FARMACODINAMIA
Efectos farmacodinámicos: COARTEM® es una asociación de artemetero y lumefantrina en proporción fija (1 parte
de artemetero por 6 partes de lumefantrina). El artemetero es una lactona sesquiterpénica derivada de la
artemisinina, una sustancia natural. La lumefantrina es una mezcla racémica sintética del fluoreno. Al
igual que otros antipalúdicos (quinina, mefloquina, halofantrina), la lumefantrina pertenece a la familia
de los arilaminoalcoholes. El lugar de acción antiparasitaria de ambos componentes es la vacuola
alimenticia del parásito del paludismo, donde se cree que interfieren en la conversión del grupo hemo (un
compuesto intermedio tóxico que se forma durante la degradación de hemoglobina) en la hemozoína no tóxica,
que es un pigmento palúdico. Se cree que la lumefantrina inhibe el proceso de polimerización, mientras que
el artemetero produce metabolitos reactivos como resultado de la interacción de su puente peróxido con el
hierro hémico. Tanto el artemetero como la lumefantrina ejercen una acción secundaria, que supone la
inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos y las proteínas del parásito palúdico. Los datos de los
estudios efectuados in vitro e in vivo indican que COARTEM® no induce resistencia.
La actividad antipalúdica de la asociación de lumefantrina y artemetero (en COARTEM®) es mayor que la de
cualquiera de dichas sustancias por separado. En un estudio comparativo con doble enmascaramiento
efectuado en China (n=157), la tasa de curación de COARTEM® en el vigésimo octavo día (administrado en 4
dosis) fue del 94%, mientras que con la lumefantrina fue del 90% y con el artemetero del 46%,
administrados ambos en monoterapia (análisis por intención de tratar [IT]). En la población evaluada, los
porcentajes de curación a los 28 días fueron del 100% con COARTEM®, del 92% con la lumefantrina en
monoterapia y del 55% con el artemetero en monoterapia.
En las zonas donde es frecuente encontrar cepas multirresistentes de P. falciparum y en la población residente
en dichas zonas, las tasas de curación a los 28 días con el régimen de 6 dosis (administrado por espacio
de 60 o 96 horas) fueron del 81% y 90% con COARTEM®, frente al 94% y 96% con mefloquina-artesunato (datos
basados en la población IT). En la población evaluada, los porcentajes de curación a los 28 días fueron
del 97% y del 95% con COARTEM® y del 100% con mefloquina-artesunato.
En los ensayos con el régimen de 6 dosis no participaron pacientes de origen europeo. No obstante, dado que la
eficacia y la inocuidad del medicamento resultaron similares en los pacientes tailandeses y europeos que
recibieron un régimen de 4 dosis, cabe esperar que ocurra lo mismo con el régimen de 6 dosis.
En 319 pacientes que presentaban gametocitos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la eliminación de los
gametocitos con COARTEM® fue de 96 horas. COARTEM® se asocia a una eliminación de gametocitos más rápida
que la de cualquier otro fármaco de referencia distinto de la asociación mefloquina-artesunato.
COARTEM® presenta actividad contra los estadios hemáticos de Plasmodium vivax, pero no es activo contra los
hipnozoítos. Por consiguiente, se debe utilizar un tratamiento consecutivo a base de primaquina para
erradicar los hipnozoítos (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
FARMACOCINÉTICA: La caracterización farmacocinética de COARTEM® se ha visto limitada por la falta de una
formulación intravenosa y la extrema variabilidad interindividual e intraindividual de las concentraciones
plasmáticas del artemetero y de la lumefantrina y los parámetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmáx.).
Absorción: El artemetero se absorbe con bastante rapidez y se detectan concentraciones máximas en el plasma
unas 2 horas después de la administración del medicamento. La absorción de lumefantrina, un compuesto
extremadamente lipófilo, comienza tras un lapso de 2 horas y se alcanzan concentraciones plasmáticas
máximas 6-8 horas después de la administración. Los alimentos aumentan la absorción de artemetero y
lumefantrina: cuando COARTEM® se administra con una comida rica en grasas a voluntarios sanos, la
biodisponibilidad relativa de artemetero aumenta más del doble y la de lumefantrina unas dieciséis veces
más con respecto a la administración en ayunas. Los alimentos aumentan asimismo la absorción de
lumefantrina en los pacientes con paludismo, aunque en menor grado (aproximadamente el doble), lo cual se
atribuye al menor contenido graso de los alimentos que consumen los pacientes gravemente enfermos. Los
datos de interacción con alimentos indican que la absorción de lumefantrina en ayunas es muy deficiente
(si se asigna un 100% a la absorción de fármaco después de ingerir una comida rica en grasas, la cantidad
absorbida en condiciones de ayuno sería < 10% de la dosis). Así pues, se debe alentar a los pacientes a
que ingieran el medicamento con su dieta habitual en cuanto toleren la comida.
Distribución: In vitro, el porcentaje de unión a proteínas séricas humanas del artemetero y la lumefantrina es
elevado (95,4% y 99,7%, respectivamente). La dihidroartemisinina también se une a las proteínas del plasma
humano (47-76%). La unión a las proteínas del plasma humano es lineal.
Biotransformación: El artemetero se metaboliza rápidamente y de forma extensa (el metabolismo de primer paso
es considerable). Los microsomas hepáticos humanos metabolizan el artemetero y lo transforman (por
desmetilación) en el metabolito principal biológicamente activo, la dihidroartemisinina, principalmente
con intervención del citocromo CYP3A4/5. La farmacocinética de este metabolito también ha sido descrita en
seres humanos in vivo. El cociente entre el AUC del artemetero y el AUC de la dihidroartemisinina es de
1,2 tras la administración de una dosis única y de 0,3 después de la administración de 6 dosis por espacio
de 3 días. Los datos obtenidos in vivo indican que las artemisininas tienen cierta capacidad de inducir
las isoformas de citocromo CYP2C19 y CYP3A4 (ver Advertencias y precauciones especiales de uso e
interacciones).
La lumefantrina es N-desbutilada, especialmente por el CYP3A4, en los, microsomas hepáticos humanos. In vivo
(en perros y ratas), la conjugación de lumefantrina con el ácido glucurónido ocurre de forma directa y
después de la biotransformación oxidativa.
In vitro, la lumefantrina inhibe significativamente la actividad de CYP2D6 en concentraciones plasmáticas
terapéuticas (ver Advertencias y precauciones especiales de uso e interacciones).
Eliminación: El artemetero y la dihidroartemisinina se eliminan del plasma rápidamente, siendo su semivida de
eliminación de unas 2 horas. La lumefantrina se elimina de forma muy lenta y tiene una semivida terminal
de 2-3 días en voluntarios sanos y de 4-6 días en pacientes afectados de paludismo por P. falciparum.
Características demográficas, como el sexo y el peso, carecen de efectos importantes desde el punto de
vista clínico sobre la farmacocinética de COARTEM®.
No se dispone de datos sobre la excreción urinaria en seres humanos. En ratas y perros, debido al gran
metabolismo de primer paso, no se ha detectado artemetero en las heces ni en la orina, aunque sí varios
metabolitos (no identificados). En estos animales, la lumefantrina se elimina por vía biliar y se excreta
principalmente en las heces. Después de administrar el fármaco por vía oral a ratas y perros, la
recuperación cualitativa y cuantitativa de los metabolitos en la bilis y las heces es relativamente
pequeña; la mayor parte de la dosis se recupera en forma de fármaco original.
Estudios en poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en
pacientes con insuficiencia hepática o renal, ni tampoco en niños o pacientes de edad avanzada.
Con respecto a las concentraciones plasmáticas de lumefantrina, a juzgar por los estudios clínicos realizados
en niños, no parece existir mayor riesgo de fracaso terapéutico o de acontecimientos adversos en la
población infantil.
Con la administración repetida de COARTEM® (solo o asociado con mefloquina), las concentraciones séricas de
artemetero disminuyen significativamente y las de dihidroartemisinina aumentan, sin que esto último
revista significación estadística. Ello indica que se ha inducido la enzima responsable del metabolismo
del artemetero.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Toxicidad general: Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad tras la administración
repetida estaban relacionados con la actividad que el fármaco ejerce en los eritrocitos y se acompañaban
de hematopoyesis secundaria reactiva.
Mutagenia: Los ensayos realizados con la asociación de artemetero-lumefantrina (1 parte de artemetero por 6
partes de lumefantrina) in vitro o in vivo no arrojaron indicios de mutagenia. En la prueba de los
micronúcleos se observó mielotoxicidad con todas las dosis (500, 1000 y 2000 mg/kg), pero la recuperación
fue prácticamente total 48 horas después de la administración de fármaco.
Carcinogenia: Como el tratamiento es breve, no se han realizado estudios de carcinogenia con la asociación
artemetero-lumefantrina.
Estudios de toxicidad en la reproducción: Los estudios de toxicidad oral en la reproducción efectuados en
ratas que recibieron la asociación de artemetero-lumefantrina revelaron signos de toxicidad materna y un
aumento de pérdidas tras la implantación con dosis ³50 mg/kg (que corresponden aproximadamente a 7 mg/kg
de artemetero). La asociación de artemetero y lumefantrina, en dosis de 25 mg/kg (equivalente a unos 3,6
mg/kg de artemetero), no ejerció efectos embriotóxicos en ratas. En los conejos que recibieron la
asociación de artemetero-lumefantrina por vía oral, se observó toxicidad materna y un aumento de pérdidas
tras la implantación con dosis de 175 mg/kg (correspondiente a 25 mg/kg de artemetero), pero la dosis
inmediatamente inferior, de 105 mg/kg (correspondiente a 15 mg/kg de artemetero), no produjo ninguno de
los efectos inducidos por el tratamiento.
Las dosis de lumefantrina de hasta 1.000 mg/kg no han evidenciado indicios de toxicidad materna,
embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenia en ratas o conejos.
Se sabe que las artemisininas son embriotóxicas en los animales. Los estudios de toxicidad en la reproducción
con derivados de la artemisinina revelaron un aumento de pérdidas tras la implantación y signos de
teratogenia (baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y óseas) en las ratas que habían recibido
dosis de 6 mg/kg de artesunato y 19,4 mg/kg de artemetero. En las ratas, la dosis no tóxica de artemetero
fue de 3 mg/kg. En los conejos, el artemetero produjo toxicidad materna y un aumento de pérdidas tras la
implantación en dosis de 30 mg/kg, pero no resultó tóxico para las progenituras, los embriones ni los
fetos en dosis =25 mg/kg. En dichos animales, la menor dosis de artesunato (5 mg/kg), un derivado de la
artemisinina, conllevó una incidencia baja de malformaciones cardiovasculares y óseas.
Farmacología cardiovascular: En los estudios de toxicidad en perros se observaron signos de prolongación del
intervalo QTc, pero solamente a dosis superiores a utilizadas en los seres humanos (=600 mg/kg/día). En un
ensayo en que se utilizaron canales de HERG expresados de manera estable en células HEK293 in vitro, la
lumefantrina y el metabolito principal, la lumefantrina desbutilada, fueron capaces de inhibir levemente
una de las corrientes responsables de la repolarización cardíaca. Dicha potencia bloqueante fue menor que
la de otros antipalúdicos estudiados. A partir de los valores estimados de IC50 pudo establecerse que el
orden de la potencia de bloqueo de la corriente del HERG es: halofantrina (IC50 = 0,04 µM) > cloroquina
(2,5 µM) > mefloquina 2,6 µM) > lumefantrina desbutilada (5,5 µM) > lumefantrina (8,1 µM). En ausencia de
datos clínicos y farmacocinéticos adicionales, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos (ver
Contraindicaciones y advertencias y precauciones especiales de uso).
EXCIPIENTES: Polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio
coloidal, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. |