La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de
su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su
combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN Clofibrato es un ácido fíbrico de primera generación, a partir del cual se han elaborado otros con
mejores efectos sobre las lipoproteínas de muy baja densidad y con menores efectos
secundarios.(3) ClasificaciÓnPertenece a antihiperlipémicos, es un derivado de los ácidos
fíbricos.(1) FarmacocinÉticaEntre el 95% y el 99% de una dosis oral de clofibrato se excreta en la orina como
ácido clofíbrico libre y conjugado; por tanto, la absorción de clofibrato es virtualmente completa.
La vida media del ácido clofíbrico en voluntarios normales se promedia en 18-22 horas (rango 14-35
horas) pero puede variar hasta en 7 horas en el mismo sujeto en momentos diferentes. El ácido
clofíbrico se liga extensamente a proteínas (95-97%). En los sujetos sometidos a tratamiento
continuo con clofibrato, 1 g cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas de ácido clofíbrico
fluctúan entre 120-125 µg/mL hasta un pico aproximado de 200 µg/mL.(1,2) Varios investigadores han observado en sus estudios que clofibrato produce una
disminución en el colesterol linoleato pero un incremento en el palmitoleato y oleato,
considerándose este último como aterogénico en animales de experimentación. La significancia de este
hallazgo se desconoce actualmente. La reducción de triglicéridos, en algunos pacientes tratados con clofibrato o
ciertos análogos químicos o clínicos similares se asocia con un incremento en el colesterol LDL. Se
ha observado incremento en el colesterol LDL en pacientes cuyo colesterol era inicialmente
normal. Los estudios en animales sugieren que clofibrato interrumpe la biosíntesis de
colesterol antes de la formación de mevalonato.(1) FarmacodinamiaClofibrato es un agente antilipémico, que actúa como reductor de los lípidos
séricos elevados mediante la reducción de la fracción de lipoproteínas de muy baja densidad (Sf
20-400), la cual es rica en triglicéridos. El colesterol sérico disminuye, especialmente en aquellos
pacientes cuya elevación de colesterol se debe a la presencia de LDI como resultado de
hiperlipoproteinemia tipo III.(1,2) El mecanismo de acción no se ha establecido definitivamente. Clofibrato inhibe la
liberación hepática de lipoproteínas (especialmente VLDL), potencia la acción de la lipasa
lipoproteína e incrementa la excreción fecal de los esteroles neutrales.(2) Indicaciones(1)- Hiperlipidemia
- Hipertrigliceridemia
- Hiperlipoproteinemia
El tratamiento inicial de elección para hiperlipidemia es la terapia con dieta específica para el
tipo de hiperlipidemia. El exceso de peso corporal y la ingesta de alcohol son factores importantes en la
hipertrigliceridemia y deben tratarse antes de iniciar cualquier terapia farmacológica. El ejercicio
físico puede ser una medida auxiliar importante. La terapia estrogénica, algunos betabloqueadores y
los diuréticos tipo tiazidas también están asociados con incrementos en los triglicéridos
plasmáticos. La descontinuación de tales productos podría obviar la necesidad de terapia
antilipidémica específica. Se deben investigar otras patologías que puedan contribuir con la
hiperlipemia, tales como hipotiroidismo o diabetes mellitus, y tratarlas adecuadamente. Se debe
considerar el uso de fármacos sólo cuando se han realizado intentos razonables para obtener
resultados satisfactorios sin métodos farmacológicos. Si se decide utilizar fármacos, se debe
instruir al paciente en relación a que este método no sustituye ni resta importancia a la
dieta.(2) Puesto que clofibrato está asociado con ciertos hallazgos adversos severos reportados en dos grandes
estudios clínicos, tal vez otros agentes hipolipemiantes podrían ser más adecuados para ciertos
pacientes en particular.(3) Clofibrato está indicado para la disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III), que no
responde adecuadamente a la dieta. Se debe considerar el uso de clofibrato en el tratamiento de pacientes adultos con niveles muy
elevados de triglicéridos séricos (hiperlipidemia tipo IV y V), que presentan riesgo de dolor
abdominal y pancreatitis, y que no responden adecuadamente a determinados esfuerzos de dieta para
controlar su patología. Los pacientes que presentan tales riesgos, tienen típicamente triglicéridos
séricos superiores a 2000 mg/dL y tienen elevaciones de colesterol VLDL, así como quilomicrones en
ayuno (hiperlipidemia tipo V). Los sujetos que presentan triglicéridos séricos totales o plasmáticos
inferiores a 1000 mg/dL tienen menor riesgo de presentar pancreatitis. La terapia con clofibrato
está considerada para los individuos con elevaciones de triglicéridos entre 1000 y 2000 mg/dL, que
han tenido historia de pancreatitis o de dolor abdominal típico de pancreatitis. Se reconoce que
algunos tipos de pacientes tipo IV con triglicéridos por debajo de 1000 mg/dL, con malos hábitos
alimentarios o alcoholismo, pasan a un patrón tipo V con elevaciones masivas de triglicéridos
acompañadas de quilomicronemia en ayunas, pero la influencia de la terapia con clofibrato sobre el
riesgo de pancreatitis en tales situaciones no se ha estudiado adecuadamente. Clofibrato no es útil para la hipertrigliceridemia de la hiperlipidemia tipo I, donde las elevaciones
de quilomicrones y triglicéridos plasmáticos están acompañadas por niveles normales de lipoproteína
de muy baja densidad (VLDL). La inspección del plasma refrigerado por 12-14 horas es útil para
distinguir la hiperlipoproteinemia tipos I, IV y V. Clofibrato no ha demostrado ser efectivo para la prevención de la enfermedad cardiaca coronaria. La respuesta bioquímica a clofibrato es variable. El colesterol LDL, así como los triglicéridos,
deben reevaluarse durante los primeros meses de terapia para detectar elevaciones del colesterol
LDL, que generalmente acompaña a las reducciones farmacológicamente inducidas por productos del tipo
ácido fíbrico en la hipertrigliceridemia. Es esencial que los niveles de lípidos se evalúen
periódicamente y que el fármaco sea descontinuado en cualquier paciente en quienes los lípidos no
muestren una mejoría. INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA(1) Aunque la FDA no lo ha aprobado, clofibrato se ha utilizado como tratamiento adjunto de la
hiperlipoproteinemia diabética y los tipos IIb de Fredrickson. Situaciones especialesCategoría C para su uso durante el embarazo.(1) Los estudios teratogénicos no han demostrado ningún efecto atribuible a clofibrato,
se conoce que el suero de los fetos de los conejos acumula una alta concentración de clofibrato,
mayor a la encontrada en el suero materno, y es posible que el feto no desarrolle el sistema
enzimático requerido para la excreción de clofibrato. Se deben tener estrictas medidas de control de la natalidad en mujeres en edad
fértil durante el tratamiento con clofibrato. En las pacientes que planifican embarazarse, se debe
descontinuar la terapia varios meses antes de la concepción. Por la posibilidad de embarazo, a pesar
de las medidas anticonceptivas, se deben sopesar los beneficios del tratamiento para la madre versus
los posibles riesgos para el feto. Clofibrato está contraindicado en las mujeres durante el periodo de lactancia,
puesto que se ha encontrado un metabolito activo (CPIB) en la leche materna. Por la tumorigenicidad de clofibrato en roedores y el posible incremento en el riesgo de neoplasias
gastrointestinales y hepatobiliares asociado con clofibrato en el humano, así como el riesgo
incrementado de colelitiasis, y porque no hay, hasta hoy, evidencia sustancial de un efecto
beneficioso sobre la mortalidad cardiovascular, este fármaco debe utilizarse sólo en aquellos
pacientes descritos en la sección de INDICACIONES, y debe descontinuarse si no se obtiene una
respuesta hipolipemiante significativa.(1,3) Se ha observado azoospermia, tanto en perros como en monos, con dosis 4 a 6 veces superiores a las
recomendadas para humanos. No se han establecido la seguridad y eficacia de clofibrato en pacientes pediátricos. Clofibrato está contraindicado en mujeres embarazadas.(1) Clofibrato está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal clínicamente
significativa. Se han reportado rabdomiolisis e hipercalemia severa en asociación con insuficiencia
renal preexistente.(2) Está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar primaria, puesto que eleva el colesterol
previamente alto en estos casos. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a clofibrato. La reacción adversa más común es náusea. Con menos frecuencia se reportan reacciones
gastrointestinales, tales como vómito, deposiciones blandas, dispepsia, flatulencia y malestar
abdominal. Con una frecuencia aún más rara se ha reportado cefalea, mareo, fatiga, calambres
musculares, mialgias, astenia muscular, rash cutáneo, urticaria, prurito, cabello seco y quebradizo,
alopecia.(1,2) Además, se han reportado por sistemas: CARDIOVASCULAR: angina, arritmias cardiacas, edema y flebitis en los xantomas. PIEL Y FANERAS: reacción alérgica incluyendo urticaria, piel seca, necrólisis epidérmica tóxica. GASTROINTESTINAL: colelitiasis, diarrea, meteorismo, hepatomegalia (no asociada a hepatotoxicidad),
estomatitis y gastritis. GENITOURINARIO: hallazgos consistentes con disfunción renal evidenciados por disuria, hematuria,
proteinuria, oliguria, impotencia. La biopsia renal de un
paciente sugirió «reacción alérgica». HEMATOLÓGICO: leucopenia, potenciación del efecto anticoagulante, anemia, eosinofilia,
agranulocitosis. MUSCULOESQUELÉTICO: miositis, miopatía, rabdomiolisis sobre una base de insuficiencia renal
preexistente, artralgia. NEUROLÓGICO: fatiga, astenia, somnolencia, disminución de la libido. MISCELÁNEOS: aumento de peso, polifagia. HALLAZGOS DE LABORATORIO: se han reportado alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas,
incremento de las transaminasas (SGOT y SGPT), retención de BSP e incremento de la turbidez del
timol; además, se observa proteinuria, incremento de la creatinfosfocinasa, hipercalemia en
asociación con insuficiencia renal y tratamiento con diálisis peritoneal ambulatoria continua. Otras reacciones adversas reportadas, cuya relación directa con clofibrato no se ha establecido, son:
úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, artritis reumatoidea, temblores, diaforesis, lupus
eritematoso sistémico, visión borrosa, ginecomastia, púrpura trombocitopénica. En un gran estudio prospectivo se encontró que hubo un 36% más de mortalidad secundaria a causas no
cardiovasculares en el grupo que recibió clofibrato. Casi la mitad de estas defunciones se debían a
neoplasias malignas, y otras causas de muerte incluyeron complicaciones postcolecistectomía y
pancreatitis. Éste y otro estudio establecieron que quienes reciben clofibrato tienen el doble de
riesgo de desarrollar colelitiasis y colecistitis.(1,3,4) Un beneficio potencial de clofibrato es, sin embargo, la disminución en la incidencia de infartos de
miocardio (reportado por la OMS). Como resultado de los estudios realizados, se puede establecer: Clofibrato, en general, causa un reducción relativamente modesta del colesterol
sérico y una mayor reducción de los triglicéridos séricos. En la hiperlipidemia tipo III, sin
embargo, las reducciones sustanciales, tanto de colesterol como de triglicéridos, pueden ocurrir
con el uso de clofibrato. - Ningún estudio hasta hoy ha mostrado una reducción convincente en la incidencia de infarto de miocardio fatal.
- Se ha demostrado un incremento significativo en la incidencia de colelitiasis,
consistente con la administración de clofibrato, y un incremento en la morbilidad por esta
complicación, y se debe anticipar la mortalidad por colecistectomía durante el tratamiento con
clofibrato.
- Varios tipos de otros eventos indeseables se han asociado en una forma
estadísticamente significativa con la administración de clofibrato. Se ha reportado un incremento en
la incidencia de muertes no cardiovasculares, un incremento en las arritmias cardiacas, claudicación
intermitente y eventos definitivos o sospechosos de tromboembolia, además de angina.
- La
administración de clofibrato a ratones y ratas, por largos periodos, resultó en una mayor incidencia
de tumores benignos y malignos de hígado. También se observó un incremento en los tumores benignos
de células de Leydig en ratas machos.
- La administración de clofibrato a monos machos ha
resultado en un incremento en la mortalidad, lo cual no ha podido correlacionarse con varones.
MÚSCULO ESQUELÉTICO Mialgia, miositis, miopatía y rabdomiolisis con o sin elevación de CPK se han asociado con terapia
con clofibrato. Se debe tener consideración cuando se suspende o descontinúa la terapia en cualquier
paciente con un factor de riesgo predisponente para desarrollar insuficiencia renal secundaria a
rabdomiolisis, incluyendo: infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones
metabólicas, endocrinas o electrolíticas severas y convulsiones incontrolables. La terapia con clofibrato se debe descontinuar si persisten elevados los niveles de CPK o si se
diagnostica miositis. PRECAUCIONES GENERALES(1,4) Antes de instituir la terapia con clofibrato, se debe controlar la dislipidemia con regímenes
dietéticos apropiados, pérdida de peso en pacientes obesos, control de la diabetes mellitus,
etc. Puesto que se trata de un fármaco de administración prolongada, se deben realizar estudios basales
para determinar si el paciente tiene niveles significativamente elevados de los lípidos séricos. Se
deben obtener determinaciones frecuentes de los lípidos séricos durante los primeros meses de
administración de clofibrato, y después las determinaciones deben ser periódicas. El fármaco debe
descontinuarse después de tres meses si no se obtiene la respuesta deseada. Sin embargo, en caso de
xantoma tuberoso, se debe emplear clofibrato por periodos prolongados (inclusive hasta por un año),
hasta tener una reducción en el tamaño y/o número de los xantomas. Puesto que la colelitiasis es un posible efecto colateral de la terapia con clofibrato, se deben
realizar procedimientos diagnósticos apropiados en caso de encontrar signos y síntomas relacionados
con patología del sistema biliar. Clofibrato puede producir síntomas similares a los del síndrome gripal (mialgias, malestar
generalizado, calambres) asociados con un incremento en los niveles de creatincinasa, lo que indica
una miopatía inducida por el fármaco. El médico debe diferenciar entre esta patología de una
enfermedad viral y/o bacteriana actual. Se debe tener precaución cuando se administra este fármaco a pacientes con úlcera péptica, puesto que
se ha reportado la reactivación de la misma. Se desconoce si hay una relación directa con
clofibrato. Se han reportado varios casos de arritmias cardiacas con el uso de clofibrato. PRUEBAS DE LABORATORIO(1) Se deben realizar determinaciones frecuentes de los lípidos séricos para detectar una elevación
paradójica del colesterol sérico o de los niveles de triglicéridos. Clofibrato no causa alteración
en las variaciones estacionales del colesterol sérico: elevaciones pico en la mitad del invierno y
al final del verano y disminuciones en otoño y primavera. Si se descontinúa el fármaco, el paciente
debe mantener una dieta hipolipemiante adecuada, con monitorización de los lípidos séricos hasta
alcanzar un nivel estable, puesto que pueden observarse incrementos de los valores hasta o por
encima de la línea basal. Durante la terapia con clofibrato, también deben realizarse determinaciones de las transaminasas
séricas y otras pruebas de función hepática, puesto que el fármaco produce alteraciones de estos
parámetros. Estos efectos suelen revertirse cuando se descontinúa clofibrato. Las biopsias hepáticas
suelen encontrarse dentro de límites normales. Si persisten elevados los valores de las pruebas
funcionales hepáticas, se debe descontinuar el fármaco. Por tanto, se recomienda precaución durante
la administración de clofibrato a pacientes con antecedentes de ictericia o enfermedad
hepática. También se deben realizar biometrías hemáticas completas en forma periódica, puesto que se ha
reportado anemia y, con más frecuencia, leucopenia en pacientes que han sido tratados con
clofibrato. InteraccionesSe debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes junto con
clofibrato. La dosis del anticoagulante debe reducirse usualmente a la mitad (dependiendo del caso
individual) para mantener el tiempo de protrombina en un nivel deseable, a fin de prevenir
complicaciones hemorrágicas. Es recomendable realizar determinaciones frecuentes de protrombina
hasta obtener un nivel estable de la misma.(1) Clofibrato desplaza los fármacos ácidos, tales como fenitoina o tolbutamida, de sus
sitios de unión. Se debe tener precaución cuando se trata pacientes que reciben cualquiera de estos
fármacos u otros que se ligan extensamente a las proteínas más clofibrato. Se ha reportado que el
efecto hipoglicemiante de tolbutamida se incrementa cuando se administra junto con clofibrato. Se ha observado rabdomiolisis fulminante hasta 3 semanas después de iniciar el
tratamiento con una terapia combinada con otro fibrato y lovastatina, aunque hay reportes del mismo
cuadro varios meses después. Por estas razones, se siente que, en la mayoría de sujetos que han
presentado una respuesta hipolipemiante insatisfactoria con cualquier fármaco solo, los posibles
beneficios de la terapia combinada con lovastatina y un fibrato no justifican los riesgos de una
miopatía severa, rabdomiolisis y falla renal aguda. Mientras se desconozca si esta interacción
ocurre con otros fibratos diferentes a gemfibrozilo, la miopatía y rabdomiolisis se asocian
ocasionalmente con el uso de fibratos solos, incluyendo clofibrato. Por tanto, debe evitarse el uso
combinado de lovastatina con fibratos.(1,2) Sobredosis, toxicidad y tratamientAunque no se han reportado casos de sobredosis, ésta puede ocurrir, requiriéndose
tratar al paciente solamente con medidas de soporte sintomáticas. ConservaciÓnMantener a 25°C (77°F). Se debe proteger del frío y el calor
excesivo.(1) PosologÍa(1,2)INICIAL La dosis recomendada para adultos es de 2 g diarios en dosis divididas. Algunos
pacientes responden a dosis menores. MANTENIMIENTO La dosis es la misma que la inicial. ComercialesCLOFIBRATO | FDA:1967 | IESS: No pertenece | | MSP:Nopertenece |
Nombre
Comercial | Presentación | Componente(s) | Concentración | Casa
Farmacéutica | Duolip | Tabletas | CLOFIBRATO ETOFILINA | 500 mg | Mepha |
BibliografÍa- MDConsult. Drug Information.Clofibrate
[web en línea] 2004 [visitado el 2 de julio de 2004]. Disponible en Internet desde:
https://home.mdconsult.com/das/drug/view/39126689-2/1/842/top?sid=284027359
- USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Massachusetts. Micromedex, Inc. 2004.
(CD-ROM)
- Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 662-663.
- Florez J. Farmacología humana. 3ra ed. Barcelona. Masson S.A.; 1998. (CD-ROM)
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