GLIVEC COMPRIMIDOS

Para que sirve , efectos secundarios y adversos


Prospecto e indicaciones



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Información adicional

  • Precaución con mayores de 70 años
  • Revise siempre que no sea alérgico a ninguno de los componentes de GLIVEC COMPRIMIDOS
  • Recuerda consultar siempre con su médico, la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud.


GLIVEC

COMPRIMIDOS
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica y tumores gastrointestinales del estroma

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

- - - - - - - - - - - - - - - - - - NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA

DENOMINACION GENERICA:

Imatinib.


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido contiene:

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FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido contiene:

Mesilato de imatinib
   equivalente a .




.......... 100 ó 400 mg
   de imatinib

Excipiente, cbp ........... 1 comprimido


INDICACIONES TERAPEUTICAS:

GLIVEC® está indicado para el tratamiento de:

  • Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada, (para uso pediátrico ver apartado Dosis y vía de administración).
  • Pacientes adultos y pediátricos con LMC en crisis blástica fase acelerada, o en fase crónica tras el fracaso de un tratamiento con interferón-α (para uso pediátrico ver apartado Dosis y vía de administración).
  • Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma filadelfia positivo (Ph+LLA) recién diagnosticada combinado con quimioterapia.
  • Pacientes adultos con Ph+ LLA en recidivante o resistente al tratamiento, en monoterapia.
  • Pacientes adultos con síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos (SMP o SMD), asociados con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
  • Pacientes adultos con mastocitosis sistémica (SM) sin mutación D816V de c-Kit o con estado mutacional desconocido de c-Kit.
  • Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL).
  • Pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables y/o metastáticos.
  • Tratamiento adyuvante en pacientes adultos después de la resección de GIST.
  • Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico.

La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes totales de respuesta hematológica y citogenética y en la supervivencia sin progresión del cáncer en la LMC, en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética en la Ph+LLA y los SMD/SMP, en los porcentajes de respuesta hematológica en la SM y en el SHE o la LEC, en los porcentajes de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión en los GIST de carácter irresecable o metastásico, en la supervivencia libre de recurrencia en el tratamiento adyuvante de GIST y en los porcentajes de respuesta objetiva en el DFSP (ver apartado Propiedades farmacodinámicas). Se ha demostrado un aumento de la supervivencia en ensayos clínicos comparativos únicamente en la LMC en fase crónica recién diagnosticada y en los GIST.


FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas: Se estudió la farmacocinética de GLIVEC® en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 ó 28, tiempo en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media del imatinib es de 98%. El coeficiente de variación del ABC plasmático del imatinib es de 40 a 60% después la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vio apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx., y una prolongación del Tmáx., de 1.5 h), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida α y en menor grado a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desmetilado (CGP 71588), que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El ABC plasmática de este metabolito es solo 16% del ABC del imatinib. La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Según la recuperación de compuestos tras la administración de una dosis oral de 14C-imatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado representa 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces) y el resto son metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la vida media fue de alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento del ABC media fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25 a 1,000 mg de imatinib tras la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue de 1.5 a 2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administró una vez por día.

Farmacocinética poblacional: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente el volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la depuración media será de 8.5 lt./h en un paciente de 50 kg, y de 11.8 lt./h en un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar el reajuste de la dosis con relación al peso corporal expresado en kg. El género de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada indicó que el efecto de las covariables y de la co-medicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar un reajuste de la dosis.

Farmacocinética en niños: Al igual que en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió rápidamente al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I y II. La administración de dosis de 260 y 340 mg/m2 a estos niños logró una exposición idéntica a la observada con las dosis de 400 y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de las ABC(0-24) de los días 8 y 1 después la administración de una dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal del imatinib y de sus metabolitos no es significativa. En los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición plasmática parece ser mayor que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1.5 a 2 veces mayor, lo que corresponde a una elevación de 1.5 veces de la AGP plasmática, a la que el imatinib se une considerablemente. La depuración del medicamento libre es probablemente similar entre los pacientes con insuficiencia renal y función renal normal ya que la excreción renal representa solamente una vía de eliminación menor del imatinib (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas).

Aunque los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumenta en los pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, en comparación con los pacientes cuya función hepática es normal (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de proteína tirosina-cinasa, código ATC: LO1XE01.

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl+ y en células leucémicas frescas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los estudios de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

Por sí solo, el imatinib ejerció una actividad antitumoral in vivo en modelos animales en los que se utilizaron células tumorales Bcr-Abl+.

Además, el imatinib es un inhibidor de los receptores de la tirosina-cinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células tumorales del estroma gastrointestinal (GIST), que expresan la mutación “Kit” activadora. La activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o las proteínas tirosina-cinasas Abl como una consecuencia de la fusión a diversas proteínas acompañantes o la producción constitutiva del PDGFR se han implicado en la patogenia de los SMD/SMP, HES/CEL y del DFSP. Por otro lado, la activación constitutiva de c-Kit o del PDGFR ha sido implicada en la patogénsis de SM. El imatinib inhibe la señalización y proliferación de la células conducidas por la actividad desregulada del PDGFR, Kit y de la cinasa ABL.

Estudios clínicos en la LMC: La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes totales de respuestas citogenética y hematológica y en la supervivencia sin progresión del cáncer. Excepto en la LMC recién diagnosticada en fase crónica, no existen estudios controlados que hayan demostrado un beneficio clínico, como el mejoramiento de los síntomas asociados a la enfermedad o a una mayor supervivencia.

Se realizaron tres estudios internacionales, no controlados, de diseño abierto de fase II a gran escala, en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase avanzada, blástica o acelerada, en pacientes con otras leucemias Ph+ o con LMC en fase crónica, que habían sido tratados previamente con interferón α (IFN) sin éxito. Se ha llevado a cabo un estudio internacional de fase III a gran escala, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, se ha tratado a niños en dos estudios de fase I y en un estudio de fase II, multicéntrico, de diseño abierto y con un solo grupo de tratamiento.

En todos los estudios clínicos, entre 38 y 40% de los pacientes tenía más de 60 años de edad y entre 10 y 12% de los pacientes mayores de 70 años.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC® con la combinación de interferón α (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondieron al tratamiento (ausencia de respuesta hematológica completa (RCC) a los seis meses, aumento en la cuenta leucocitaria, sin respuesta citogenética mayor (RCM) a los a los 24 meses) o si presentaban una pérdida en la respuesta (pérdida de la respuesta hematológica completa o de la respuesta citogenética mayor) o con grave intolerancia al tratamiento se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis blanco de IFN igual a 5 MUI/m2/día por vía subcutánea en combinación a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m2/día durante 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales estaban bien repartidas en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); 21.9% de los pacientes tenía más de 60 años de edad. El 59% eran varones y 41%, mujeres; 89.9% era de raza blanca y 4.7%, de raza negra. A la fecha de cierre de este análisis (5 años después de la admisión del último paciente), la mediana de la duración del tratamiento de primera línea era de 60 meses en el grupo de GLIVEC® y de 8 meses en el grupo del IFN. La mediana de la duración del tratamiento de segunda línea con GLIVEC® era de 45 meses y 69% de los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC® siguen recibiendo el tratamiento de primera línea. En estos pacientes, la dosis promedio de GLIVEC® fue de 389 ± 50 mg. En total, en los pacientes que recibieron el tratamiento de primera línea con GLIVEC®, la dosis diaria promedio fue de 389 ± 71 mg. A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente 3% de los pacientes asignados al grupo de IFN continúan recibiendo el tratamiento de primera línea. En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro del consentimiento (14%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC® fue una grave intolerancia al tratamiento (26%) y la progresión del cáncer (114%). El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia sin progresión del cáncer, definida como uno de los siguientes acontecimientos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogenética mayor o, en los pacientes que no logran una respuesta hematológica completa, una cuenta leucocitaria creciente pese al tratamiento apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son los criterios de valoración secundarios más importantes. La tabla 1 muestra un resumen de los datos de las respuestas obtenidas.

Tabla 1. Respuesta en el estudio sobre la LMC recientemente
diagnosticada (datos de 60 meses)

(Mejores porcentajes
de respuesta)

GLIVEC®
n=553

IFN+Ara-C
n=553

Respuesta hematológica

Porcentaje de respuesta hematológica completa (%)
[IC del 95%]

534 (96.6%)*
[94.7%, 97.9%]

313 (56.6%)*
[52.4%, 60.8%]

Respuesta citogenética

Respuesta mayor (%)
[IC del 95%]

490 (88.6%)*
[85.7%, 91.1%]

129 (23.3%)*
[19.9%, 27.1%]

Respuesta completa (%)

454 (82.1%)*

64 (11.6%)*

Respuesta parcial (%)

36 (6.5%)

65 (11.8%)

Respuesta molecular

Respuesta mayor a los 12 meses (%)

40*

2*

Respuesta mayor a los 24 meses (%)

54

ND**

* p < 0.001, prueba exacta de Fischer.

** Datos insuficientes, se disponía de sólo dos pacientes con muestras.

Criterios de respuesta hematológicas (todas las respuestas deben confirmarse después de ≥ 4 semanas): Recuento de leucocitos < 10 x 109/lt., plaquetas < 450 x 109/lt., mielocitos + metamielocitos < 5% en la sangre, sin blastos ni promielocitos sanguíneos, basófilos < 20%, sin afectación extramedular.

Criterios de respuesta citogenética: Completa (0% de metafases Ph+), parcial (1 a 35%), menor (36 a 65%) o mínima (66 a 95%). La respuesta mayor (0 a 35%) es la suma de las respuestas completa y parcial.

Criterios de respuesta molecular mayor: En la sangre periférica, reducción > 3 log de la cantidad de transcriptos de BCR-ABL (medidos con una reacción de PCR de transcriptasa inversa en tiempo real) en comparación con un valor de referencia normalizado.

Los porcentajes de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa con el tratamiento de primera línea se estimaron por el método de Kaplan-Meier, suprimiendo del análisis los datos de los pacientes que no habian conseguido una respuesta en la fecha del último examen. Así, este método arrojó los porcentajes acumulados de respuesta con el tratamiento de primera línea con GLIVEC® que figuran en la Tabla 2.

Tabla 2. Estimación del porcentaje de respuesta acumulado
con el tratamiento de primera línea con GLIVEC®

Meses de
tratamiento

% de respuesta
hematológica
completa

% de respuesta
citogenética
mayor

% de respuesta
citogenética
completa

12 meses

96.4%

84.6%

69.5%

24 meses

97.2%

89.5%

79.7%

36 meses

97.2%

91.1%

83.6%

48 meses

98.2%

91.9%

85.2%

60 meses

98.4%

91.9%

86.7%

Para analizar los resultados a largo plazo, los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC® se compararon con los que recibieron el IFN. Los datos de los pacientes que cambiaron de grupo terapéutico antes de la progresión del cáncer no se suprimieron del análisis en el momento del cambio, y los acontecimientos sufridos por estos pacientes después del cambio se atribuyeron al tratamiento asignado originalmente.

Durante el periodo de observación de 5 años se registraron 86 (15.6%) progresiones en el grupo de GLIVEC®: 35 (6.3%) que implicaron una progresión a la fase acelerada o la crisis blástica, 28 (5.1%) la pérdida la respuesta citogenética mayor, 14 (2.5%) la pérdida de la respuesta hematológica completa o un aumento del recuento leucocitario y 9 (1.6%) decesos sin relación con la LMC. En cambio, hubo 155 (28.0%) progresiones en el grupo tratado con la combinación de IFN+Ara-C, de los cuales 128 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con esta combinación.

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión del cáncer a los 60 meses es de 83.2% con un IC de 95% de (79, 87) en el grupo de GLIVEC® y de 64.1% (59, 69) en el grupo de control (p<0,001) (Figura 1). Los porcentajes anuales de progresión con GLIVEC® fueron de 3.3% en el primer año después del inicio del estudio, de 7.5% en el segundo año y de 4.8, 1.5 y 0.9% en los tercero, cuarto y quinto años del estudio, respectivamente.

El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a la fase acelerada o la crisis blástica después de 60 meses fue significativamente mayor en el grupo de GLIVEC® que en el del IFN (de 92.9% frente al 86.2%, p < 0.001) (Figura 2). El porcentaje anual de progresión disminuyó al prolongarse el tratamiento: los porcentajes anuales de progresión a la fase acelerada o la crisis blástica fueron de 1.5, 2.8, 1.6, 0.9 y 0.6% del primero al quinto año, respectivamente.

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (principio de la intención de tratar o ITT)

Figura 2. Tiempo transcurrido hasta la progresión a fase acelerada o crisis blástica (principio de la intención de tratar o ITT)

En total murieron 57 (10.3%) y 73 (13.2%) pacientes en los grupos tratados con GLIVEC® y IFN+Ara-C, respectivamente. A los 60 meses, la supervivencia global estimada es de 89.4% (86, 92) frente al 85.6% (82, 89) en los grupos aleatorizados a GLIVEC® e IFN+Ara-C, respectivamente (p=0.049, prueba log-posicional). El alto porcentaje de cambio de grupo terapéutico de IFN+Ara-C a GLIVEC® influyó considerablemente en el tiempo transcurrido hasta el acontecimiento. Además, el número de pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea después de suspender el tratamiento estudiado fue mayor en el grupo IFN+Ara-C (n=61, 34 después de cambiar a GLIVEC®) que en el grupo de GLIVEC® (n=44, 8 después de cambiar al IFN). Al suprimir del análisis los 39 decesos que ocurrieron después del trasplante de médula ósea, los porcentajes estimados de supervivencia a los 60 meses fueron de 91.6% frente al 90.0% (p=0.261, prueba log-posicional). En el grupo de GLIVEC®, sólo se atribuyeron 23 decesos (4.2%) (anteriores al trasplante) a la LMC, contra 37 (6.7%) en el grupo de IFN+Ara-C. Al considerar únicamente estos decesos relacionados con la LMC y al suprimir del análisis los decesos posteriores al trasplante de médula ósea o por algún otro motivo, los porcentajes estimados de supervivencia a los 60 meses fueron de 95.4% frente al 92.2% (p=0.021, prueba log-posicional). En la LMC recién diagnosticada en fase crónica, el efecto del tratamiento con GLIVEC® en la supervivencia se examinó más a fondo mediante un análisis retrospectivo de los datos anteriores obtenidos con GLIVEC® y los datos básicos de otros estudio de fase III que utilizó un régimen idéntico de IFN+Ara-C (n=325). En esta publicación se demostró la superioridad de GLIVEC® sobre el IFN+Ara-C en cuanto a sus efectos respectivos en la supervivencia global (p<0.001); después de 42 meses habían fallecido 47 (8.5%) pacientes tratados con GLIVEC® contra 63 (19.4%) tratados con la combinación de IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética influyó claramente en los resultados a largo plazo de los pacientes tratados con GLIVEC®. Mientras que 97% (93%) de los pacientes con respuesta citogenética completa (respuesta citogenética parcial) a los 12 meses no presentaban progresión a la fase acelerada o la crisis blástica a los 60 meses, sólo 81% de los pacientes sin respuesta citogenética significativa a los 12 meses no presentaban signos de progresión a LMC avanzada a los 60 meses (valor global: p<0.001, p=0.20 entre la respuesta citogenética completa y la parcial). Basándose en la referencia de 18 meses, las estimaciones fueron de 99, 90 y 83% respectivamente, incluyendo ahora una diferencia estadísticamente significativa entre la respuesta citogenética completa y la parcial (p<0.001).

La supervisión molecular proporcionó información adicional importante para el pronóstico. En los pacientes con respuesta citogenética completa y una reducción ≥ 3 log de los transcriptos Bcr-Abl a los 12 meses, la probabilidad de mantenerse sin progresión a los 60 meses fue numéricamente mayor que en los pacientes con una respuesta citogenética completa pero con una reducción < 3 log (95% frente al 89%, p=0.068), y significativamente mayor que la observada en pacientes sin respuesta citogenética completa a los 12 meses (70%, p<0.001). Considerando únicamente la progresión a la fase acelerada o crisis blástica, los porcentajes estimados de pacientes sin acontecimiento fueron de 100, 95 y 88% respectivamente (valor global: p<0.001, p=0.007 entre la respuesta citogenética completa con y sin respuesta molecular significativa). Utilizando la referencia de 18 meses, los porcentajes estimados de pacientes que no habían evolucionado a la fase acelerada o crisis blástica a los 60 meses fueron de 100% en los pacientes con respuesta citogenética completa y respuesta molecular significativa, de 98% en los pacientes con respuesta citogenética completa pero sin respuesta molecular significativa y de sólo 87% en los pacientes sin respuesta citogenética completa (valor global: p<0.001, p=0.105 entre la respuesta citogenética completa con y sin respuesta molecular significativa).

En este estudio se permitió aumentar la dosis diaria de 400 a 600 mg, y luego de 600 a 800 mg. Al cabo de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes que habían mostrado una respuesta hematológica completa a los 3 meses y una respuesta citogenética significativa a los 12 meses, mientras recibían dosis diarias de 400 mg, presentaron una pérdida confirmada (en un plazo de 4 semanas) de la respuesta citogenética. Cuando se aumentó la dosis a 800 mg diarios en cuatro de estos once pacientes, dos volvieron a dar signos de respuesta citogenética (uno parcial y el otro completa, en este último caso junto con respuesta molecular). En los siete pacientes restantes no se aumentó la dosis y sólo uno de ellos volvió a conseguir una respuesta citogenética completa. Los 40 pacientes a quienes se aumentó la dosis diaria a 800 mg presentaron algunas reacciones adversas con mayor frecuencia que la población total antes del aumento (n=551); estas reacciones consistieron en hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y elevaciones de las transaminasas o de la bilirrubina. Las otras reacciones adversas se manifestaron con igual o menor frecuencia.

La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy- Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las esferas y se obtuvieron puntuaciones significativamente mayores en el grupo de GLIVEC® que en el de IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes mantenían su bienestar mientras seguían en tratamiento con GLIVEC®.

Fase crónica, fracaso del tratamiento con el interferón: 532 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg. Se dividieron los pacientes en tres categorías principales: fracaso hematológico (29%), fracaso citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido el tratamiento con dosis > 25 x106 UI de interferón/semana durante una mediana de 14 meses y todos se hallaban en fase crónica tardía, habiendo transcurrido 32 meses (mediana) desde el diagnóstico. El criterio principal de eficacia del estudio fue el porcentaje de respuesta citogenética mayor (respuesta total más parcial: de 0 a 35% de metástasis Ph+ en la médula ósea).

En este estudio se logró una respuesta citogenética mayor en 65% de los pacientes, que fue completa en 53% de ellos (tabla 2). El 95% de los pacientes presentó una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: Se reclutaron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y tras modificar el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 158 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, ya sea completa, sin manifestaciones de leucemia (es decir, desaparición de los blastocitos de la médula y de la sangre, aunque sin una recuperación total de la sangre periférica como en el caso de las respuestas completas) o en forma de una reversión a la LMC de fase crónica. Se alcanzó una respuesta hematológica confirmada en 71.5% de los pacientes (tabla 3). Es importante observar que 27.7% de los pacientes logró una respuesta citogenética mayor, que fue completa en 20.4% de ellos. En la actualidad, se estima que la supervivencia sin progresión del cáncer y la supervivencia total de los pacientes tratados con 600 mg es de 22.9 y 42.5 meses (medianas) respectivamente. En un análisis multivariante, la dosis de 600 mg se asoció con una mejora del tiempo hasta la progresión, independiente de la cuenta  plaquetaria, los blastocitos sanguíneos y la hemoglobina ≥ 10 g/lt.

Crisis blástica mieloide: Se reclutaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. Noventa y cinco (37%) habían recibido una quimioterapia anterior como tratamiento de la fase acelerada o la crisis blástica («pacientes pretratados») y 165 (63%) no habían recibido quimioterapia(«pacientes no tratados»). Los primeros 37 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y tras modificar el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 223 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, definida como respuesta hematológica completa, sin manifestaciones de leucemia, o reversión a la LMC en fase crónica, aplicando los mismos criterios que en el estudio sobre fase acelerada. En este estudio, 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (36% en los pacientes no tratados con anterioridad y de 22% en los pacientes tratados con anterioridad). El porcentaje de respuesta en el grupo de 600 mg fue también superior (33%) al del grupo de 400 mg (16%, p=0.0220). Actualmente, se estima que la supervivencia de los pacientes tratados o no tratados con anterioridad es de 7.7 y 4.7 meses (medianas), respectivamente.

Tabla 3. Respuesta en la LMC

Estudio 0110
Datos de 37 meses
Fase crónica, fracaso
del tratamiento con IFN
(n=532)

Estudio 0109
Datos de 40.5 meses
Fase acelerada
(n=235)

Estudio 0102
Datos de 38 meses
Crisis blástica mieloide
(n=260)

% de pacientes (IC de 95%)

Respuesta hematológica1

95% (92.3-96.3)

71% (65.3-77.2)

31% (25.2-36.8)

Respuesta hematológica completa (RHC)

95%

42%

8%

Sin manifestaciones de leucemia (SML)

No aplicable

12%

5%

Reversión a la fase crónica (RFC)

No aplicable

17%

18%

Respuesta citogenética mayor2

65% (61.2-69.5)

28% (22.0-33.9)

15% (11.2-20.4)

   Completa

53%

20%

7%

   Parcial

12%

7%

8%

1 Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse después de ≥ 4 semanas):

RHC: Estudio 0110 [cifra leucocítica < 10 x109/lt., plaquetas < 450 x109/lt., mielocitos + metamielocitos < 5% en sangre, sin blastocitos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedular] y en los estudios 0102 y 0109 [RAN ≥ 1.5 x109/lt., plaquetas ≥ 100 x109/lt., ausencia de blastocitos sanguíneos, blastocitos medulares < 5%, y ausencia de enfermedad extra medular].

SML: idénticos criterios a los de la RHC, pero RAN ≥ 1 x109/lt., y plaquetas ≥ 20 x 109/lt., (solamente estudios 0102 y 0109).

RFC: < 15% de blastocitos en médula ósea y en sangre periférica, < 30% de blastocitos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, < 20% de basófilos en sangre periférica, ausencia de enfermedad extra medular en órganos distintos de hígado y bazo (solamente estudios 0102 y de 0109).

2 Criterios de respuesta citogenética:

La respuesta mayor es la suma de las respuestas completas y parciales: respuesta total (0% de metafases Ph+), respuesta parcial (1 a 35%).

Pacientes pediátricos: Un total de 51 niños con LMC recién diagnosticada y no tratada en fase crónica participaron en un estudio multicéntrico de fase II, abierto, de una rama. Los pacientes recibieron 340 mg/m2/día de GLIVEC®, sin interrupción, siempre que no se presentaran toxicidades que limitaran la dosis. El tratamiento con GLIVEC® produjo una respuesta rápida en niños con LMC recién diagnosticada, registrándose un porcentaje de RHC de 78% al cabo de 8 semanas de tratamiento. Este elevado porcentaje de RHC se acompañó de una respuesta citogenética completa (CCyR) en 65% de los pacientes, cifra comparable con los resultados observados en adultos. Además, se observó respuesta citogenética parcial (PCyR) en 16%, lo que arroja un porcentaje de respuesta citogenética mayor (MCyR) de 81%. La mayoría de los pacientes que consiguieron una CCyR lo hicieron después de 3 a 10 meses de tratamiento, con una mediana de 5.6 meses según la estimación de Kaplan-Meier.

Un total de 31 niños con LMC en fase crónica (n=15) o LMC en crisis blástica o leucemia aguda Ph+ (n=16) participaron en un estudio de fase I con dosis escalonadas. Esta población estaba constituida por pacientes con antecedentes terapéuticos complejos, dado que 45% había recibido un transplante de médula ósea y 68%, una quimioterapia multi medicamentosa. Los pacientes recibieron dosis de GLIVEC® de 260 mg/m2/día (n=6), 340 mg/m2/día (n=11), 440 mg/m2/día (n=8) y 570 mg/m2/día (n=6). De los 13 pacientes con LMC y datos citogenéticos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, lo que totaliza un porcentaje de respuesta mayor (MCyR) de 85%.

Estudios clínicos en la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva (LLA Ph +): Un total de 758 pacientes con LLA Ph+ con un diagnóstico reciente o recidivante/resistente al tratamiento participaron en diez estudios clínicos, de los cuales nueve tuvieron un diseño no comparativo y uno un diseño aleatorizado.

LLA Ph + recién diagnosticada: En un estudio comparativo (ADE 10) entre el imatinib y una quimioterapia de inducción en 55 pacientes mayores de 55 años con un diagnóstico reciente, la monoterapia con el imatinib produjo un porcentaje significativamente mayor de respuesta hematológica completa que la quimioterapia (96.3% frente al 50%; p= 0.0001). Cuando se administró un tratamiento de último recurso con el imatinib en pacientes que no habían conseguido una respuesta o que respondieron pobremente a la quimioterapia, se observó que 9 de 11 pacientes (81.8%) obtuvieron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se acompañó de una mayor reducción de transcriptos Bcr-Abl en los pacientes tratados con imatinib que en el grupo de la quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p= 0.02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación después de la inducción y las cantidades de transcriptos Bcr-Abl fueron idénticos en los dos grupos después de 8 semanas. Tal como se esperaba con base en el diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la respuesta, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global, a pesar de que los pacientes con respuesta molecular completa y aquellos con enfermedad residual mínima remanente tuvieron un mejor desenlace en términos de duración de la respuesta (p=0.01) y la supervivencia libre de enfermedad (p=0.02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico en cuatro estudios no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos arriba, tal como se informan en la tabla 4. El imatinib en combinación con la quimioterapia de inducción produjo una tasa de respuesta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y en una tasa de respuesta citogenética mayor de 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue de 48% (49 de 102 pacientes evaluables).

Tabla 4. Efecto del imatinib en pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico

Estudio

AAU02
Imatinib
y QT

ADE04

AJP01
Imatinib y QT

AUS01
Imatinib y QT

AFR09
Imatinib y QT/steroides

AIT04
Imatinib y esteroides

ADE10§

Imatinib
y QT

Imatinib QT

Cohorte 2

N (evaluables para RHC)

12

45

80

21

29

18

27

26

RHC (%)

58

95

96

95

72

100

96

50*

IC 95%

28 a 85

85 a 99

89 a 99

76 a 100

53 a 87

82 a 100

81 a 100

30 a 70

RHC controles históricos (QT)

51
(p<0.0001)

61 a 94
(p<0.01)

29
(p=0.003)

N (global)

24

47

80

20

30

19

28

27

SLE a 1 año (%)

NA

NA

61 ± 6

87

60

54

SLE mediana (m)

15

SG a 1 año (%)

61 ± 13&

NA

76 ± 5

68

54

SG a 2 años (%)

NA

75**

Mediana de SG (m)

20

RHC = respuesta hematológica completa.

QT = quimioterapia.

m = meses.

NA = no disponible.

* p<0.01.

§ después de la inducción.

** en los primeros 20 pacientes ambos con el diagnóstico de LLA de novo y resistentes o recidiventes.

& en todos los pacientes, incluyendo los pacientes resistente y de nuevo diagnóstico y crisis blástica de la LMC.

De manera similar, en dos estudios clínicos no aleatorizados (AFR09 y AIT04) en los cuales 49 pacientes con LLA Ph + de nuevo diagnóstico de más de 55 años de edad, recibieron imatinib combinado con esteroides con o sin quimioterapia, hubo  una tasa de respuesta hematológica completa de 89% en la población total y una tasa de respuesta molecular completa de 26% en 39 pacientes evaluables. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) de manera constante excedió 1 año y fue superior a los controles históricos (SLE, p <0.001; SG, p < 0.01) en tres estudios (AJP01, AUS01 y AFR09).

LLA Ph + recidivante o resistente al tratamiento: Cuando el imatinib fue usado como un agente único en pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente, produjo los siguientes resultados en los 66 de 429 pacientes evaluables para respuesta, con una tasa de respuesta hematológica completa de 33% (12% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor de 23% (es de notar que de los 429 pacientes, 353 fueron tratados en un programa de acceso expandido sin los datos recolectados de respuesta primaria). La mediana de tiempo para la progresión en la población global de 429 pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente tuvo un rango de 1.9 a 3.1 meses y una mediana de supervivencia global en los 409 pacientes evaluables que tuvo un intervalo de 5 a 9 meses. En 14 pacientes, el imatinib en combinación con quimioterapia de inducción resultó en una tasa de respuesta hematológica completa de 92%, en 12 pacientes evaluables y una tasa de respuesta citogenética mayor de 100% en 8 pacientes evaluables. La respuesta molecular fue evaluada en cuatro pacientes y dos tuvieron respuesta completa.

Un número total de 146 pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente de más de 55 años y que recibieron imatinib como monoterapia fueron analizados de manera separada debido a la falta de tratamiento curativo. Un total de 14 de 146 pacientes fueron tratados con imatinib 600 mg diarios y fueron evaluables para respuesta, se observó una respuesta hematológica completa en 5 pacientes (35%) y la respuesta citogenética mayor en 7 pacientes (50%). Cuatro pacientes que fueron tratados con una dosis más baja de imatinib (400 mg/día) no respondieron lo que sugiere que esta dosis es insuficiente. En la población global de 146 pacientes, la mediana de supervivencia libre de enfermedad tuvo un intervalo de 2.8 a 3.1 meses y la mediana de supervivencia global de 7.4 a 8.9 meses.

Estudios clínicos en SMD/SMP: Un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (Estudio B 2225) fue realizado evaluando GLIVEC® en diferentes poblaciones de pacientes que padecían enfermedades que amenazaban la vida y que estaban asociadas con las proteínas tirosina-cinasas: Abl, Kit y PDGFR. Este estudio incluyó 7 pacientes con SMD/SMP de un total de 185 pacientes tratados, 45 de los cuales tuvieron enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Estos pacientes fueron tratados con GLIVEC® 400 mg/día. Las edades de los pacientes enrolados varió de 20 a 86 años de edad. Veinticuatro pacientes adicionales con SMD/SMP de 2 a 79 años de edad fueron presentados en 12 reportes de caso publicados y un estudio clínico. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 400 mg/día con la excepción de tres pacientes que recibieron dosis más bajas. De la población total de 31 pacientes tratados con SMD/SMP, 14 (45%) obtuvo una respuesta hematológica completa y 9 (29%) una respuesta citogenética completa (39% incluyeron respuesta mayores y parciales). Es de notar que la neoplasia llevaba una translocación, que usualmente involucraba  al cromosoma t5q33 o t4q12, resultado un reordenamiento del gen PDGFR en 14 pacientes evaluables. Todos estos pacientes tuvieron respuesta hematológica (12 respuesta completa).

La respuesta citogenética fue evaluada en 11 de 14 pacientes, todos los cuales respondieron (9 pacientes tuvieron respuesta completa). Solamente 2 (13%) de los 16 pacientes sin una translocación asociada con el reordenamiento del gen PDGFR obtuvieron una respuesta hematológica completa y uno (6%) obtuvo una respuesta citogenética mayor. Un paciente adicional con un reordenamiento del gen PDGFR en recaída molecular después del trasplante de médula ósea respondió molecularmente. La mediana de duración del tratamiento fue de 12.9 meses (0.8 a 26.7 meses) en los 7 pacientes tratados dentro del estudio B2225 y varió entre 1 semana y más de 18 meses en los pacientes que respondieron en la literatura publicada. Los resultados son provistos en la tabla 5.

Tabla 5. Respuesta en SMD/SMP

N

Respuesta
hematológica
completa

Respuesta
citogenética

Número de
pacientes

(%)

(%)

Población total

31

45

39

Cromosoma t5 involucrado

12

83

83

Cromosoma t4 involucrado

2

100

50

Otros/sin traslocación

16

13

6

Recaída molecular

1

NE

NE

NE: no evaluable.

Estudios clínicos en SM: Se efectuó un estudio clínico de fase II, abierto, multicéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con las proteínas tirosina-cinasas: Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluía 5 pacientes con SM de un total de 185 pacientes tratados, 45 de lo cuales tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Los pacientes SM fueron tratados con GLIVEC® de 100 a 400 mg diarios. Las edades de estos pacientes iban de 49 a 74 años. Otros 25 pacientes con SM con edades 26 a 85 años fueron reportados en 10 reportes y series de caso publicados. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 100 a 400 mg diarios. De la población total de 30 pacientes tratados para SM, 10 (33%) lograron una respuesta hematológica completa y 9 (30%) a respuesta hematológica parcial (63% tasa global de respuesta). Se evaluaron las anormalidades citogenéticas en 21 de los 30 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. Ocho de estos 21 pacientes tenían cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alpha. Es más probable que los pacientes con esta anormalidad citogenética sean hombres y a tener eosinofilia asociada con su enfermedad sistémica de células precursoras. Dos pacientes mostraron una mutación Kit en la región yuxtamembranosa (Phe522Cys y K509I). Dieciséis pacientes tenían anormalidad citogenética desconocida o no detectada. Cuatro pacientes presentaron una mutación D816V (el único respondedor tenía LMC y SM concomitantes). La mayoría de los pacientes reportados en la literatura revisada con la mutación D816V c-Kit no son considerados sensibles a GLIVEC®. La duración mediana de tratamiento fue de 13 meses (extensión 1.4 a 22.3 meses) en los 5 pacientes tratados en el estudio B2225 y variaron entre 1 mes y más de 30 meses en pacientes respondedores en la literatura publicada. Los resultados se muestran en el Tabla 6.

Tabla 6. Respuesta en SM

Anormalidad citogenética

Número de
pacientes

Respuesta
hematológica
completa

Respuesta
hematológica
parcial

Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α (o deleción CHIC2)

8

8

0

Mutación yuxtamembranosa

2

0

2

Anormalidad citogenética desconocida o no detectada

16

1

7

Mutación D816V

4

1*

0

Totales globales

30

10 (33%)

9 (30%)

* El paciente tenía LMC y SM concomitantes.

Estudios clínicos en el HES o la CEL: Se efectuó une estudio clínico de fase II abierto, multicéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con las proteínas tirosina-cinasa: Abl, Kit o PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con HES/CEL de un total de 185 pacientes (de los que 45 tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos) fueron tratados con 100 a 1,000 mg de GLIVEC® diarios. Las edades de estos pacientes iban de 16 a 64 años. Se reportó a otros 162 pacientes con HES/CEL con edades de 11 a 78 años en 35 reportes y series de caso publicados. Estos pacientes recibieron GLIVEC® a dosis de 75 a 800 mg diarios. De la población total de 176 pacientes tratados para HES/CEL, 107 (61%) lograron una respuesta hematológica completa y 16 (9%) una respuesta hematológica parcial (70% tasa global de respuesta). Se evaluaron anormalidades citogenéticas en 117 de los 176 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. De estos 117 pacientes, 61 fueron positivos para cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α. Todos estos pacientes positivos para cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α lograron una respuesta hematológica completa. La cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α fue negativa o desconocida en 115 pacientes, de los que 62 (54%) lograron una respuesta hematológica completa (n=46) o parcial (n=16). Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Respuesta en HES/CEL

Anormalidad
citogenética

Número de
pacientes

Respuesta
hematológica
completa

Respuesta
hematológica
parcial

Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α positiva

61

61

0

Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α negativa

56

12

9

Anormalidad citogenética desconocida

59

34

7

Totales globales

176

107 (61%)

16 (9%)

Además, los investigadores reportaron mejorías en sintomatología y otras anormalidades de disfunción orgánica en los reportes de casos. Se reportaron mejorías en los sistemas cardíaco, nervioso, de tejidos de piel/subcutáneo, respiratorio/torácico/mediastínico, musculoesquelético/tejido conjuntivo/vascular y de órganos gastrointestinales.

Estudios clínicos de GIST irresecables o metastáticos: Se realizaron dos ensayos clínicos multinacionales de fase III, aleatorizados y abierto (SWOG, EORTC), en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST) de carácter irresecable o metastásico. Por la similitud del diseño de estos dos ensayos, pudo efectuarse un análisis combinado predefinido de la seguridad y la eficacia. En estos dos ensayos participaron un total de 1,640 pacientes aleatorizados para recibir, en una proporción de 1:1,400 u 800 mg por vía oral una vez al día de manera continua hasta que se observara una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. En caso de progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo tratado con 400 mg una vez al día cambiaran a la dosis de 800 mg una vez al día. El diseño de los ensayos permitía la comparación de los porcentajes de remisión, de supervivencia sin progresión del cáncer y de supervivencia total entre los dos grupos. La mediana de la edad de los pacientes al ingresar en el ensayo fue de 60 años (entre 17 y 94 años; percentiles 25 a 75: 50 a 69 años). Los varones representaron 58% de los participantes. El diagnóstico de todos los pacientes era GIST malignos de carácter irresecable o metastásico con positividad de CD117.

En el ensayo EORTC, la evaluación de la supervivencia sin progresión del cáncer constituyó el objetivo principal y la evaluación de la supervivencia total el objetivo secundario, mientras que en el ensayo SWOG, la evaluación de la supervivencia total fue el objetivo principal y la evaluación de la supervivencia sin progresión del cáncer el objetivo secundario.  El análisis de la supervivencia total y de la supervivencia sin progresión del cáncer se realizó a partir de los conjuntos de datos combinados de los dos ensayos. Los resultados de dicho análisis figuran en la Tabla 8.

Tabla 8. Porcentajes de supervivencia total, de supervivencia sin progresión
y de remisión en los ensayos de fase III sobre los GIST

400 mg de
GLIVEC®
N=818

800 mg de
GLIVEC®
N=822

Total
N=1,640

Supervivencia sin progresión (meses)
   (Mediana de 50%)
   [IC de 95%]

18.9
[17.4-21.2]

23.2
[20.8-24.9]

21.0
[19.4-22.5]

Supervivencia total (meses)
   [IC de 95%]

49.0
[45.3-60.0]

48.7
[45.3-51.6]

48.8
[46.3-51.6]

Mejor respuesta tumoral total
   Remisión completa (RC)
   Remisión parcial (RP)
   No confirmada (NC)*
   Progresión de la enfermedad
   Dato indisponible


43 (5.3 %)
377 (46.1 %)
235 (28.7 %
103 (12.6 %)
60 (7.3 %)


41 (5.0 %)
402 (48.9 %)
224 (27.3 %)
78 (9.5 %)
77 (9.4 %)



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