La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de
su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su
combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN Cianocobalamina tiene forma de cristales rojos oscuros, agujas ortorómbicas o polvo rojo cristalino.
Es muy higroscópica en la forma anhidra y poco soluble en agua. Su actividad farmacológica es
destruida por los metales pesados (hierro) y por oxidantes fuertes o agentes reductores (vitamina
C), pero no por autoclave durante periodos cortos de tiempo (15-20 minutos) a 121°C. Las coenzimas
de la vitamina B12 son muy inestables en la luz.(1,2) ClasificaciÓnPertenece a los hematínicos, vitaminas y minerales. Es parte del complejo de la
vitamina B.(1) FarmacocinÉticaCianocobalamina se absorbe rápida y cuantitativamente desde los sitios de inyección
intramuscular (IM) y subcutánea; el nivel plasmático del compuesto alcanza su pico una hora después
de la inyección IM. La vitamina B12 absorbida es transportada específicamente por proteínas
ligadoras de B12, transcobalamina I y II, a los diferentes tejidos. El hígado es el principal órgano
de almacenamiento de vitamina B12.(1,3) A las 48 horas de la inyección de 100 o 1000 µg de vitamina B12, 50%-98% de la
dosis inyectada aparece en la orina. La mayor porción se excreta dentro de las primeras 8 horas. La
administración intravenosa resulta en una excreción más rápida con poca oportunidad para almacenarse
en el hígado. La absorción gastrointestinal de vitamina B12 depende de la presencia de suficientes
iones de calcio y factor intrínseco. La deficiencia del factor intrínseco causa anemia perniciosa,
la cual está asociada con degeneración combinada subaguda de la médula espinal. La administración
parenteral de B12 previene la progresión del daño neurológico. La dieta promedio suple aproximadamente 5 a 15 µg/día de vitamina B12 en una forma
ligada a las proteínas, la cual está disponible para absorción después de la digestión normal. La
vitamina B12 no está presente en los alimentos de origen vegetal pero sí es abundante en los
alimentos de origen animal. En personas con absorción normal, se han reportado deficiencias solo en
vegetarianos estrictos que no consumen productos de origen animal (incluyendo productos derivados de
la leche o huevos). La vitamina B12 se liga al factor intrínseco durante el tránsito a través del
estómago; la separación ocurre en el íleo terminal en presencia de calcio, y la vitamina B12 ingresa
a la célula mucosa mediante absorción. Luego es transportada por proteínas ligadoras de
transcobalamina. Una pequeña cantidad (aproximadamente 1% del total de la cantidad ingerida) se
absorbe por difusión simple, pero este mecanismo es adecuado solo con dosis muy grandes. La
absorción oral se considera también poco segura para fiarse de ella en pacientes con anemia
perniciosa u otras condiciones que resultan en malabsorción de vitamina B12.(1,4) Cianocobalamina es la forma de vitamina B12 más estable y utilizada y tiene
actividad hematopoyética aparentemente idéntica a la del factor antianemia en el extracto hepático
purificado. Hidroxicobalamina es igualmente efectiva como cianocobalamina, y comparten la estructura
molecular de la cobalamina. Colchicina, ácido paraaminosalicílico y la ingesta de alcohol pesado por más de dos
semanas producen malabsorción de vitamina B12. La vitamina B12 se absorbe cuantitativamente y rápidamente cuando se administra por
vía intramuscular y subcutánea. Se liga a las proteínas plasmáticas y se almacena en el hígado. La
vitamina B12 se excreta en la bilis y está sometida, en parte, a reciclaje enterohepático. La
vitamina B12 absorbida es transportada por una vía específica de proteínas ligadoras de B12,
transcobalamina I y II, a los diferentes tejidos. El hígado es el principal órgano de almacenamiento
de la vitamina B12. La administración parenteral (intramuscular) de vitamina B12 revierte por completo
la anemia megaloblástica y los síntomas gastrointestinales de la deficiencia de vitamina B12; el
grado de mejoría en los síntomas neurológicos depende de la duración y severidad de las lesiones,
aunque la progresión de las lesiones se interrumpa inmediatamente. La absorción gastrointestinal de vitamina B12 depende de la presencia de
suficientes iones de calcio y factor intrínseco. La deficiencia de factor intrínseco causa anemia
perniciosa, la cual está asociada con degeneración subaguda de la médula espinal. La administración
parenteral rápida de vitamina B12 previene la progresión del daño neurológico. En un estudio de biodisponibilidad, que comparó la administración nasal de B12 con
la administración intramuscular, los picos de concentración de B12 después de la administración
nasal se alcanzaron en 1-2 horas. La concentración pico promedio de B12 después de la administración
nasal fue 1414 ± 1003 pg/mL. La biodisponibilidad del gel nasal en relación con la inyección
intramuscular es de 8,9% (90% de intervalos de confianza 7,1-11,2%).(2,3) En la sangre, B12 se liga a transcobalamina II, una proteína B-globulina
transportadora específica específica, y se distribuye y almacena primariamente en el hígado y médula
ósea. Aproximadamente 3-8 µg de B12 se secretan en el tracto gastrointestinal diariamente
a través de la bilis; en sujetos normales con suficiente factor intrínseco, todo salvo 1 µg se
reabsorbe. Cuando se administra B12 en dosis que saturan la capacidad de unión de las proteínas
plasmáticas y el hígado, la B12 libre se elimina rápidamente en la orina. La retención de B12 en el
cuerpo es dosis dependiente. Aproximadamente 80%-90% de la dosis intramuscular de hasta 50 µg es
retenida en el cuerpo; este porcentaje cae 55% para una dosis de 100 µg y disminuye a 15% cuando se
administra una dosis de 1000 µg.(1) FarmacodinamiaVitamina B12 es esencial para el crecimiento, reproducción celular, hematopoyesis y
síntesis de nucleoproteínas y mielina. Las células caracterizadas por una división rápida (por ejemplo, células
epiteliales, médula ósea, células mieloides) parecen tener los mayores requerimientos de vitamina
B12. La vitamina B12 puede convertirse en coenzima B12 en los tejidos, y como tal es esencial para
la conversión de metilmalonato en succinato y la síntesis de metionina desde homocisteína, una
reacción que también requiere de folato. En ausencia de coenzima B12, el tetrahidrofolato no puede
regenerarse desde su forma de almacenamiento inactivo, 5-metil tetrahidrofolato, ocurriendo una
deficiencia funcional de folato. La vitamina B12 también está involucrada en el mantenimiento de
grupos sulfhidril (SH) en la forma reducida requerida por muchos sistemas enzimáticos activados por
SH. A través de estas acciones, la vitamina B12 está asociada con el metabolismo de los lípidos y
carbohidratos y la síntesis de proteínas. La deficiencia de vitamina B12 resulta en anemia
megaloblástica, lesiones gastrointestinales y daño neurológico, que inicia con una incapacidad para
producir mielina y es seguida por degeneración gradual del axón y el cuerpo
neuronal.(1) Cianocobalamina es la forma más estable y ampliamente utilizada de vitamina B12, y
tiene actividad hematopoyética aparentemente idéntica a la del factor en el extracto purificado de
hígado. Indicaciones(1,2)- Anemia perniciosa
- Deficiencia de vitamina B12
Cianocobalamina está indicada para las deficiencias de vitamina B12 secundarias a malabsorción, la
cual está asociada a las siguientes condiciones: Es necesario tratar la patología subyacente mediante corrección quirúrgica de las lesiones anatómicas
que producen sobrepoblación bacteriana del intestino delgado, expulsión de tenias, descontinuación de
los fármacos que producen malabsorción vitamínica, uso de una dieta libre de gluten en el esprue no
tropical o la administración de antibióticos en el esprue tropical. Tales medidas descartan la
posibilidad de administrar cianocobalamina a largo plazo. Los requerimientos de vitamina B12 que exceden la necesidad normal (por embarazo, tirotoxicosis, anemia
hemolítica, hemorragia, neoplasias malignas, enfermedad hepática o renal) pueden suplirse
adecuadamente con la administración oral de cianocobalamina. Es rara la deficiencia de vitamina B12 en los vegetarianos estrictos. PRESENTACIÓN INYECTABLE Y GEL PARA ADMINISTRACIÓN INTRANASAL El gel de cianocobalamina para administración intranasal está indicado para el mantenimiento del
estatus hematológico de pacientes que están en remisión después de la terapia intramuscular con
vitamina B12 por las siguientes condiciones: Anemia perniciosa. Indicado solo en pacientes que están en remisión hematológica
sin compromiso del sistema nervioso. - Deficiencia dietética de vitamina B12 presente en vegetarianos estrictos. (La deficiencia aislada de
vitamina B12 es muy rara).
- Malabsorción de vitamina B12 como resultado de lesión estructural
o funcional del estómago, donde se secreta el factor intrínseco o del íleon, donde el factor
intrínseco facilita la absorción de vitamina B12. Estas condiciones incluyen esprue tropical y no
tropical (esteatorrea idiopática, enteropatía inducida por gluten). La deficiencia de folato en
estos pacientes es generalmente más severa que la deficiencia de vitamina B12. Otras condiciones que
comprometen la absorción de la vitamina B12 incluyen infección con VIH, SIDA, enfermedad de
Crohn.
- Secreción inadecuada de factor intrínseco, como resultado de las lesiones que
destruyen la mucosa gástrica (ingestión de corrosivos, neoplasia extensa) y varias situaciones
asociadas con un grado variable de atrofia gástrica (tales como esclerosis múltiple, infección con
VIH, SIDA, ciertas alteraciones endocrinas, deficiencia de hierro y gastrectomía subtotal). La
gastrectomía total siempre produce deficiencia de vitamina B12. Las lesiones estructurales que
conducen a una deficiencia de vitamina B12 incluyen ileitis regional, resecciones ileales,
neoplasias malignas, etc.
- Competición por la vitamina B12 por parte de los parásitos o
bacterias intestinales. El platelminto Diphyllobothrium latum absorbe grandes cantidades de B12 y
los pacientes infectados generalmente tienen atrofia gástrica asociada. El síndrome de asa ciega
produce deficiencia de B12 o folato.
- Utilización inadecuada de vitamina B12. Esto ocurre si
los antimetabolitos para la vitamina se emplean en el tratamiento de neoplasias.
- Neoplasias
malignas del páncreas o deficiencia de ácido fólico intestinal.
Sería posible tratar la enfermedad subyacente mediante corrección quirúrgica de las lesiones
anatómicas, con una sobrepoblación bacteriana del intestino delgado como consecuencia. También se
debe desparasitar, descontinuar los fármacos que producen malabsorción, utilizar una dieta libre de
gluten en el caso de esprue no tropical, o la administrar de antibióticos en el esprue tropical.
Estas medidas limitan la posibilidad de necesitar una administración prolongada de vitamina
B12. Los requerimientos de vitamina B12 en exceso con relación a la normalidad (secundarios a embarazo,
tirotoxicosis, anemia hemolítica, hemorragia, neoplasias malignas, enfermedad hepática y renal)
pueden tratarse generalmente con suplementación intranasal u oral. PRESENTACIÓN INYECTABLE EXCLUSIVA La inyección de cianocobalamina es adecuada para la prueba de absorción de vitamina B12 (Prueba de
Schilling). GEL PARA ADMINISTRACIÓN INTRANASAL EXCLUSIVA El gel de cianocobalamina para administración intranasal se ha probado solamente en pacientes con
malabsorción B12 que han recibido previamente cianocobalamina intramuscular y que están en fase de
remisión hematológica. El gel de cianocobalamina para administración intranasal no es apropiado para la prueba de absorción
de vitamina B12 (Prueba de Schilling). INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA(1) Aunque no está aprobado por la FDA, se ha utilizado cianocobalamina para la prevención y tratamiento
de toxicidad por cianuro asociada con nitroprusiato sódico. Otros usos no aprobados de
cianocobalamina incluyen el tratamiento de neuralgia del
trigémino, esclerosis múltiple y otras neuropatías, varias alteraciones psiquiátricas, bajo
crecimiento o malnutrición y como un «tónico» para pacientes que se fatigan fácilmente. No existe
evidencia de que la cianocobalamina sea un tratamiento válido en cualquiera de estas
situaciones. Situaciones especialesCategoría C para su uso durante el embarazo.(1) No se han realizado estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Sin
embargo, la vitamina B12 es una vitamina esencial y sus requerimientos se incrementan durante el
embarazo. Las cantidades de vitamina B12 que se recomiendan, por parte de la FDA y las sociedades de
Nutrición, durante el embarazo son de 4 µg por día. La vitamina B12 se excreta por la leche humana. Las cantidades de vitamina B12 que
se recomiendan para las mujeres en la etapa de lactancia son de 4 µg por día. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial
carcinogénico de cianocobalamina. No existe evidencia sobre el uso prolongado en pacientes con
anemia perniciosa y su posible relación con un potencial carcinogénico. La anemia perniciosa está
asociada con un incremento en la incidencia de carcinoma gástrico, pero se cree que está relacionado
con la patología subyacente y no con el tratamiento con cianocobalamina. La ingesta en niños debe ser en la cantidad recomendada (0,5-3 µg/día) por parte de
la FDA y las organizaciones relacionadas con la nutrición. Contraindicaciones Cianocobalamina está contraindicada cuando hay sensibilidad al cobalto y/o vitamina B12 o a
cualquiera de los componentes de la medicación.(1) Efectos secundarios(1,2,4)GENERALIZADOS: astenia, dolor dorsolumbar, dolor generalizado inespecífico, cefalea, mayor tendencia
a infecciones, shock anafiláctico y muerte tras la administración parenteral de vitamina B12. CARDIOVASCULARES: alteraciones vasculares periféricas, edema pulmonar e
insuficiencia cardiaca congestiva en la fase temprana del tratamiento; trombosis vascular
periférica. HEMATOLÓGICOS: policitemia vera. GASTROINTESTINALES: dispepsia, diarrea leve transitoria, glositis, náusea, vómito DERMATOLÓGICOS: prurito, exantema transitorio. MÚSCULO ESQUELÉTICO: artritis, mialgia. SISTEMA NERVIOSO: disbasia, ansiedad, mareo, hipoestesia, incoordinación, parestesia. SISTEMA RESPIRATORIO: disnea, rinitis. MISCELÁNEOS: sensación de edema generalizado. La intensidad de las experiencias adversas reportadas después de la administración de cianocobalamina
en gel para administración nasal e intramuscular fue leve en la mayoría de los casos. Un paciente
reportó cefalea severa después de la dosificación intramuscular. En forma similar, pocas
experiencias adversas de moderada intensidad se reportaron después de la administración
intramuscular (cefalea, rinitis, dispepsia, artritis, mareo), y después de la administración
intranasal se ha reportado cefalea, infección y parestesia. La mayoría de las experiencias adversas reportadas después de la dosificación con cianocobalamina en
gel para administración intranasal y para administración intramuscular fueron catalogadas como
eventos intercurrentes, llamándoseles también eventos «posibles» o «remotos». De las experiencias
adversas juzgadas como «posibles», se reportaron ansiedad, incoordinación y nerviosismo después de
la administración de vitamina B12 intramuscular, y cefalea, náusea y rinitis después de la
administración de cianocobalamina en gel para administración intranasal. Los pacientes con enfermedad de Leber temprana (atrofia hereditaria del nervio óptico) que fueron
tratados con cianocobalamina presentaron atrofia óptica severa y rápida. Puede ocurrir hipocalemia y muerte súbita en caso de anemia megaloblástica con tratamiento intensivo
con cianocobalamina.(1) Se ha reportado shock anafiláctico y muerte después de la administración parenteral de vitamina B12.
Se recomienda una prueba subdérmica antes de inyectar cianocobalamina a los pacientes en quienes se
sospecha que sean sensibles a este fármaco. No se han observado reacciones similares con gel de
cianocobalamina para administración intranasal. Este producto contiene alcohol benzilo, el cual se ha reportado que está asociado con el «síndrome de
Gasping» fatal en infantes prematuros. Se debe administrar con cuidado en: pacientes ancianos, restricción hídrica, disminución de la
motilidad gastrointestinal, obstrucción gastrointestinal, deshidratación. PRECAUCIONES GENERALES(1) La deficiencia de vitamina B12 que progresa por más de tres meses produce lesiones degenerativas
permanentes de la médula espinal. Las dosis de ácido fólico superiores a 0,1 mg/día resultan en una
remisión hematológica en pacientes con deficiencia de B12. Las manifestaciones neurológicas no se
previenen con ácido fólico y, si no se tratan con vitamina B12, el daño puede ser irreversible. Las dosis de cianocobalamina superiores a 10 µg por día producen respuesta hematológica en pacientes
con deficiencia de folato. La administración indiscriminada puede enmascarar el verdadero
diagnóstico. El ácido fólico no es un sustituto para la vitamina B12 aunque si mejora la anemia megaloblástica por
deficiencia de vitamina B12. El uso exclusivo de ácido fólico en el tratamiento de la anemia
megaloblástica por deficiencia de vitamina B12 puede resultar en daño neurológico progresivo e
irreversible. Una respuesta terapéutica brusca o limitada a la vitamina B12 puede deberse a condiciones tales como
infección, uremia, fármacos que supriman las propiedades de la médula ósea (por ejemplo,
cloranfenicol) y al uso concurrente de hierro o deficiencia de ácido fólico. Antes de aplicar vitamina B12 intranasal se recomienda realizar una prueba parenteral en quienes se
sospecha una sensibilidad a cianocobalamina. INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE(1,2) Los pacientes con anemia perniciosa deben ser instruidos en relación a que requerirán inyecciones
mensuales de vitamina B12 por el resto de sus vidas. La omisión de dosis resulta en el retorno de la
anemia y en el desarrollo de lesiones incapacitantes e irreversibles de los nervios de la médula
espinal. Además, los pacientes deben ser advertidos sobre el peligro de tomar ácido fólico en lugar
de vitamina B12, porque el primero previene la anemia pero permite la progresión de una degeneración
subaguda combinada. Una dieta vegetariana que no contenga ningún producto animal (incluyendo productos lácteos o huevos)
no suplementa ninguna vitamina B12. Los pacientes que siguen una dieta así deben recibir vitamina
B12 oralmente con regularidad. La necesidad de vitamina B12 se incrementa durante el embarazo y la
lactancia. Se ha reconocido deficiencia en los infantes de madres vegetarianas que recibieron leche
materna, aunque las madres no presentaron síntomas de deficiencia en ese momento. Si el paciente no tiene un resultado adecuado con la administración de cianocobalamina intranasal, se
debe utilizar la vía intramuscular. Ningún tratamiento exclusivo funciona con todos los pacientes,
por lo que se debe mantener un seguimiento y evaluación del paciente para tener un criterio adecuado
con respecto a la terapia que recibe. No se ha determinado la efectividad del gel de cianocobalamina en la administración intranasal en los
pacientes con congestión nasal, rinitis alérgica e infecciones respiratorias altas. Por tanto, se
prefiere reanudar el tratamiento por esta vía una vez que el paciente se ha recuperado. La administración de alimentos calientes puede causar secreción nasal con la consiguiente pérdida de
la medicación; por tanto, se debe advertir a los pacientes que reciben gel de cianocobalamina que se
lo administren al menos una hora antes de ingerir alimentos o líquidos calientes. Los pacientes deben comprender la importancia de realizarse pruebas sanguíneas periódicas cada 3-6
meses para confirmar la idoneidad de la terapia. También se debe indicar al paciente la manera correcta de admnistrarse el gel intranasal,
independientemente de las instrucciones del envase. PRUEBAS DE LABORATORIO(1,2,3) La validez del diagnóstico basado en pruebas de vitamina B12 o ácido fólico puede estar comprometido
por otros fármacos, y debe considerarse esta situación antes de confiar en tales exámenes para
administrar la terapia. Durante el tratamiento inicial de pacientes con anemia perniciosa, se debe valorar el potasio sérico
durante las primeras 48 horas, además de reemplazar el potasio, si es necesario. Antes de iniciar el tratamiento se deben obtener pruebas de hematocrito, contaje de reticulocitos,
niveles de vitamina B12, folato y hierro. El hematocrito y contaje de reticulocitos se deben repetir
desde el día quinto al séptimo de la terapia, y después con frecuencia hasta obtener un nivel normal
de hematocrito. Si los niveles de folato son bajos, también se debe administrar ácido fólico. Si no
se han incrementado los reticulocitos después del tratamiento o si el contaje de reticulocitos no
continúa al menos en dos ocasiones normal en tanto el hematocrito es menor al 35%, se debe reevaluar
el diagnóstico o el tratamiento. Las determinaciones repetidas de hierro y ácido fólico pueden
revelar una enfermedad que puede complicar o inhibir la respuesta de la médula ósea. Una reducción en los niveles de B12 después de un mes de tratamiento con B12 intranasal indica que
debe reajustarse en más la dosis. Se debe controlar a cada paciente después de un mes de realizado
el reajuste de dosis, y si aún no se obtienen los resultados deseados, se debe cambiar la vía de
administración. Los pacientes con anemia perniciosa presentan una incidencia aproximadamente 3 veces superior de
carcinoma gástrico en relación con la población general, de manera que se deben realizar las pruebas
necesarias para detectar tal patología cuando así lo amerite el paciente. La deficiencia de B12 puede suprimir los signos de la policitemia vera, es decir, el tratamiento con
vitamina B12 puede enmascarar esta condición. Interacciones(1)La mayoría de antibióticos, metotrexato y pirimetamina invalidan los exámenes
diagnósticos sanguíneos de ácido fólico y vitamina B12. Colchicina, ácido paraaminosalicílico y la ingesta de alcohol pesado por más de dos
semanas producen malabsorción de vitamina B12. Sobredosis, toxicidad y tratamientNo se han reportado casos de sobredosis con este fármaco, tanto en forma parenteral
como intranasal.(1,2) ConservaciÓnMantener a temperatura ambiente, 15ºC-30°C (59ºF-86°F). Se debe proteger de la luz
y el congelamiento.(1) PosologÍaSe debe evitar el uso de la ruta intravenosa. El uso de este producto por vía
endovenosa podría resultar en la pérdida de casi todo el fármaco a través de la orina. ANEMIA PERNICIOSA(1) La administración parenteral de vitamina B12 es el tratamiento recomendado y se
recomienda por el resto de la vida del paciente. La forma oral no es confiable. Se debe administrar
una dosis de 100 µg/día por 6 o 7 días por vía intramuscular o inyección subcutánea. Si se evidencia
mejoría clínica y se observa respuesta de los reticulocitos, se debe administrar la misma cantidad
de cianocobalamina en días alternos por 7 dosis, luego cada 3-4 días por otras 2-3 semanas. Durante
este tiempo los valores hemáticos deben normalizarse. Este régimen debe mantenerse con 100 µg
mensuales por el resto de la vida. Se debe administrar concomitantemente ácido fólico, de ser
necesario. PACIENTES CON ABSORCIÓN INTESTINAL NORMAL(1) Cuando no se considera adecuada la ruta oral, se indica el tratamiento inicial
similar al de los pacientes con anemia perniciosa, dependiendo de la severidad de la deficiencia. El
tratamiento crónico debe hacerse con una preparación oral de B12. Si están presentes otras
deficiencias vitamínicas, éstas deben ser tratadas. PRUEBA DE SCHILLING(1) La dosis de lavado es de 1000 µg. ADMINISTRACIÓN INTRANASAL(1) La dosis inicial recomendada en los pacientes con malabsorción de vitamina B12, que
están en remisión después de la administración parenteral de vitamina B12 es de 500 µg intranasales
una vez a la semana. Los pacientes deben presentar remisión hematológica antes de recibir gel de
cianocobalamina para administración intranasal. Se deben monitorizar los niveles de B12 para realizar reajustes de la dosis. ComercialesCIANOCOBALAMINA | FDA:1951 | IESS: No pertenece | | MSP:No pertenece |
Nombre
Comercial | Presentación | Componente(s) | Concentración | Casa
Farmacéutica | Vitamina B12 GM | Fco. Ampolla | MULTIVITAMÍNICOS Y MINERALES | – | GM |
BibliografÍa- MDConsult. Drug Information.Cyanocobalamin
[web en línea] 2004 [visitado el 2 de julio de 2004]. Disponible en Internet desde:
https://home.mdconsult.com/das/drug/view/38868316-4/1/922/top?sid=281676994
- USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Massachusetts. Micromedex, Inc. 2004.
- Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 623-630,
634.
- Florez J. Farmacología humana. 3ra ed. Barcelona. Masson S.A.; 1998. (CD-ROM)
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