INVANZ SOLUCION INYECTABLE

Para que sirve , efectos secundarios y adversos

Prospecto e indicaciones



Recomendaciones

  • Especial antención con menores de 3 años
  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar INVANZ SOLUCION INYECTABLE con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de INVANZ SOLUCION INYECTABLE
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


INVANZ

SOLUCION INYECTABLE
Antibiótico

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

- - - - - - - - - - - - - - - - - - NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Ertapenem.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

El frasco ámpula con polvo contiene:

Ertapenem sódico equivalente a ......... 1 g
   de ertapenem

La ampolleta con diluyente contiene:

Clorhidrato de lidocaína al 1%

Agua inyectable cs para ................... 3.2 ml

Ingrediente activo: Cada frasco ámpula de INVANZ* contiene 1 g de ertapenem como ácido libre, en forma de polvo liofilizado estéril para administración por vía intravenosa o intramuscular.

Ingredientes inactivos: Cada frasco de INVANZ* contiene los siguientes ingredientes inactivos: 175 mg de bicarbonato de sodio y de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7.5.


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Tratamiento: INVANZ* está indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por gérmenes sensibles a su acción, y para el tratamiento empírico inicial antes de identificar las bacterias patógenas en las siguientes infecciones:

  • Infecciones intraabdominales complicadas.
  • Infecciones complicadas de la piel y de sus anexos, incluyendo las infecciones de los miembros inferiores y pie diabético.
  • Neumonía adquirida en la comunidad.
  • Infecciones complicadas del aparato urinario, incluyendo la pielonefritis.
  • Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis posparto, aborto séptico e infecciones ginecológicas postoperatorias.
  • Septicemia bacteriana.

Prevención: INVANZ* está indicado en adultos para la profilaxis de infecciones locales después de una cirugía colorectal electiva.

Microbiologia: El ertapenem tiene actividad in vitro contra una amplia variedad de bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas. La actividad bactericida del ertapenem es el resultado de la inhibición de la síntesis de la pared celular, y es mediada por su unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PFPs). En la Escherichia coli, tiene gran afinidad por las PFPs 1?, 1?, 2, 3, 4 y 5, con preferencia por las PFPs 2 y 3. El ertapenem es significativamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las ?-lactamasas, incluyendo las penicilinasas, las cefalosporinasas y las beta-lactamasas de espectro extendido, pero no a la causada por las metalo-?-lactamasas.

INVANZ* ha mostrado ser activo in vitro y en las infecciones clínicas contra la mayoría de los siguientes microorganismos:

Grampositivos aerobios y anaerobios facultativos:

  • Staphylococcus aureus (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa).
  • Streptococcus agalactiae.
  • Streptococcus pneumoniae.
  • Streptococcus pyogenes.

Nota: Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ*. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de Enterococcus faecium también son resistentes a INVANZ*.

Gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos:

  • Escherichia coli.
  • Haemophilus influenzae (incluyendo las cepas productoras de ?-lactamasas).
  • Klebsiella pneumoniae.
  • Moraxella catarrhalis.
  • Proteus mirabilis.

Anaerobios:

  • Bacteroides fragilis y otras especies del grupo del B. fragilis.
  • Especies de Clostridium (excepto C. difficile).
  • Especies de Eubacterium.
  • Especies de Peptostreptococcus.
  • Porphyromonas asaccharolytica.
  • Especies de Prevotella.

Se tienen los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica:

INVANZ* muestra concentraciones inhibidoras mínimas (CIMs) in vitro de 1 mcg/ml o menos contra la mayoría (? 90%) de las cepas de las especies de Streptococcus, incluyendo el Streptococcus pneumoniae, de 0.5 mcg/ml o menos contra la mayoría (? 90%) de las cepas de las especies de Haemophilus, 2 mcg/ml o menos contra la mayoría (? 90%) de las cepas de otros microorganismos aerobios y anaerobios facultativos y de 4 mcg/ml o menos contra la mayoría (? 90%) de las cepas de las bacterias anaerobias estrictas de la siguiente lista, pero no se han determinado en estudios clínicos adecuados y bien controlados su seguridad y su eficacia para tratar las infecciones clínicas causadas por ellas:

Grampositivas aerobias y anaerobias facultativas:

  • Especies de Staphylococcus coagulasa-negativas y sensibles a la meticilina.
  • Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina.
  • Estreptococos viridans.

Nota: Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al INVANZ*. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de Enterococcus faecium también son resistentes al INVANZ*.

Gramnegativas aerobias y anaerobias facultativas:

  • Citrobacter freundii.
  • Enterobacter aerogenes.
  • Enterobacter cloacae.
  • Escherichia coli productora de ?-lactamasas de espectro extendido.
  • Haemophilus parainfluenzae.
  • Klebsiella oxytoca.
  • Klebsiella pneumoniae productora de ?-lactamasas de espectro extendido.
  • Morganella morganii.
  • Proteus vulgaris.
  • Serratia marcescens.

Nota: Muchas cepas de las bacterias mencionadas que son multirresistentes a otros antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas (incluyendo las de tercera generación) y aminoglucósidos, son sensibles a INVANZ*.

Anaerobias:

  • Especies de Fusobacterium.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El ertapenem reconstituido con clorhidrato de lidocaína inyectable al 1%, USP (en solución salina sin epinefrina), es bien absorbido después de la administración intramuscular a la dosis recomendada de 1 g. El promedio de biodisponibilidad es de 92% aproximadamente. Después de administrar 1 g diario por vía IM, se alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) en dos horas aproximadamente (Tmáx.).

Distribución: El ertapenem se une en gran parte a las proteínas plasmáticas. En adultos jóvenes sanos, esa unión disminuye a medida que aumentan las concentraciones plasmáticas, de aproximadamente 95% a una concentración plasmática aproximada menor de 100 microgramos (mcg)/ml a aproximadamente 85% a una concentración plasmática aproximada de 300 mcg/ml.

En la tabla 1 se muestran los promedios de concentración plasmática (en mcg/ml) de ertapenem después de administrar a adultos jóvenes sanos una sola dosis de 1 o de 2 g por vía IV en el transcurso de 30 minutos o una sola dosis de 1 g por vía IM.

Tabla 1. Concentraciones plasmáticas de ertapenem
en adultos después de administrar una sola dosis

Dosis/vía

Promedio de concentración plasmática (mcg/ml)

0.5 hr

1 hr

2 hr

4 hr

6 hr

8 hr

12 hr

18 hr

24 hr

1 g IV*

155

115

83

48

31

20

9

3

1

1 g IM

33

53

67

57

40

27

13

4

2

2 g IV*

283

202

145

86

58

36

16

5

2

* Las dosis IV se administraron a un ritmo constante en el transcurso de 30 minutos.

El área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática de ertapenem en adultos aumenta casi proporcionalmente con la dosis en el rango de dosis de 0.5 a 2 g.

No ocurre ninguna acumulación de ertapenem en adultos después de administrar dosis múltiples de 0.5 a 2 g diarios por vía IV o de 1 g diario por vía IM.

En la tabla 2 se muestran los promedios de concentración plasmática (en mcg/ml) de ertapenem en niños.

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas de ertapenem en niños después de administrar una sola dosis IV*

Grupo de edad
(Dosis)

Promedio de concentración plasmática (mcg/ml)

0.5 hr

1 hr

2 hr

4 hr

6 hr

8 hr

12 hr

24 hr

3 a 23 meses
(15 mg/kg)
(20 mg/kg)
(40 mg/kg)


103.8
126.8
199.1


57.3
87.6
144.1


43.6
58.7
95.7


23.7
28.4
58.0


13.5


8.2
12.0
20.2


2.5
3.4
7.7



0.4
0.6

2 a 12 años
(15 mg/kg)
(20 mg/kg)
(40 mg/kg)


113.2
147.6
241.7


63.9
97.6
152.7


42.1
63.2
96.3


21.9
34.5
55.6


12.8


7.6
12.3
18.8


3.0
4.9
7.2



0.5
0.6

13 a 17 años
(20 mg/kg)
(1 g)§
(40 mg/kg)


170.4
155.9
255.0


98.3
110.9
188.7


67.8
74.8
127.9


40.4

76.2



24.0


16.0

31.0


7.0
6.2
15.3


1.1

2.1

* Las dosis IV fueron infundidas a una tasa constante por 30 minutos.

hasta una dosis máxima de 1 g/día.

hasta una dosis máxima de 2 g/día.

§ Basado en tres pacientes que se ofrecieron voluntariamente para una valoración farmacocinética en uno de los dos estudios de seguridad y eficacia recibiendo 1 g de ertapenem.

El volumen de distribución de ertapenem en adultos es de 8 lt., aproximadamente (0.11 lt./kg), en niños de 3 meses a 12 años de edad aproximadamente de 0.2 lt./kg y en niños de 13 a 17 años de edad aproximadamente de 0.16 lt./kg.

El ertapenem penetra en las ampollas cutáneas inducidas por succión. La tabla 3 muestra las concentraciones de ertapenem en el líquido de las ampollas en cada muestra obtenida durante el tercer día de administrar 1 g una vez al día por vía IV. La proporción entre el ABC en el líquido de las ampollas y el ABC en el plasma es de 0.61.

Tabla 3. Concentraciones (mcg/ml) de ertapenem en el líquido de las ampollas cutáneas en adultos en cada muestra obtenida durante el tercer día de administración de 1 g una vez al día por vía IV

0.5 h

1 h

2 h

4 h

8 h

12 h

24 h

7

12

17

24

24

21

8

Se midió la concentración de ertapenem en la leche de cinco mujeres lactantes a horas escogidas al azar, diariamente durante cinco días consecutivos después de la última dosis de 1 g por vía IV. La concentración de ertapenem medida en la leche el último día de tratamiento (5 a 14 días después del parto) en las cinco mujeres fue menor de 0.38 mcg/ml; no se determinaron las concentraciones máximas. El quinto día después de suspender el tratamiento, las concentraciones de ertapenem en la leche fueron indetectables en cuatro de las mujeres, y en la quinta sólo había trazas (< 0.13 mcg/ml).

Los estudios in vitro indican que el ertapenem no inhibe el transporte de digoxina o de vinblastina mediado por la glucoproteína P, y que el ertapenem no es un substrato para el transporte mediado por la glucoproteína P (ver Interacciones con otros medicamentos).

Metabolismo: En adultos jóvenes sanos, después de la administración intravenosa de 1 g de ertapenem marcado con un isótopo radiactivo, la mayor parte (94%) de la radiactividad en el plasma corresponde a ertapenem. El metabolito principal de éste es el derivado de anillo abierto que se forma por hidrólisis del anillo beta-lactámico.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las seis principales isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (ver Interacciones con otros medicamentos).

Eliminación: El ertapenem es eliminado principalmente por los riñones. El promedio de semivida plasmática en adultos jóvenes sanos y pacientes de 13 a 17 años de edad es de cuatro horas aproximadamente y en niños de 3 meses a 12 años de edad es de 2.5 horas aproximadamente.

Después de administrar una dosis de 1 g de ertapenem marcado con un isótopo radiactivo a adultos jóvenes sanos, aproximadamente 80% se recupera de la orina y 10% de las heces. De 80% recuperado de la orina, aproximadamente 38% del medicamento es excretado sin cambio y aproximadamente 37% en forma del metabolito de anillo abierto.

En adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis de 1 g de ertapenem por vía IV, el promedio de concentración de ertapenem en la orina fue mayor de 984 mcg/ml durante las dos horas siguientes a la administración y mayor de 52 mcg/ml durante el periodo de 12 a 24 horas siguiente.

Características en los pacientes:

Sexo: Las concentraciones de ertapenem en el plasma son similares en los hombres y en las mujeres.

Pacientes de edad avanzada: Después de administrar una dosis de 1 o 2 g de ertapenem por vía IV, las concentraciones plasmáticas son un poco mayores (aproximadamente 39 y 22%, respectivamente) en los pacientes de edad avanzada (? 65 años) que en los de menor edad (< 65 años). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: Las concentraciones plasmáticas de ertapenem son comparables en niños de 13 a 17 años y adultos después de una dosis de 1 g una vez al día.

Después de una dosis de 20 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g), los valores farmacocinéticos en pacientes de 13 a 17 años de edad fueron generalmente comparables con aquellos de adultos jóvenes sanos. Tres de seis pacientes de 13 a 17 años de edad recibieron menos de una dosis de 1 g. Para proporcionar un estimado de los datos de farmacocinética si todos los pacientes de este grupo de edad recibieran una dosis de 1 g, los datos de farmacocinética se calcularon ajustando la dosis a 1 g, asumiendo linealidad. Una comparación de los resultados  muestra que la dosis de ertapenem de 1 g una vez al día logra un perfil farmacocinético en pacientes de 13 a 17 años comparable al de los adultos. Las razones (13 a 17 años/adultos) para el ABC, de la concentración final de la infusión, y la concentración en el punto medio del intervalo de dosis fueron 0.99, 1.20 y 0.84, respectivamente.

Las concentraciones plasmáticas en el punto medio del intervalo de dosis después de una sola dosis IV de ertapenem de 15 mg/kg en pacientes de 3 meses a 12 años de edad son comparables a las concentraciones plasmáticas en el punto medio del intervalo de dosis después de una dosis IV de ertapenem de 1 g una vez al día en pacientes adultos. (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Distribución).

La depuración plasmática de ertapenem (ml/min/kg) en pacientes de 3 meses a 12 años de edad es aproximadamente dos veces más elevada al compararse con la de los adultos. A una dosis de 15 mg/kg, el valor del ABC (duplicado para obtener un modelo de un esquema de dosificación del doble, por ejemplo, de 30 mg/kg/día) en pacientes de 3 meses a 12 años de edad fue comparable al valor del ABC en adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis IV de ertapenem de 1 g.

Insuficiencia hepática: No se ha determinado la farmacocinética del ertapenem en pacientes con insuficiencia hepática. Debido al limitado metabolismo hepático del ertapenem, no es de esperarse que el deterioro hepático afecte su farmacocinética. Por lo tanto, no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro hepático.

Insuficiencia renal: Después de una sola dosis de 1 g de ertapenem en adultos por vía IV, el ABC es similar en los pacientes con insuficiencia renal leve (con depuración de la creatinina de 60 a 90 ml/min/1.73 m2) y en los sujetos sanos (de 25 a 82 años de edad). En comparación con los sujetos sanos, el ABC aumenta aproximadamente 1.5 veces en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina, 31 a 59 ml/min/1.73 m2), 2.6 veces en los pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina, 10 a 30 ml/min/1.73 m2), y 2.9 veces en los pacientes con insuficiencia renal terminal (depuración de la creatinina, < 10 ml/min/1.73 m2). Después de una sola dosis de 1 g de ertapenem por vía IV administrada inmediatamente antes de la sesión de hemodiálisis, aproximadamente 30% de la dosis se recupera de la solución dialisante. No existen datos en niños con insuficiencia renal.

Se recomienda ajustar la dosificación en los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada o terminal (ver Dosis y vía de administración).

Propiedades farmacodinámicas:

Pruebas de sensibilidad: Cuando sea posible, el médico debe recibir periódicamente los resultados de las pruebas in vitro que describan el perfil de sensibilidad de las bacterias patógenas de hospital y de la comunidad, pues esos reportes le ayudarán a seleccionar el antimicrobiano más eficaz.

Técnicas de dilución: Se emplean métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibidoras mínimas (CIMs) de los antimicrobianos, las cuales proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los diversos compuestos. Las CIMs se deben determinar empleando procedimientos estandarizados, los cuales se basan en un método de dilución (National Committee for Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (anteriormente NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. 7a. edición. Approved Standard CLSI Document M7-A6, CLSI, Wayne, PA, enero 2006) (en caldo o en agar) o equivalente, con concentraciones estandarizadas del inóculo y del ertapenem. Los valores de las CIMs se deben interpretar de acuerdo con los criterios que se muestran en la tabla 4.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medir los diámetros de las zonas de inhibición también proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Uno de  esos procedimientos estandarizados (National Committee for Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (anteriormente NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. 9a. edición. Approved Standard CLSI Document M2 A9, CLSI, Wayne, PA, enero 2006) requiere utilizar concentraciones estandarizadas del inóculo. En la tabla 4 se presentan los criterios de interpretación de los resultados de la técnica de difusión con discos.

Técnicas anaeróbicas: La sensibilidad de las bacterias anaerobias al ertapenem se puede determinar por medio de una prueba estandarizada (National Committee for Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (anteriormente NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – 6a. Edición. CLSI Document M11 A6, CLSI, Wayne, PA, enero 2004), (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Estándares de desempeño para pruebas antimicrobianas de sensibilidad de baterias anaerobias: Suplemento informativo. M100-S16. CLSI, Wayne, PA, enero 2006). Los valores de las CIMs se deben interpretar de acuerdo con los criterios que se muestran en la tabla 4.

Tabla 4. Criterios de interpretación del NCCLS de la sensibilidad al ertapenem

Bacterias patógenas

Prueba de dilución
(CIMs en mcg/ml)

Prueba de
difusión con discos
(diámetro de la zona en mm)

S

I

R

S

I

R

Aerobios y anaerobios facultativos, excepto Streptococcus spp. y Haemophilus spp.

? 2

4

?8

? 19

16 a 18

? 15

Streptococcus pneumoniae (cepas susceptibles a la penicilina no meningíticas únicamente)b

? 1c

2

?4

Streptococcus spp., (?-hemolíticas únicamente)a,d

? 1c

Haemophilus spp.a

? 0.5e

? 19f

Anaerobios

? 4g

8

? 16

S = Sensible. I = Sensibilidad intermedia. R = Resistente.

a Actualmente, la ausencia de datos sobre cepas resistentes sólo permite definir las cepas sensibles. Si una cepa muestra una CIM distinta de la correspondiente a "sensible", se debe enviar a un laboratorio de referencia para hacer más pruebas.

b Los Streptococcus pneumoniae que son sensibles a la penicilina (diámetro de la zona de los discos con un mcg/ml de oxacilina igual a 20 mm o mayor) se pueden considerar sensibles al ertapenem. Los cultivos con un diámetro de la zona de los discos con un mcg/ml de oxacilina igual a 19 mm o menor se pueden ensayar contra ertapenem empleando el método de CIM.

c Los Streptococcus pneumoniae que sean sensibles a la penicilina (CIM ? 0.06 mcg/ml) y los Streptococcus spp., diferentes al S. pneumoniae que sean sensibles a la penicilina (CIM ? 0.12 mcg/ml) se pueden considerar sensibles al ertapenem. No se recomienda ensayar el ertapenem contra cepas de estreptococos de sensibilidad intermedia o resistentes a la penicilina, porque no hay criterios confiables de interpretación de los datos relativos al ertapenem.

d Los Streptococcus spp., ?-hemolíticos que son sensibles a la penicilina (diámetro de la zona de los discos con 10 unidades de penicilina igual a 24 mm o mayor) se pueden considerar sensibles al ertapenem. Los cultivos con un diámetro de la zona de los discos con 10 unidades de penicilina menor a 24 mm se pueden ensayar contra ertapenem empleando el método de CIM.

Los criterios de interpretación de la difusión de penicilina en discos no se tienen disponibles para el grupo de estreptococos viridans, contra los cuales no se recomienda ensayar ertapenem.

e Estos estándares de interpretación son aplicables en el procedimiento de microdilución en caldo en el que se emplee medio de ensayo para Haemophilus inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana e incubado en aire ambiental a 35°C durante 20 a 24 horas.

f Estos diámetros de las zonas de inhibición son aplicables en las pruebas de sensibilidad por difusión con discos en las que se emplee medio de ensayo de agar para Haemophilus inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana e incubado en CO2 al 5% a 35°C durante 16 a 18 horas.

g Estos estándares de interpretación son aplicables sólo en las pruebas de dilución en agar en las que se emplee agar para Brucella complementado con hemina, vitamina K1 y 5% de sangre de oveja desfibrinada o con la hemoglobina disuelta en el plasma, inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana o con un cultivo fresco de 6 a 24 horas en medio de tioglicolato enriquecido, e incubado en un frasco o cámara anaeróbicos a 35 ó 37°C durante 42 a 48 horas.

Un reporte de "sensible" indica que es muy probable que la bacteria patógena sea inhibida si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones usuales en la sangre. Un reporte de "sensibilidad intermedia" indica que el resultado se debe considerar ambiguo y que si la bacteria no es totalmente sensible a otros medicamentos de uso clínico, se debe repetir la prueba. Este grupo implica la posibilidad de aplicar el medicamento en puntos del cuerpo en los que se concentra fisiológicamente o en situaciones en las que se puede emplear a dosificaciones altas. También proporciona una zona moderadora que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un reporte de "resistente" indica que es improbable que la bacteria patógena sea inhibida por las concentraciones que el compuesto antimicrobiano suele alcanzar en la sangre, por lo que se debe escoger otro tratamiento.

Control de calidad: Los procedimientos estandarizados de las pruebas de sensibilidad requieren el empleo de microorganismos de control de la calidad, para controlar los aspectos técnicos de dichos procedimientos. El polvo de ertapenem estándar debe proporcionar valores dentro de los rangos que se muestran en la Tabla 5. Los microorganismos de control de la calidad son cepas específicas de bacterias con propiedades biológicas intrínsecas. Las cepas de control de la calidad son cepas muy estables que darán un patrón de sensibilidad estándar y reproducible. Las cepas específicas utilizadas para el control de calidad microbiológico no son clínicamente importantes.

Tabla 5. Rangos de control de calidad aceptables con el ertapenem

Cepa de control de calidad

ATCC®

Prueba de dilución
(CIMs en mcg/ml)

Difusión con discos
(diámetros de las zonas en mm)

Enterococcus faecalis

29212

4 a 16

No aplicable

Staphylococcus aureus

29213

0.06 a 0.25

No aplicable

Staphylococcus aureus

25923

No aplicable

24 a 31

Streptococcus pneumoniaeh

49619

0.03 a 0.25i

28 a 35

Escherichia coli

25922

0.004 a 0.016

29 a 36

Haemophilus influenzae

49766

0.016 a 0.06j

27 a 33k

Pseudomonas aeruginosa

27853

2 a 8

13 a 21

Bacteroides fragilis

25285

0.06 a 0.25l (0.06-0.5)m

No aplicable

Bacteroides thetaiotaomicron

29741

0.25 a 1.0l (0.5-2.0)m

No aplicable

Eubacterium lentum

43055

0.5 a 2.0l (0.5-4.0)m

No aplicable

h Esta cepa se utiliza para el control de calidad de las pruebas de sensibilidad del Streptococcus pneumoniae y de Streptococcus spp.

i Estos rangos de control de calidad son aplicables a Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 en las pruebas realizadas por microdilución en caldo utilizando caldo de Mueller-Hinton ajustado en cationes con 2 a 5% de sangre de caballo lisada, inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana e incubado en aire ambiental a 35°C durante 20-24 horas.

j Estos rangos de control de calidad son aplicables a Haemophillus influenzae ATCC 49766 en las pruebas realizadas por microdilución en caldo en el que se emplee medio de ensayo para Haemophilus inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana e incubado en aire ambiental a 35°C durante 20 a 24 horas.

k Estos rangos de control de calidad son aplicables a Haemophillus influenzae ATCC 49766 en las pruebas de sensibilidad por difusión con discos en las que se emplee medio de ensayo de agar para Haemophilus inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana e incubado en CO2 al 5% a 35°C durante 16 a 18 horas.

l Estos rangos de control de calidad son aplicables sólo en las pruebas de dilución en agar en las que se emplee agar para Brucella complementado con hemina, vitamina K1 y 5% de sangre de oveja desfibrinada o con la hemoglobina disuelta en el plasma, inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana o con un cultivo fresco de 6 a 24 horas en medio de tioglicolato enriquecido, e incubado en un frasco o cámara anaeróbicos a 35 ó 37°C durante 42 a 48 horas.

m Rangos de control de calidad de las pruebas realizadas por microdilución en caldo.


CONTRAINDICACIONES:


INVANZ* está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes o a otros medicamentos de la misma clase, y en pacientes que han tenido reacciones anafilácticas a los ?-lactámicos.

Debido a que se emplea clorhidrato de lidocaína como diluente, la administración intramuscular de INVANZ* está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad a los anestésicos locales de tipo amida, en estado de choque intenso o con bloqueo cardiaco. (consúltese la información para prescribir del clorhidrato de lidocaína)


PRECAUCIONES GENERALES:


Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves, algunas de ellas mortales, en pacientes bajo tratamiento con antibióticos ?-lactámicos. Esas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alergenos. Ha habido reportes de personas con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina que han presentado reacciones de hipersensibilidad graves al ser tratadas con otro ?-lactámico. Antes de iniciar el tratamiento con INVANZ* se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado antes reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos ?-lactámicos u otros alergenos. Si ocurre una reacción alérgica a INVANZ*, suspéndase inmediatamente su administración. Las reacciones anafilácticas intensas requieren tratamiento de emergencia inmediato.

En el transcurso de investigaciones clínicas en pacientes adultos tratados con INVANZ* (1 g una vez al día), se presentaron convulsiones, sin tener en cuenta la relación con el fármaco, en 0.2% de los pacientes durante la terapia parenteral (ver Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de los pacientes con convulsiones tratados con ertapenem tenían factores preexistentes que contribuían a su aparición tales como historia previa de convulsiones o anormalidad del SNC. Se recomienda seguir el esquema de dosificación recomendado, especialmente en pacientes con factores conocidos que puedan predisponer una actividad convulsiva. El tratamiento anticonvulsivo debe de continuarse en pacientes con desordenes convulsivos conocidos. Se recomienda ajustar la dosis de INVANZ* en pacientes con función renal disminuida (ver Dosis y administración).

Como ocurre con otros antibióticos, el uso prolongado de INVANZ* puede ocasionar el desarrollo excesivo de microorganismos resistentes. Es indispensable evaluar periódicamente el estado del paciente. Si aparece una superinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas apropiadas.

Con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el ertapenem, se han reportado casos de colitis pseudomembranosa, de intensidad variable desde leve hasta amenazar la vida del paciente. Por lo tanto, es importante considerar ese diagnóstico en los pacientes que presenten diarrea al usar un antibacteriano. Hay estudios que indican que una toxina producida por el Clostridium difficile es una causa primaria de colitis asociada con el uso de antibióticos.

Cuando se administre INVANZ* por vía intramuscular se debe tener precaución para evitar inyectarlo en un vaso sanguíneo (ver Dosis y vía de administración).

El diluente para la administración intramuscular de INVANZ* es clorhidrato de lidocaína. Consúltese la información para prescribir del clorhidrato de lidocaína.

Empleo en niños: La seguridad y eficacia de INVANZ* en niños  de 3 meses a 17 años de edad esta respaldada por evidencia de estudios clínicos adecuados y bien controlados en adultos, datos de farmacocinética en niños y datos adicionales de estudios controlados con medicamento de comparación en niños de 3 meses a 17 años de edad con las siguientes infecciones (ver Indicaciones terapéuticas e Información complementaria, Estudios Clínicos, Pacientes Pediátricos).

  • Infecciones intraabdominales complicadas.
  • Infecciones complicadas de la piel y de sus anexos.
  • Neumonía adquirida en la comunidad.
  • Infecciones complicadas del aparato urinario.
  • Infecciones pélvicas agudas.
  • Septicemia bacteriana.
  • INVANZ* no se recomienda en niños menores de 3 meses debido a que no existen datos disponibles para su empleo.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la eficacia y la seguridad de INVANZ* en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) fueron similares a las observadas en pacientes más jóvenes (menores de 65 años).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:


Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar INVANZ* durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto.

Madres lactantes: El ertapenem es excretado con la leche humana (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Distribución). Se debe tener precaución cuando se administre INVANZ a una madre lactante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:


Pacientes adultos: En los estudios clínicos se trató con ertapenem a más de 1,900 pacientes, más de 1,850 de los cuales recibieron dosis de 1 g de INVANZ*. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios fueron consideradas de intensidad leve a moderada. Se reportaron reacciones adversas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 20% de los pacientes tratados con ertapenem, y se suspendió el tratamiento a causa de esas reacciones en 1.3% de ellos.

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas con más frecuencia durante el tratamiento parenteral con ertapenem fueron diarrea (4.3%), complicaciones en la vena utilizada para la administración (3.9%), náusea (2.9%) y cefalea (2.1%).

Durante el tratamiento parenteral con ertapenem en adultos se reportaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento:

Frecuentes
  (? 1/1000, < 1/10)

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Trastornos vasculares

Complicaciones en la vena de infusión, flebitis/tromboflebitis

Trastornos gastrointestinaIes

Diarrea, náusea, vómito

Poco frecuentes
  (> 1/1000, < 1/100)

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, somnolencia, insomnio, convulsiones, confusión

Trastornos cardiovasculares

Extravasación, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

Trastornos gastrointestinaIes

Candidiasis bucal, estreñimiento, regurgitación ácida, diarrea relacionada a C. difficile, sequedad de la boca, dispepsia, anorexia

Trastornos  de la piel y en el tejido subcutáneo

Eritema, prurito

Trastornos generales y en el sitio de la administración

Dolor abdominal, disgeusia, astenia/fatiga, candidiasis, edema/tumefacción, fiebre, dolor, dolor en el pecho

Trastornos del aparato genital y mamas

Prurito vaginal

En los estudios clínicos se reportaron convulsiones durante el tratamiento parenteral en 0.2% de los pacientes tratados con ertapenem, en 0.3% de los tratados con piperacilina/tazobactam, y en 0% de los tratados con ceftriaxona.

En la mayoría de los estudios clínicos, después del tratamiento parenteral se cambió a un medicamento antimicrobiano oral apropiado (véase Información complementaria, Estudios clínicos). Durante todo el periodo de tratamiento y el seguimiento de 14 días, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en los pacientes tratados con INVANZ* incluyeron las mencionadas en la tabla anterior y también erupción cutánea y vaginitis con una incidencia de 1.0% o más (frecuentes) y reacciones alérgicas, malestar general e infecciones por hongos con una incidencia mayor de 0.1% pero menor de 1.0% (poco frecuentes).

En un estudio clínico para el tratamiento de las infecciones de pie diabético en el cual 289 pacientes diabéticos adultos fueron tratados con ertapenem, el perfil de experiencias adversas relacionadas con el medicamento fue generalmente similar al que se observó en estudios clínicos previos.

En un estudio clínico para la profilaxis de infecciones locales después de cirugía colorectal, en el cual 476 pacientes adultos recibieron una dosis de 1 g de ertapenem antes de la cirugía, la única reacción adversa relacionada con el medicamento durante el tratamiento parenteral, no observada en estudios clínicos previos, fue bradicardia sinusal reportada con una incidencia de > 0.1% pero < 1.0% (poco frecuente).

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos el número total de niños tratados con ertapenem fue de 384. El perfil general de seguridad es comparable al de los pacientes adultos. En estudios clínicos, los eventos clínicos adversos reportados durante el tratamiento parenteral fueron diarrea (5.5%), dolor en el sitio de infusión (5.5%) y eritema en el sitio de infusión (2.6%).

Se reportaron los siguientes eventos clínicos adversos durante el tratamiento parenteral en niños tratados con ertapenem:

Comunes
  (? 1/100, < 1/10)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, vómito

Trastornos generales y del sitio de administración

Eritema en el sitio de infusión, dolor en el sitio de infusión, flebitis en el sitio de infusión, hinchazón en el sitio de infusión

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea

En estudios clínicos los eventos adversos adicionales que se reportaron relacionados con el medicamento en > 0.5% pero < 1.0% de los pacientes durante el tratamiento parenteral con INVANZ* incluyeron: endurecimiento del sitio de infusión, prurito en el sitio de infusión, sensación de calor y flebitis en el sitio de infusión.

En los estudios clínicos realizados en niños, la mayoría de los pacientes tuvieron un tratamiento parenteral seguido del cambio a un medicamento antimicrobiano oral apropiado. Durante el periodo de tratamiento  y un periodo de 14 días de seguimiento después del tratamiento, los eventos adversos relacionados con el medicamento en pacientes tratados con INVANZ no fueron diferentes a los enlistados anteriormente.

Experiencia después de la comercialización:

Se han reportado las siguientes experiencias adversas después de la comercialización:

  • Sistema inmune: Anafilaxis, incluyendo reacciones anafilactoides (muy raro).
  • Trastornos del sistema nervioso: Alucinaciones (muy raro).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:


Cuando se administran al mismo tiempo ertapenem y probenecid, el probenecid compite por la secreción tubular activa, por lo que inhibe la excreción renal del ertapenem. Eso causa aumentos pequeños, pero estadísticamente significativos, de la semivida de eliminación (19%) y de la exposición sistémica (25%) al ertapenem. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación cuando se coadministran ertapenem y probenecid. Debido al pequeño efecto que se obtiene, no se recomienda coadministrar probenecid para aumentar la semivida del ertapenem.

Los estudios in vitro indican que el ertapenem no inhibe el transporte de digoxina o de vinblastina mediado por la glucoproteína P, y que el ertapenem no es un substrato para el transporte mediado por la glucoproteína P. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las seis principales isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Las interacciones farmacológicas causadas por la inhibición de la depuración de medicamentos mediada por la glucoproteína P o por el citocromo P450 son poco probables (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Distribución y Metabolismo).

Excepto con el probenecid, no se ha hecho ningún estudio clínico específico de interacción farmacológica.

Se han reportado niveles bajos de ácido valpróico con la coadministración de ertapenem como experiencias después de la comercialización. Se debe de considerar la vigilancia cuidadosa de los niveles séricos del ácido valpróico si se coadministra ertapenem con ácido valpróico.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:


Pacientes adultos: Las anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se observaron con más frecuencia durante el tratamiento parenteral con INVANZ* fueron aumentos de la ALT, la AST, la fosfatasa alcalina y el número de plaquetas.

En la mayoría de los estudios clínicos, después del tratamiento parenteral se cambió a un medicamento antimicrobiano apropiado por vía oral (ver Información complementaria, Estudios clínicos). Durante todo el periodo de tratamiento y en el seguimiento de 14 días, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento en los pacientes tratados con INVANZ* no fueron diferentes de las ya mencionadas.

Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento fueron aumentos de la bilirrubina directa, la bilirrubina total, los  eosinófilos, la bilirrubina indirecta, el tiempo de tromboplastina parcial, las bacterias en la orina, el nitrógeno uréico, la creatinina sérica, la glucosa sérica, los monocitos, las células epiteliales y los eritrocitos en la orina; disminuciones de los neutrófilos segmentados, los leucocitos, el hematocrito, la hemoglobina y las plaquetas.

En un estudio clínico para el tratamiento de infecciones del pie diabético en el cual 289 pacientes adultos diabéticos fueron tratados con ertapenem, el perfil de las anormalidades relacionadas con el medicamento fue similar al observado en estudios clínicos previos.

En un estudio clínico para la profilaxis de infecciones locales después de cirugía colorectal, en la cual 476 pacientes adultos recibieron una dosis de 1 g de ertapenem antes de la cirugía, no hubo reacciones adversas adicionales relacionadas con el medicamento reportadas durante el tratamiento parenteral.

Niños: La anormalidad de laboratorio relacionada con el medicamento que se observó con mayor frecuencia durante el tratamiento parenteral en pacientes que recibieron INVANZ* fue una disminución en la cuenta de neutrófilos.

Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento durante el periodo completo de tratamiento y un periodo adicional de 14 días de seguimiento después del tratamiento incluyeron las siguientes: aumentos en la ALT, aumentos en la AST, disminuciones de leucocitos y aumentos de eosinófilos.


PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:


Toxicología animal:

Toxicidad aguda: La DL50 de ertapenem por vía IV en los ratones y las ratas fue mayor que las dosis más altas estudiadas (700 mg/kg en las ratas y 2,000 mg/kg en los ratones). No ocurrió ninguna muerte en ninguna de las dos especies; en los ratones que recibieron 2,000 mg/kg se observó una disminución pasajera de la actividad.

Toxicidad crónica: Se evaluó la toxicidad potencial del ertapenem en una serie de estudios de hasta seis meses de duración con dosis IV diarias repetidas en monos y en ratas. No hubo ningún dato que impidiera la administración a las dosificaciones terapéuticas.

Carcinogenicidad: No se ha hecho ningún estudio a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del ertapenem.

Mutagenicidad: El ertapenem no fue mutagénico ni genotóxico en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata, de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino y de mutagénesis en células linfoblastoides TK6 humanas de mamífero V-79, ni en el ensayo in vivo en micronúcleos de ratón.

Reproducción: En los ratones y las ratas, dosis IV de hasta 700 mg/kg/día (en los ratones, aproximadamente tres veces más que la dosis de 1 g recomendada en los seres humanos basándose en el área de la superficie corporal, y en las ratas, aproximadamente 1.2 veces más que la exposición al medicamento en los seres humanos a la dosis recomendada de 1 g basándose en las ABCs de concentración en el plasma) no tuvieron ningún efecto sobre el apareamiento, la fecundidad, la fertilidad, ni la supervivencia de los embriones.

Desarrollo fetal: En los ratones y en las ratas que recibieron dosis IV de hasta 700 mg/kg/día (en los ratones, aproximadamente tres veces más que la dosis de 1 g recomendada en los seres humanos basándose en el área de la superficie corporal, y en las ratas, aproximadamente 1.2 veces más que la exposición al medicamento en los seres humanos a la dosis recomendada de 1 g basándose en las ABCs de concentración en el plasma) no hubo ningún indicio de toxicidad sobre el desarrollo fetal en la exploración externa, visceral y esquelética de los fetos. Sin embargo, en los ratones que recibieron 700 mg/kg/día se observaron ligeras disminuciones del promedio de peso de los fetos y una disminución asociada en el promedio del número de vértebras sacrocaudales osificadas.

El ertapenem pasa a través de la barrera placentaria en las ratas.


DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:


La dosificación usual de INVANZ* en pacientes de 13 años de edad y mayores es de 1 gramo (g) una vez al día. La dosificación usual de INVANZ* en pacientes de 3 meses a 12 años de edad es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día).

INVANZ* se puede administrar por vía intravenosa (IV) o por inyección intramuscular (IM). Por vía intravenosa, se debe administrar en el transcurso de 30 minutos.

La vía intramuscular se puede utilizar como alternativa de la vía intravenosa en las infecciones en las que sea apropiado el tratamiento por vía intramuscular.

En la Tabla 6 se muestran los lineamientos de tratamiento con INVANZ*.

Tabla 6. Lineamientos de tratamiento para pacientes adultos
y niños con una función renal y peso normales

Infección

Dosis diaria
(IV o IM)
adultos y niños de 13 años de edad y mayores

Dosis diaria
(IV o IM)
niños de 3 meses a 12 años de edad

Duración total recomendada del tratamiento antimicrobiano

Infecciones intraabdominales complicadas

1 g

15 mg/kg dos veces al día§

5 a 14 días

Infecciones complicadas de la piel y de sus anexos, incluyendo las infecciones de los miembros inferiores y pie diabético

1 g

15 mg/kg dos veces al día§

7 a 14 días?

Neumonía adquirida en la comunidad

1 g

15 mg/kg dos veces al día§

10 a 14 días

Infecciones complicadas del aparato urinario, incluyendo la pielonefritis

1 g

15 mg/kg dos veces al día§

10 a 14 días

Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis posparto, aborto séptico e infecciones ginecológicas postoperatorias

1 g

15 mg/kg dos veces al día§

3 a 10 días

* definido como depuración de la creatinina > 90 ml/min/1.73 m2.

debidas a los patógenos previamente mencionados (ver Indicaciones).

la duración incluye un posible cambio a un tratamiento oral adecuado, cuando ha sido demostrada una mejoría clínica.

§ no exceder de 1 g/día.

? los pacientes con infecciones de pie diabético recibieron hasta 28 días de tratamiento (parenteral o parenteral más un cambio a tratamiento oral).

En la Tabla 7 se muestran los lineamientos de profilaxis con INVANZ*.

Tabla 7. Lineamientos de profilaxis para adultos

Indicación

Dosis diaria para adultos
(IV)

Duración total recomendada
del tratamiento antimicrobiano

Profilaxis de infecciones locales después de una cirugía colorectal

1 g

Dosis única intravenosa administrada una hora antes de la incisión quirúrgica

En los estudios clínicos controlados los pacientes fueron tratados durante 3 a 14 días. El médico tratante determinó la duración total del tratamiento basándose en el sitio y la intensidad de la infección y en la respuesta clínica del paciente. En algunos estudios se cambió al tratamiento por vía oral a discreción del médico tratante, después de demostrar la mejoría clínica.

Pacientes con insuficiencia renal: INVANZ* se puede usar para tratar infecciones en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes adultos con depuración de la creatinina mayor a 30 ml/min/1.73 m2 no es necesario ajustar la dosificación, y los que tienen insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina ? 30 ml/min/1.73 m2), incluyendo los que están en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. No existen datos en niños con insuficiencia renal.

Pacientes en hemodiálisis: En un estudio clínico, después de una sola dosis de 1 g de ertapenem por vía IV administrada inmediatamente antes de la sesión de hemodiálisis, se recuperó de la solución dialisante aproximadamente 30% de la dosis. Cuando a los pacientes adultos bajo hemodiálisis se les administra la dosis diaria recomendada de 500 mg de INVANZ* dentro de las seis horas anteriore


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