HYZAAR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Para que sirve , efectos secundarios y adversos

Prospecto e indicaciones


Recomendaciones

  • Precaución con mayores de 65 años
  • Especial antención con menores de 65 años
  • Tenga especial cuidado durante el embarazo.
  • No usar HYZAAR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS con lactantes.
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de HYZAAR COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


HYZAAR

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Tratamiento de la hipertensión arterial

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

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DENOMINACION GENERICA:

Losartán y hidroclorotiazida.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido contiene:

Losartán potásico

50 mg

100 mg

100 mg

Hidroclorotiazida

12.5 mg

25 mg

12.5 mg

Excipiente, cbp

1 comprimido recubierto


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

HYZAAR®† (losartán potásico e hidroclorotiazida) es la primera combinación de un antagonista de los receptores de angiotensina II (tipo AT1) y un diurético.

Hipertensión: HYZAAR®† está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda: HYZAAR®† es una combinación de losartán (Cozaar) e hidroclorotiazida. En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, losartán, frecuentemente  en combinación con hidroclorotiazida, reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, según se midió en la incidencia combinada de muerte por causas cardiovasculares, accidente vascular cerebral e infarto del miocardio en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción:

Losartán: El losartán administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán administrado en comprimidos recubiertos es de 33% aproximadamente. El losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas. Cuando se administró losartán con una comida estandarizada no hubo ningún cambio clínicamente significativo en su curva de concentración plasmática.

Distribución:

Losartán: El 99% o más del losartán y de su metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución del losartán es de 34 lt. Los estudios en ratas indican que el losartán atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la hematoencefálica, y es excretada con la leche materna.

Metabolismo:

Losartán: Alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral de losartán es convertido en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente al losartán y a su metabolito activo. En 1% aproximadamente de los sujetos estudiados, la conversión de losartán en su metabolito activo fue mínima.

Además del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación:

Losartán: La depuración plasmática del losartán es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 y 26 ml/min. Aproximadamente 4% de una dosis oral de losartán es excretada sin cambio con la orina, y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg, la farmacocinética del losartán y de su metabolito activo es lineal.

Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado con 14C alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que es eliminada rápidamente por el riñón. Cuando se han medido sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. En 24 horas se elimina sin cambio por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral.

Farmacodinamia:

Losartán: El losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartán inhiben esas respuestas 85% aproximadamente, y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26 a 39%.

Durante la administración de losartán, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angiotensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días. Los efectos de HYZAAR®† sobre la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II fueron similares a los observados con 50 mg de losartán.

Como el losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 y 100 mg de losartán potásico y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradicinina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartán y los inhibidores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo del losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Dado que tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En un estudio en hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración. El losartán tuvo un efecto natriurético que fue más pronunciado con una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción temprana de sodio en el tubo proximal, y causó también un aumento transitorio de la excreción de ácido úrico con la orina.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria (? 2 g/24 horas) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina y de IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración.

En mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

El losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos, ni ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática.

A dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartán potásico no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol total, colesterol de HDL y glucosa en pacientes hipertensos. Las mismas dosis de losartán no afectaron los niveles de glucosa en ayunas.

En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.

En un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaban recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó el losartán potásico a dosis de 2.5, 10, 25 y 50 mg una vez al día con un placebo. Las dosis de 25 y 50 mg tuvieron efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante todo el estudio. Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardiaco y disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardiaca. En esos pacientes con insuficiencia cardiaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con la dosis. Los efectos neurohormonales se caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.

CONTRAINDICACIONES:

HYZAAR®† está contraindicado en:

  • pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.
  • pacientes con anuria.
  • pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Losartán y hidroclorotiazida:

Hipersensibilidad: Angioedema (ver Reacciones secundarias).

Deterioro hepático o renal: No se recomienda administrar HYZAAR®† a pacientes con deterioro hepático o deterioro renal intenso (depuración de la creatinina ? 30 ml/min) (ver Dosis y vía de administración).

Losartán:

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, que incluyen insuficiencia renal; estos cambios se pueden revertir al suspender la terapia.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartán, los cuales pueden ser reversibles después de descontinuar su administración.

Hidroclorotiazida:

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina (ver Interacciones medicamentosas).

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. La hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas se puede asociar con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, y en ciertos pacientes puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Como el losartán disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

Otras: En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo diferencias clínicamente significativas en los perfiles de eficacia y seguridad de HYZAAR®† entre los pacientes de edad avanzada (?65 años) y otros más jóvenes (< 65 años).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo o el tercer trimestre del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se embaraza, se debe suspender lo más pronto posible la administración de HYZAAR®†.

Aunque no hay experiencia con el uso de HYZAAR®† en mujeres embarazadas, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto es mayor si HYZAAR®† se administra durante el segundo o el tercer trimestres del embarazo.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo, y no hay pruebas satisfactorias de que sean útiles en el tratamiento de ésta.

Madres lactantes: No se sabe si el losartán es excretado con la leche humana, pero en la leche de las ratas se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se deja de administrar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En los ensayos clínicos con losartán potásico/hidroclorotiazida no se ha observado ninguna reacción adversa particular de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las reportadas previamente con uno u otro componente por separado. La incidencia total de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a la observada con un placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue semejante al del placebo.

En general, el tratamiento con losartán potásico e hidroclorotiazida fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y pasajeras y no han hecho necesario suspender el tratamiento.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue la única reacción adversa considerada relacionada con el medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida.

En un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, losartán, frecuentemente combinado con hidroclorotiazida, fue generalmente bien tolerado. Los efectos adversos más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado desde que se lanzó al mercado:

  • Hipersensibilidad: Se han reportado raros casos reacciones anafilácticas, edema angioneurótico incluyendo tumefacción de la laringe y glotis provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción de la de la cara, los labios, faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán, algunos de los cuales ya habían experimentado angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Raramente se ha reportado con losartán vasculitis, incluyendo púrpura de Schönlein-Henoch.
  • Gastrointestinal: Se ha reportado raramente hepatitis en pacientes tratados con losartán; diarrea.
  • Respiratorias: Se ha reportado tos con el losartán.
  • Piel: Urticaria, eritroderma ha sido reportado con losartán. Se ha reportado fotosensibilidad con losartán potásico-hidroclorotiazida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Losartán: En estudios clínicos de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital (ver a continuación Hidroclorotiazida, Alcohol, barbitúricos o narcóticos), ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las implicaciones clínicas de esta interacción.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o substitutos de sal que contienen potasio pueden incrementar el potasio sérico.

Como ocurre con otros medicamentos que afectan la excreción de sodio, la excreción de litio puede disminuir. Por lo tanto, los niveles de litio sérico deben vigilarse cuidadosamente si se coadministran sales de litio con antagonistas de receptores de angiotensina II.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINES), incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2 (inhibidores de COX-2) pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros medicamentos antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de angiotensina II puede ser atenuado por los AINES, incluyendo los inhibidores de COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con AINES, incluyendo inhibidores de COX-2, la coadministración de antagonistas de angiotensina II puede resultar en un mayor deterioro de la función renal. Estos efectos son usualmente reversibles.

Hidroclorotiazida: Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando se emplean al mismo tiempo que éstos:

  • Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.
  • Medicamentos antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la dosificación del antidiabético.
  • Otros antihipertensivos: Efecto aditivo.
  • Resinas de colestiramina y de colestipol: La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colestiramina o colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción gastrointestinal hasta 85 y 43%, respectivamente.
  • Corticosteroides, ACTH: Aumento de la pérdida de electrólitos, en particular hipopotasemia.
  • Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para impedir su uso.
  • Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular.
  • Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su uso concomitante. Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.
  • Antiinflamatorios no esteroides incluyendo inhibidores de COX-2: En algunos pacientes, la coadministración de un antiinflamatorio no esteroide, incluyendo inhibidores selectivos de COX-2, puede disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.
  • Alteraciones de pruebas de laboratorio: Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir las pruebas de la función paratiroidea (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En los ensayos clínicos controlados rara vez se asociaron con la administración de HYZAAR®† cambios clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio usuales. Ocurrió hiperpotasemia (potasio sérico > 5.5 mEq/lt.) en 0.3% de los pacientes, pero no hizo necesario suspender el tratamiento con HYZAAR®†. Hubo raros casos de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Losartán: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas. Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los seres humanos tratados con 50 mg diarios de losartán.

Hidroclorotiazida: Estudios de dos años en ratones y ratas no revelaron ningún indicio de potencial carcinógeno de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta 600 mg/kg/día aproximadamente) ni en las ratas machos o hembras (a dosis de hasta 100 mg/kg/día aproximadamente). Sin embargo, esos estudios revelaron signos dudosos de carcinogenicidad hepática en los ratones machos.

Mutagenicidad:

Losartán/hidroclorotiazida: La combinación losartán potásico/hidroclorotiazida fue negativa en los ensayos de mutagénesis microbiana de Ames y de mutagénesis en células pulmonares de hámster chino V79. Además, no hubo ningún signo de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino a las concentraciones no citotóxicas.

Losartán: El losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis en células de mamífero V79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre con las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500 mg/m2) (750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos). El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames con las cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, ni in vivo en pruebas con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de Drosophila de carácter letal recesivo ligado al sexo. Se obtuvieron resultados positivos sólo en el ensayo in vitro de intercambio de cromátides hermanas (clastogenicidad) en células de ovario de hámster chino y en el ensayo con células de linfoma de ratón (mutagenicidad) usando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1,300 µg/ml, y en el ensayo de no disyunción en Aspergillus nidulans a una concentración no especificada.

Reproducción:

Losartán/hidroclorotiazida: La administración de losartán potásico e hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductiva o la fertilidad de ratas machos a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día de losartán en combinación con 33.75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Estas dosificaciones produjeron concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida que fueron, respectivamente, unas 260, 120 y 50 veces mayores que las obtenidas en el hombre con 50 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Sin embargo, en las ratas hembras la coadministración de 10 mg/kg/día de losartán potásico y 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida indujo una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, de los índices de fecundidad y fertilidad. En comparación con las concentraciones plasmáticas en el hombre (véase más arriba), esas dosificaciones aumentaron las concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida a unas l5, 4 y 5 veces más, respectivamente.

Losartán: El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que las obtenidas en el hombre  con la dosis diaria recomendada.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratones y ratas de uno y otro sexo en estudios en los que se les administraron con la dieta dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Desarrollo:

Losartán/hidroclorotiazida: No hubo ningún indicio de teratogenicidad en las ratas y conejos tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida. En las ratas se observó toxicidad fetal, manifestada por un ligero aumento de las costillas supernumerarias en la generación F1, cuando las hembras recibieron la combinación antes de la gestación y durante ella. Como en los estudios con losartán solo, también hubo efectos adversos fetales y neonatales, incluyendo menor peso corporal y toxicidad renal, cuando se administró a las ratas embarazadas la combinación losartán potásico/hidroclorotiazida durante la gestación avanzada y/o la lactancia.

Losartán: Se ha comprobado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

Hidroclorotiazida: Los estudios de reproducción efectuados en conejos, ratones y ratas con dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayores que la máxima empleada en seres humanos) no revelaron ninguna anormalidad externa en los fetos causada por la hidroclorotiazida. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente dos a tres veces la dosificación máxima recomendada en seres humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

HYZAAR®† se puede administrar con otros agentes antihipertensivos.

HYZAAR®† se puede administrar con o sin alimentos.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual es de un comprimido de HYZAAR®† 50 a 12.5 (losartán 50 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg) una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente a HYZAAR®† 50 a 12.5, la dosis se puede incrementar a un comprimido de HYZAAR®† 100 a 25 (losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg) una vez al día o dos comprimidos de HYZAAR®† 50 a 12.5 una vez al día. La dosificación máxima recomendada es un comprimido de HYZAAR®† 100 a 25 una vez al día o dos comprimidos de HYZAAR®† 50 a 12.5 una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se logra en las tres semanas siguientes a la iniciación del tratamiento. HYZAAR®† 100/12.5 (losartán 100 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg) está disponible para aquellos pacientes cuya dosis de Cozaar se ajustó a 100 mg y requieren un control adicional de la presión arterial.

Hipertensión severa (PAD en posición sedente ? 110 mmHg): La dosis de inicio de HYZAAR®† para el tratamiento inicial de la hipertensión severa es un comprimido de HYZAAR®† 50 a 12.5 una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con HYZAAR®† 50 a 12.5 después de 2 a 4 semanas de tratamiento, la dosis puede incrementarse a un comprimido de HYZAAR®† 100 a 25 una vez al día. La dosis máxima es un comprimido de HYZAAR®† 100 a 25 una vez al día.

No se debe empezar a administrar HYZAAR®† a pacientes con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos).

No se recomienda administrar HYZAAR®† a pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina ? 30 ml/min) o con deterioro hepático.

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación de HYZAAR®† 50 a 12.5 en los pacientes de edad avanzada. HYZAAR®† 100 a 25 no debe ser empleado como terapia inicial en pacientes de edad avanzada.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda: La dosis inicial usual es de 50 mg de losartán una vez al día. Si la meta de la presión arterial no se alcanza con losartán 50 mg, el tratamiento debe ajustarse utilizando una combinación de losartán y dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) y, si fuera necesario, la dosis debe aumentarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg una vez al día. Si aún fuera necesario, la dosis debe incrementarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg una vez al día. HYZAAR®† 50/12.5 mg y HYZAAR®† 100/25 mg son formulaciones viables en pacientes que pueden ser tratados concomitantemente con losartán e hidroclorotiazida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de HYZAAR®†. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender el tratamiento con HYZAAR®† y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducir el vómito si la ingestión es reciente, y corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos.

Losartán: Los datos relativos a la sobredosificación de losartán en seres humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurrieran síntomas de hipotensión se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación son los debidos a la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y a la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente también ha recibido digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

No se ha determinado el grado en que la hemodiálisis extrae la hidroclorotiazida.

PRESENTACIONES:

Caja con 15 y 30 comprimidos recubiertos con 50 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 15 y 30 comprimidos recubiertos con 100 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 15 y 30 comprimidos recubiertos con 100 mg de losartán potásico y 25 mg de hidroclorotiazida.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCION:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. WPC-HYZ-T-092007.

Información complementaria:

Estudios clínicos:

Losartán/hidroclorotiazida: El losartán y la hidroclorotiazida en combinación son aditivos en su eficacia antihipertensiva. HYZAAR®† mantiene su efecto antihipertensivo durante 24 horas. En los estudios clínicos de un año o más de duración, el efecto antihipertensivo se mantuvo durante todo el tratamiento. No obstante la significativa disminución de la presión arterial, HYZAAR®† no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre la frecuencia cardiaca. En los ensayos clínicos, después de 12 semanas de tratamiento con 50 mg de losartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida al día la presión diastólica mínima con el paciente sentado había disminuido un promedio de hasta 13.2 mmHg.

En un estudio en el que se comparó la combinación de losartán 50 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg con la de captopril 50 mg/ hidroclorotiazida 25 mg en pacientes hipertensos menores y mayores de 65 años, las disminuciones de la presión arterial fueron similares con los dos tratamientos y en ambos grupos de edad. En total, estadísticamente el número de reacciones adversas clínicas relacionadas con los medicamentos y de suspensiones del tratamiento por esa causa fue significativamente menor con losartán 50 mg/ hidroclorotiazida 12.5 mg que con captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.

Un estudio en 131 pacientes con hipertensión intensa mostró la utilidad de HYZAAR®† como tratamiento inicial y en un régimen con otros agentes antihipertensivos después de 12 semanas de tratamiento.

HYZAAR®† es eficaz para disminuir la presión arterial en hombres y mujeres, en pacientes de raza negra y de otras razas, y en pacientes más jóvenes (menores de 65 años) o más viejos (de 65 años o más), y es eficaz en todos los grados de hipertensión.

Hipertensión severa (PAD en posición sedente ?110 mmHg): La seguridad y eficacia de HYZAAR®† como tratamiento inicial para la hipertensión severa (PAD promedio inicial en posición sedente ? 110 mmHg confirmada en 2 ocasiones) se demostró en un estudio multicéntrico de seis semanas, doble ciego, con distribución al azar, en 585 pacientes con hipertensión severa. El objetivo primario fue comparar a las 4 semanas cuántos pacientes tratados con losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg lograban la presión arterial diastólica meta (PAD en posición sedente < 90 mmHg) y cuántos pacientes tratados con losartán 50 mg ajustado hasta 100 mg según fuera necesario para alcanzar la presión arterial diastólica objetivo.

El objetivo secundario fue comparar a las 6 semanas cuántos pacientes alcanzaron la presión arterial diastólica meta con losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg ajustado a losartán/hidroclorotiazida 100/25 mg según fuera necesario comparado con los pacientes tratados con losartán 50 mg ajustado a 100 mg y después a 150 mg. En un análisis post hoc, se compararon los pacientes que alcanzaron la presión arterial sistólica objetivo (PAS en posición sedente < 140 mmHg) en ambos grupos de tratamiento a las 4 y 6 semanas.

Tras cuatro semanas de tratamiento, más pacientes con tratamiento combinado de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg alcanzaron la presión arterial diastólica meta que los pacientes que recibieron monoterapia con losartán 50 ó 100 mg (17.6% versus 9.4%, respectivamente; p=0.007). De forma similar, después de 6 semanas de tratamiento más pacientes con el tratamiento combinado alcanzaron la presión arterial diastólica meta que los que recibieron monoterapia (29.8% versus 12.5%, respectivamente; p<0.001). Además, más pacientes con tratamiento combinado alcanzaron la presión arterial sistólica meta que los que recibieron monoterapia en cada medición hecha en el estudio (semana 4: 24.5% versus 11.9%, respectivamente, p<0.001; semana 6: 36.9% versus 14.1%, respectivamente, p<0.001). La seguridad y tolerabilidad de losartán/hidroclorotiazida en pacientes con hipertensión severa fueron comparables a la monoterapia con losartán al momento de la primera dosis, a las 4 y a las 6 semanas de tratamiento.

Losartán: La eficacia antihipertensiva del losartán fue demostrada en once estudios controlados que incluyeron 1,679 pacientes tratados con losartán, 471 tratados con un placebo, y 488 tratados con diversos medicamentos de comparación. En los pacientes con hipertensión esencial leve a moderada, la administración de losartán una vez al día produjo disminuciones estadísticamente significativas de las presiones sistólica y diastólica. El efecto antihipertensivo se mantuvo en los estudios clínicos de hasta un año de duración. La comparación de las presiones arteriales en el momento de la concentración mínima del medicamento en el plasma (24 horas después de la dosis) y durante su concentración máxima (5 a 6 horas después de la dosis) demostró una reducción relativamente suave de la presión en el transcurso de 24 horas. El efecto antihipertensivo fue paralelo al ritmo diario natural. La reducción de la presión al final del intervalo entre las dosis fue aproximadamente 70 a 80% de la observada 5 a 6 horas después de la dosis. El efecto antihipertensivo máximo se alcanzó tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. No obstante la disminución significativa de la presión arterial, la administración de losartán no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la frecuencia cardiaca. La suspensión de la administración de losartán en los pacientes hipertensos no causó un aumento brusco de la presión.

La administración de 50 a 100 mg de losartán una vez al día tuvo un efecto antihipertensivo significativamente mayor que la de 50 a 100 mg de captopril una vez al día. El efecto antihipertensivo de 50 mg de losartán una vez al día fue similar al de 20 mg de enalapril una vez al día. El de 50 a 100 mg de losartán una vez al día fue similar al de 50 a 100 mg de atenolol una vez al día, y en pacientes hipertensos de edad avanzada (? 65 años) fue equivalente al de 5 a 10 mg de felodipina de liberación prolongada después de 12 semanas de tratamiento.

El losartán tiene la misma eficacia en los pacientes hipertensos de uno y otro sexo, y en más jóvenes (< 65 años) o más viejos (? 65 años). Aunque el losartán tuvo efecto antihipertensivo en todas las razas estudiadas, como sucede con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina el promedio de respuesta a la monoterapia con losartán fue menor en los hipertensos de raza negra que en los de otras razas.

Cuando se asocia el losartán con un diurético tiacídico, sus efectos antihipertensivos son aproximadamente aditivos.

Como el losartán bloquea selectivamente los receptores de angiotensina II, es de esperarse que no provocara tos. En un estudio controlado de ocho semanas en pacientes hipertensos con antecedentes de tos durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, la incidencia de la tos fue similar en los que recibieron losartán o un medicamento no inhibidor de la ECA (hidroclorotiazida), y significativamente menor que en los que volvieron a tomar un inhibidor de la ECA. Además, en un análisis global de 16 ensayos clínicos por el método doble ciego en 4,131 pacientes, la incidencia de la tos reportada espontáneamente por éstos fue similar con el losartán (3.1%), con el placebo (2.6%) y con la hidroclorotiazida (4.1%), mientras que con inhibidores de la ECA la incidencia fue de 8.8%.

El LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un estudio con distribución al azar, triple ciego, controlado con principio activo y realizado en 9,193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años de edad (promedio 67 años), con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. De los pacientes incluidos al inicio, 1,195 (13%) tenían diabetes; 1,326 (14%) hipertensión sistólica aislada; 1,468 (17%) cardiopatía coronaria y; 728 (8%) enfermedad vascular cerebral. El objetivo del estudio fue demostrar los efectos cardioprotectores de Cozaar comparado con atenolol, independientemente de los beneficios de controlar solamente la presión arterial (cuyas mediciones se hacían durante la concentración mínima del medicamento [valle]). Para alcanzar este objetivo, el estudio se diseñó para que, con ambos grupos de tratamiento, se alcanzase una presión arterial similar. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir una vez al día losartán 50 mg o atenolol 50 mg. Si el objetivo de la presión arterial no se lograba (< 140/90 mmHg), primero se añadía hidroclorotiazida (12.5 mg) y, si era necesario, entonces la dosis de losartán o de atenolol se incrementaba a 100 mg una vez al día. Si era necesario, para alcanzar  el objetivo de la presión arterial podía añadirse a cada régimen de tratamiento otros tratamientos antihipertensivos (por ejemplo, aumentar la dosis de hidroclorotiazida a 25 mg o añadir otro tratamiento diurético, antagonistas de los canales del calcio, bloqueadores alfa o agentes de acción central, pero no inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o bloqueadores beta). En aras de controlar la presión arterial, en ambos grupos de tratamiento del estudio LIFE se coadministró hidroclorotiazida la mayor parte del tiempo (73.9% y 72.4% del total de los días con losartán y atenolol, respectivamente).

En ambos grupos de tratamiento la presión arterial se redujo significativamente a niveles similares y una proporción similar de pacientes alcanzó el objetivo de la presión arterial. La duración promedio de seguimiento fue de 4.8 años.

El objetivo primario fue el compuesto de morbilidad y mortalidad cardiovascular por la reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio. Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán resultó en una reducción de 13% en el riesgo (p=0.021) comparado con atenolol en los pacientes que alcanzaron el objetivo primario compuesto.

El tratamiento con losartán redujo el riesgo de apoplejía en 25% en relación con atenolol (p=0.001). Los porcentajes de muerte cardiovascular e infarto del miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El efecto de losartán en el objetivo primario compuesto fue independiente de los beneficios de controlar solamente la presión arterial.

Respecto al objetivo primario compuesto, en los subgrupos de pacientes con diabetes antes del estudio (n=1,195) o hipertensión sistólica aislada (n=1,326), los resultados del tratamiento con losartán fueron consistentes con los beneficios que losartán ofreció a la población general del estudio: 24% de reducción de riesgo en los pacientes diabéticos (p=0.03) y 25% en los pacientes con hipertensión sistólica aislada (p=0.06). Consistente con los resultados de la población general, la reducción de accidente vascular cerebral fue un factor importante para los beneficios observados en los pacientes con diabetes o hipertensión sistólica aislada.

Para la reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, HYZAAR®† es una alternativa viable en aquellos pacientes que de otra manera serían tratados concomitantemente con losartán más hidroclorotiazida una vez al día.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes negros tratados con atenolol (n=263) tuvieron un riesgo menor de experimentar el objetivo primario compuesto que los pacientes negros tratados con losartán (n=270). Con base al estudio LIFE, los beneficios de losartán en la morbilidad y mortalidad cardiovascular comparado con atenolol no aplican a los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

En este estudio, losartán fue generalmente bien tolerado y el perfil de tolerabilidad de losartán fue superior al de atenolol, como se evidencia por la incidencia significativamente menor de abandonos del tratamiento debido a efectos adversos.

LABORATORIO Y DIRECCION:

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.
Av. San Jerónimo Núm. 369 piso 8
Colonia Tizapán
01090 México, D.F.
HYZAAR®† es marca registrada de E.I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, U.S.A.

:

Reg. Núm. 360M95, SSA IV
KEAR-083300415D0050/RM2008/IPPA

Glosario
  1. ELECTROCARDIOGRAMA, Constituye una útil ayuda para el diagnóstico o para excluir la posibilidad que un dolor en el pecho tenga su origen en un ataque cardíaco.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. FARINGE, Es la región situada en la zona posterior de la nariz, lengua y laringe. La base del cráneo se encuentra sobre ella y la columna vertebral del cuello por detrás.
  4. FENOBARBITAL, Es un fármaco barbitúrico que se emplea en el tratamiento de la epilepsia debido a sus propiedades anticonvulsivas.
  5. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  6. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  7. LARINGE, Es la porción de las vías aéreas. Se encuentra situada entre la parte posterior de la boca y el extremo superior de la tráquea, y posee una firme armadura de cartílago que la mantiene rígida.
  8. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.


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