitagliptina combinada con metformina y 0.5% en los pacientes con metformina sola.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma en los pacientes tratados con JANUVIA®*.

Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado después de la comercialización de JANUVIA®*. Como estas reacciones se han reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, en general no es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal con el medicamento:

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea y urticaria.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


En los estudios sobre interacciones farmacológicas, sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P450. Y basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que sitagliptina inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 y 2B6, ni que induzca la CYP3A4.

Coadministrar dosis múltiples de metformina dos veces al día con sitagliptina no alteró de manera importante la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

En un análisis de farmacocinética de población realizado en pacientes con diabetes tipo 2 los medicamentos administrados concomitantemente no tuvieron un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administran en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo reductores de colesterol (por ejemplo, estatinas, fibratos, ezetimiba), antiplaquetarios (clopidogrel), antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina, bloqueadores β, antagonistas del calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (por ejemplo, bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetrizina), inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, lansoprozol) y medicamentos para disfunción eréctil (por ejemplo, sildenafil).

Al coadministrar sitagliptina y digoxina, aumentaron ligeramente el área bajo la curva de concentración (ABC, 11%) y el promedio de concentración máxima (Cmáx., 18%) de la digoxina. No se considera probable que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de la digoxina ni de JANUVIA®*.

El ABC y la Cmáx. de sitagliptina aumentaron aproximadamente 29 y 68%, respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA®* y de 600 mg de ciclosporina, que es un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No se considera probable que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA®* cuando se coadministra con ciclosporina o con otros inhibidores de la p-glucoproteína (por ejemplo, ketoconazol).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA®* 100 mg en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Durante los estudios clínicos se encontró un pequeño del número de leucocitos (aproximadamente 200 leucocitos/¿l en comparación con placebo; promedio inicial, aproximadamente 6,600 leucocitos/¿l), debido a un aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente importante.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Toxicología animal:

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de dos años de carcinogénesis en ratas hembra y machos con dosis orales de sitagliptina 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos y de carcinomas con las dosis altas en los machos y carcinomas hepáticos con las dosis altas en las hembras. Las dosis en ratas representan aproximadamente 58 veces la exposición con la dosis recomendada de 100 mg diarios.

Mutagénesis: La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en estudios genotoxicológicos en batería, incluyendo el ensayo bacteriológico de Ames (prueba de mutagénesis microbiológica), pruebas de aberración cromosómica en células de hámster chino y pruebas in vitro de citogénesis.

Reproducción: No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas hembra y macho que recibieron sitagliptina oral a dosis de hasta 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis recomendada en humanos).

Desarrollo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg/día en ratas o en conejos que recibieron hasta 125 mg/kg/día (32 y 22 veces la dosis recomendada en humanos) durante la organogénesis. Se observó un leve aumento en la incidencia de malformaciones en las costillas fetales (ausencia, hipoplásicas o débiles) relacionadas con el tratamiento en ratas que recibieron 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis recomendada en humanos).


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


La dosificación recomendada de JANUVIA®* es de 100 mg una vez al día como monoterapia o en tratamiento combinado con metformina, una sulfonilurea, o con un agonista del PPARγ (por ejemplo, la tiazolidinediona) o metformina más una sulfonilurea. JANUVIA®* se puede tomar con o sin alimentos.

Cuando se usa JANUVIA®* en combinación con una sulfonilurea se debe considerar emplear una dosis baja de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea (ver Precauciones generales, Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea.)

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina ≥ 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina ≤ 1.7 mg/dl en los hombres y ≤ 1.5 mg/dl en las mujeres) no es necesario ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA®*.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina de 30 a 49 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina de 1.7 a 3.0 mg/dl en los hombres y de 1.5 a 2.5 mg/dl en las mujeres) la dosificación de JANUVIA®* es de 50 mg una vez al día.

En los pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina > 3.0 mg/dl en los hombres y > 2.5 mg/dl en las mujeres) o con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosificación de JANUVIA®* es de 25 mg una vez al día. JANUVIA®* se puede administrar independientemente de la hora de la hemodiálisis.

Debido a que se debe ajustar la dosis de acuerdo a la función renal, se recomienda valorar ésta antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA®* y periódicamente durante éste.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:


Durante los ensayos clínicos comparativos en personas sanas, las dosis únicas de hasta 800 mg de JANUVIA®* fueron generalmente bien toleradas. En un estudio se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente importantes, con la dosis de 800 mg de JANUVIA®* (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacodinamia, Electrofisiología cardiaca). No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en seres humanos. En los estudios de fase I de dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento con dosis de JANUVIA®* de hasta 400 mg diarios por periodos de hasta 28 días.

Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del conducto digestivo el medicamento no absorbido, aplicar monitoreo clínico (incluyendo electrocardiograma) e establecer tratamiento de sostén si es necesario.

La sitagliptina es poco dializable. En los estudios clínicos, se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.


PRESENTACIONES:


Caja con 14 ó 28 comprimidos con 25, 50 ó 100 mg de sitagliptina.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:


Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.


LEYENDAS DE PROTECCION:


Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Prohibida su reproducción parcial o total. WPC-JAN-T-052007.

Información complementaria: Se distribuyó al azar aproximadamente a 3,800 pacientes con diabetes tipo 2 en seis estudios clínicos de fase III, doble ciegos y comparativos con un placebo, para evaluar los efectos de la sitagliptina sobre el control de la glucemia. Las enfermedades concomitantes, incluyendo dislipidemia e hipertensión, fueron comunes en los pacientes estudiados: 58% tenían hipertensión, 53% tenían dislipidemia, y más de 50% eran obesos (índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2). La mayoría de los pacientes satisfacían los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) de Estados Unidos para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico. Estos estudios incluyeron grupos de raza blanca, hispanoamericanos, negra, asiática y de otros grupos raciales, en general, los pacientes tenían una edad promedio de 55 años.

Se hicieron otros estudios clínicos doble ciego y comparativos con un placebo: Uno en 151 pacientes japoneses con diabetes tipo 2 y otro en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada a intensa.

Se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) de 52 semanas de duración en 1,172 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina.

En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JANUVIA®* produjo mejorías clínicamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (GPA) y la glucemia dos horas después de comer (GPP) en comparación con placebo. En el estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) se mantuvieron mejorías clínicamente significativas en el control glucémico durante 52 semanas. JANUVIA®* mejoró el funcionamiento de las células beta (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacodinámica).

Monoterapia: Un total de 1,262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciegos comparativos con un placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con JANUVIA®*. Se distribuyó al azar a los pacientes con control insuficiente de la glucemia (HbA1c 7% a 10%) para recibir una dosis diaria de 100 ó 200 mg de JANUVIA®* o de un placebo.

El tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA®* mejoró significativamente en comparación con placebo la HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia dos horas después de comer (tablas 1 y 2). Estos estudios incluyeron pacientes con un amplio rango de valores iniciales de HbA1c, cuya mejoría, en comparación con placebo, no fue afectada por el sexo, la edad, la raza antes del tratamiento antihiperglucémico, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de síndrome metabólico o un índice estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR). Los pacientes con menos tiempo desde el diagnóstico de su diabetes (< 3 años) o con mayor HbA1c inicial tuvieron mayores disminuciones de la HbA1c. Los pacientes que no estaban bajo tratamiento antihiperglucémico antes de entrar a los estudios de 18 y 24 semanas, la reducción de HbA1c fue -0.67% y -0.85%, respectivamente, para quienes recibieron JANUVIA®* y -0.10% y -0.18% para quienes recibieron placebo. En ambos estudios JANUVIA®* disminuyó significativamente en comparación con placebo la glucemia en ayunas (-19.3 mg/dl en el estudio de 18 semanas y -15.8 mg/dl en el de 24 semanas) a las tres semanas, que fue cuando se hizo la primera medición de la glucemia en ayunas. En general, la dosis diaria de 200 mg no fue más eficaz en el control de la glucemia que la de 100 mg. El efecto de JANUVIA®* sobre los parámetros lipídicos fue similar a placebo. El peso corporal inicial no aumentó con el tratamiento con JANUVIA®* en ninguno de los dos estudios, en comparación con una pequeña disminución en los pacientes que recibieron placebo (tabla 2). La incidencia observada de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA®* y en los que recibieron placebo.

Tabla 1. Resultados de la HbA1c en los estudios de JANUVIA®*
de 18 y de 24 semanas comparativos con un placebo en pacientes
con diabetes tipo 2, incluyendo la estratificación según la HbA1c inicial

HbA1c (%)

Estudio de 18 semanas

Estudio de 24 semanas

JANUVIA®* 100 mg

Placebo

JANUVIA®*
100 mg

Placebo

N = 193

N = 103

N = 229

N = 244

Inicial (promedio)

8.04

8.05

8.01

8.03

Cambio (promedio ajustado)

-0.48

0.12

-0.61

0.18

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-0.60§

-0.79§

Pacientes (%) que lograron HbA1c < 7%

69 (35.8)

16 (15.5)

93 (40.6)

41 (16.8)

Estrato de HbA1c inicial

HbA1c inicial ≥ 9% (%)

N = 27

N = 20

N = 37

N = 35

Inicial (promedio)

9.48

9.48

9.59

9.46

Cambio (promedio ajustado)

-0.83

0.37

-1.27

0.25

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-1.20

-1.52

HbA1c inicial ≥ 8% a < 9% (%)

N = 70

N = 25

N = 62

N = 82

Inicial (promedio)

8.40

8.38

8.36

8.41

Cambio (promedio ajustado)

-0.42

0.19

-0.64

0.16

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-0.61

-0.80

HbA1c inicial <8% (%)

N = 96

N = 58

N = 130

N = 127

Inicial (promedio)

7.37

7.41

7.39

7.39

Cambio (promedio ajustado)

-0.42

0.02

-0.40

0.17

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-0.44

-0.57

Todos los pacientes tratados (análisis según el tratamiento intentado).

Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.

§ p<0.001 en la comparación con placebo.

Tabla 2. Parámetros glucémicos adicionales y peso corporal en los estudios de JANUVIA®* de 18 y de 24 semanas comparativos con un placebo en pacientes con diabetes tipo 2

Estudio de 18 semanas

Estudio de 24 semanas

JANUVIA®* 100 mg

Placebo

JANUVIA®* 100 mg

Placebo

Glucemia en ayunas (mg/dl)

N = 201

N = 107

N = 234

N = 247

Inicial (promedio)

179.8

183.6

170.2

176.1

Cambio (promedio ajustado)

-12.7

7.0

-12.4

4.7

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-19.7§

-17.1§

Glucemia 2 horas posprandial (mg/dl)

*

*

N = 201

N = 204

Inicial (promedio)

257.2

270.8

Cambio (promedio ajustado)

-48.9

-2.2

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-46.7§

Peso corporal (kg)

N = 172

N = 77

N = 193

N = 174

Inicial (promedio)

89.5

91.3

83.9

83.3

Cambio (promedio ajustado)

-0.6

-0.7

-0.2

-1.1

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

0.1#

0.9††

Todos los pacientes tratados (análisis según el tratamiento intentado).

Promedios de los cuadrados mínimos ajustados según el tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor inicial.

§ p<0.001 en la comparación con placebo.

* Datos no disponibles.

Todos los pacientes tratados, excluyendo los que recibieron tratamiento glucémico de rescate.

# No estadísticamente significativo (p≥0.05) en la comparación con placebo.

†† p<0.01 en la comparación con placebo.

Estudios de monoterapia adicionales: Se hizo un estudio doble ciego comparativo con un placebo en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 para evaluar la eficacia del tratamiento con 100 mg de JANUVIA®* una vez al día en comparación con un placebo. Se estudiaron 151 pacientes (75 tratados con JANUVIA®* y 76 con un placebo) con promedio de edad de 55.3 años, índice de masa corporal de 25.2 kg/m2, promedio de HbA1c inicial de 7.6% y promedio de glucemia en ayunas de 163 mg/dl. Después de 12 semanas de tratamiento, JANUVIA®* disminuyó 1.05% la HbA1c en comparación con placebo (cambio del valor inicial, -0.65% con JANUVIA®* y 0.41% con placebo, p<0.001). La glucemia en ayunas disminuyó 31.9 mg/dl en comparación con placebo (cambio del valor inicial, -22.5% con JANUVIA®* y 9.4 mg/dl con placebo, p<0.001).

También se hizo un estudio multinacional, con distribución al azar y comparativo con un placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA®* en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (depuración de la creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de JANUVIA®*, y los que tenían insuficiencia renal intensa o nefropatía terminal tratados con hemodiálisis o diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En ese estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA®* fueron generalmente similares a las de placebo. Además, las disminuciones de la HbA1c y de la glucemia en ayunas producidas por JANUVIA®* en comparación con placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios con monoterapia (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacocinética, Características en los pacientes, Insuficiencia renal).

Tratamiento inicial combinado con metformina: Un total de 1,091 pacientes con diabetes tipo 2 e inadecuadamente controlada su glucemia con dieta y ejercicio participaron en un estudio de diseño factorial, doble ciego, con distribución al azar, controlado con placebo de 24 semanas que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Aproximadamente un número equivalente de pacientes fueron distribuidos al azar a recibir tratamiento con placebo, sitagliptina 100 mg una vez al día (JANUVIA®*), 500 ó 1,000 mg dos veces al día de metformina o 50 mg de sitagliptina combinados con 500 ó 1,000 mg de metformina dos veces al día.

El tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina procuró mejoría significativa en HbA1c, GPA y GPP a las 2 horas en comparación con placebo, con metformina sola y con sitagliptina sola (p<0.001; Tabla 3). Una mejoría en GPA, con una reducción cercana al máximo, se logró en el punto de tiempo de las 3 semanas (la primera evaluación después de iniciado el tratamiento) y se mantuvo a lo largo de las 24 semanas del estudio. Las mediciones de la función de las células β, HOMA-β y la razón proinsulina a insulina también mostraron mayores mejorías con la coadministración de sitagliptina y metformina en comparación con la monoterapia de ambos medicamentos. En general, los efectos en los lípidos fueron neutrales. La disminución en el peso corporal en el grupo de sitagliptina y metformina fue similar al de los grupos de metformina sola o de placebo. Las reducciones promedio de HbA1c respecto al inicio comparado con placebo fueron en general mayores en los pacientes que al inicio tenían un valor de HbA1c mayor. La mejoría en HbA1c fue generalmente consistente entre los grupos definidos por sexo, edad, raza o IMC inicial. Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1c de los pacientes que no estaban bajo tratamiento antihiperglucémico antes del estudio fueron: JANUVIA®* 100 mg una vez al día, -1.06%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.09%; metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.24%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 500 mg dos veces al día, -1.59%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.94% y; para quienes recibieron placebo, -0.17%.

Tabla 3. Parámetros glucémicos y peso corporal en la última visita (semana 24)
para sitagliptina y metformina como tratamiento inicial, solas o en combinación

Placebo

Sitagliptina
(JANUVIA
®*)
100 mg una vez al día

Metformina
500 mg 2/día

Sitagliptina
50 mg 2/día +
metformina
500 mg 2/día

Metformina
1000 mg 2/día

Sitagliptina
50 mg 2/día +
metformina
1000 mg 2/día

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Inicial (promedio)

8.68

8.87

8.90

8.79

8.68

8.76

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

0.17

-0.66

-0.82

-1.40

-1.13

-1.90

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-0.83§

-0.99§

-1.57§

-1.30§

-2.07§

Pacientes (%) que lograron HbA1c <7%

15 (9.1)

35 (20.0)

41 (23.0)

79 (43.2)

68 (38.4)

118 (66.3)

GPA (mg/dl)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Inicial (promedio)

196.3

201.4

205.2

203.9

197.0

196.7

Cambio respecto al inicio (promedio ajustado)

5.8

-17.5

-27.3

-47.1

-29.3

-63.9

Diferencia con placebo (promedio ajustado)

-23.3§

-33.1§

-52.9§

-35.1§


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