Aclasta Solucion Inyectable
Para qué sirve Aclasta Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.
Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..
ACLASTA
Tratamiento y prevención de la osteoporosis
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Denominacion generica:
Acido zoledrónico anhidro.
Forma farmaceutica y formulacion:
Cada 100 ml contienen
Acido zoledrónico monohidratado
equivalente a …….. 5 mg
de acido zoledrónico
Vehículo, cbp ……….. 100 ml
Indicaciones terapeuticas:
- Tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera e incrementar la densidad mineral ósea (DMO).
- Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera.
- Tratamiento de la osteoporosis en hombres.
- Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
- Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
- Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.
Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:
Grupo fármaco terapéutico: bisfosfonatos (Código ATC: M05B A08).
Mecanismo de acción:El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
La acción selectiva de los bisfosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bisfosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo. El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y a su fuerte afinidad de unión al mineral óseo.
Propiedades farmacodinámicos:
Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA® reduce rápidamente la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados alcanzando el punto más bajo a los 7 días para los marcadores de resorción ósea y a las 12 semanas para los marcadores de formación ósea. Posteriormente, los marcadores óseos se estabilizan dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.
En estudios experimentales de larga duración, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en estudios a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción dosis dependiente en la actividad osteoclástica y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en hueso haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en animales tratados.
Propiedades farmacocinéticas:La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis:
Una vez iniciada la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su concentración máxima al final de la infusión, seguido de un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado posterior de concentraciones muy bajas que no superan 0.1% de las concentraciones máximas.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½?) y de 1.87 horas ((t½ß), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½ ¿). No se observa acumulación plasmática del principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. Las fases tempranas de eliminación (? y ?) presumiblemente corresponden a una rápida captación por el hueso y excreción vía renal.
El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 lt./h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36 y 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución de 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs. tiempo.
No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente 43 a 55% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.
Poblaciones especiales (ver Dosis y vía de administración): La depuración renal del ácido zoledrónico está relacionada con la depuración de la creatinina y representa 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 ml/min (variación de 22 y 143 ml/min.). Los pequeños aumentos de entre 30 y 40% que se observan en el ABC(0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC(0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50 a 80 ml/min.) o moderada (Clcr = 30 a 50 ml/min.). Dado los escasos datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), no se puede recomendar una posología en esta población. No se recomienda el uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min., pues los datos de seguridad clínica en tales pacientes son limitados. No es necesario ajustar la dosis en pacientes cuya depuración de creatinina es ? 35 ml/min.
Estudios clínicos:
Eficacia clínica en el tratamiento de la Osteoporosis posmenopáusica: La eficacia y seguridad de ACLASTA® fue demostrada en el estudio pivote HORIZON-PFT (Horizon-Pivotal Fracture Trial), un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 7,736 mujeres con edades comprendidas entre 65 a 89 años con cualquiera de los siguientes criterios: una puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -1.5 y cuando menos dos fracturas vertebrales existentes; o bien, puntuación T en la DMO de cuello femoral menor o igual a -2.5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral existente.
ACLASTA® fue administrado una vez al año, por tres años consecutivos, en dosis única de 5 mg en 100 ml de solución mediante infusión intravenosa en un período mínimo de 15 minutos (total: 3 dosis). Las dos variables de eficacia primaria fueron la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera en un período de 3 años (mediana). Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicas en 7,736 mujeres. De estas, en 5,661 mujeres se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales. A las mujeres que fueron evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales, no se les permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis; sin embargo, si fue permitido para las mujeres que contribuyeron con las evaluaciones de cadera y fracturas clínicas. La terapia concomitante para osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo hormonal, tibolona; pero excluía otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1,000 a 1,500 mg de calcio más 400 a 1,200 UI de vitamina D por día.
Efecto en fracturas vertebrales: ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de 3 años; observándose una respuesta temprana desde el primer año (Tabla 1).
Tabla 1. Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses | ||||
Resultado | ACLASTA® | Placebo | Reducción | Reducción |
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 1) | 1.5 | 3.7 | 2.2 (1.4 a 3.1) | 60 (43 a 72)** |
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 2) | 2.2 | 7.7 | 5.5 (4.3 a 6.6) | 71 (61 a 78)** |
Cuando menos una fractura vertebral nueva (año: 0 a 3) | 3.9 | 12.8 | 8.9 (7.3 a 10.5) | 70 (62 a 76)** |
** p < 0.0001.
ACLASTA® redujo significativamente el riesgo de una o más nuevas fracturas vertebrales, así como el
empeoramiento de nuevas fracturas vertebrales a un año 1 (58%), a los 2 años (68%) y a los 3 años (67%) (todas
p <0.0001). aclasta Las reducciones en fracturas vertebrales sobre el período de tres años fueron consistentes y
significativamente mayores que el placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice de
masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del estudio, puntuación T en DMO de cuello
femoral o uso previo de bisfosfonatos. Específicamente en el caso de pacientes de 75 años de edad o mayores, las pacientes que recibieron
ACLASTA® tuvieron una reducción de 61% en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con
las pacientes que recibieron placebo (p <0.0001).< p=""> Efecto en fracturas de cadera: ACLASTA® demostró una reducción de 41% en el riesgo de
fracturas de cadera en 3 años. La tasa de fracturas de cadera fue 1.45% para las pacientes tratadas con
ACLASTA® comparada con 2.50% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. El efecto a lo
largo del tiempo se muestra en la figura 1. Figura 1. Incidencia acumulada en fracturas de cadera en 3 años. En mujeres que no recibieron terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una
reducción de 41% (p=0.0089) en el riesgo de fracturas de cadera en este período. En aquellas mujeres a
las que se permitió recibir terapia concomitante para osteoporosis, ACLASTA® demostró una
reducción de 42% (p=0.1707) en el riesgo de fracturas de cadera en el mismo período. La reducción de fracturas de cadera en 3 años fue superior a placebo, independientemente de la edad,
región geográfica, raza, índice de masa corporal basal, número de fracturas vertebrales al inicio del
estudio, o puntuación T en la DMO de cuello femoral. Efecto en todas las fracturas clínicas: ACLASTA® demostró ser superior a placebo en la
reducción de la incidencia de todas las fracturas clínicas, vertebrales y no vertebrales. Todas las
fracturas clínicas fueron verificadas mediante evidencia clínica y/o radiográfica. Se presenta un
resumen de los resultados en la tabla 2. Tabla 2. Incidencia de fracturas clínicas clave a lo largo Resultado ACLASTA® Placebo Reducción Reducción Cualquier fractura clínica(1) 8.4 12.9 4.5 33** Fracturas vertebrales clínicas(2) 0.6 2.6 2.0 75** Fracturas no vertebrales(1) 7.9 10.7 2.8 25* * p < 0.001, ** p < 0.0001. (1) Excluye dedos, dedos del pié, fracturas faciales. (2) Incluye fracturas clínicas en tórax y vertebrales en región lumbar. Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): ACLASTA® incrementó de manera significativa la DMO
en columna lumbar, cadera y radio distal en comparación con placebo en todos los puntos de tiempo (6,
12, 24 y 36 meses). El tratamiento con ACLASTA® resultó en un incremento de 6.9% en la DMO a
nivel de columna lumbar, 6.0% en cadera total, 5.0% en cuello femoral y 3.2% en radio distal a lo largo
de 3 años en comparación con placebo. Histología ósea: La histomorfometría dinámica ósea en 36 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis,
tratadas con dosis anuales de ACLASTA® durante 3 años mostró un hueso de calidad normal sin
indicios de alteración del remodelado óseo ni defectos en la mineralización. El análisis mediante
microtomografía computarizada demostró la conservación de la arquitectura del hueso trabecular en
pacientes tratadas con ACLASTA® en comparación con placebo [15]. Marcadores de remodelado óseo: Se evaluaron fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP por sus siglas
en inglés), telopéptidos de colágena tipo 1 (P1NP) y telopéptidos C-beta (CTX-b) en suero, en subgrupos
de pacientes (entre 517 a 1,246) en diferentes intervalos durante el estudio. El tratamiento anual con
ACLASTA® 5 mg redujo los marcadores de remodelado óseo al rango de valores pre-menopáusicos.
La administración de dosis repetidas no lleva a reducciones mayores en los marcadores de remodelado
óseo. Efecto sobre la estatura: En el estudio de osteoporosis de 3 años se midió anualmente la altura en
posición de pie por medio de un estadiómetro. En el grupo tratado con ACLASTA® se observó
menos pérdida de altura en comparación con el placebo (4.2 vs. a 6.7 mm, respectivamente; valor de p <
0.0001). Días de incapacidad: ACLASTA® redujo de forma significativa los días de actividad limitada y
los de reposo en cama debido a dolor dorsal y fracturas comparado con placebo (todos los valores de p <
0.01). Eficacia clínica en prevención de fracturas clínicas posterior a una fractura de cadera: La eficacia y
seguridad de ACLASTA® en prevención de fracturas clínicas en pacientes que han sufrido una
fractura de cadera fue demostrado en el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
HORIZON-RFT; fue el punto final del estudio en 2,127 hombres y mujeres en el rango de edad de 50 a 95
años (edad promedio de 74.5). La incidencia de fracturas clínicas incluyendo vertebrales, no vertebrales
y de cadera fue evaluada en 2,127 hombres y mujeres con fractura reciente de cadera (dentro de 90 días),
quienes tuvieron un seguimiento en promedio de 2 años con el medicamento en estudio. La terapia
concomitante permitida para osteoporosis fue calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reemplazo
hormonal, tibolona, DHEA, ipriflavona, y testosterona, como reemplazo hormonal en caso de hombres con
hipogonadismo, pero se excluyo terapia con otros bisfosfonatos u hormona paratiroidea. ACLASTA® se administro una vez al año en una dosis de 5 mg en 100 ml, en una infusión por 15
minutos, hasta que al menos 211 pacientes de la población de estudio presentaron fracturas clínicas. Los
niveles de vitamina D no fueron medidos de rutina pero se administro una dosis de impregnación de vitamina D (50,000 a 125,000 UI oralmente o vía intramuscular) a la mayoría de los pacientes 2 semanas antes de la
infusión. Todos los participantes recibieron de 1,000 a 1,500 mg de calcio elemental mas 800 a 1,200 UI
de suplemento de vitamina D al día. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante la duración del
estudio. Efecto en todas las fracturas clínicas: En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con ACLASTA® redujo significativamente la incidencia de cualquier fractura clínica en 35%. También hubo una reducción
de 46% en el riesgo de fracturas clínicas vertebrales: 27% de reducción de riesgo para fracturas no
vertebrales con ACLASTA®. Hubo 30% de reducción del riesgo de fractura de cadera subsecuente
en el grupo de ACLASTA® pero no tuvo significancia estadística. La mortalidad por cualquier causa fue de 10% (101 pacientes) en el grupo tratados por ACLASTA® comparado contra 13% (141 pacientes) en el grupo placebo, esto corresponde a una reducción de 28% en el
riesgo de mortalidad por cualquier causa (p=0.01). Tabla 3. Comparación entre los tratamientos de incidencia de fracturas clínicas
clave Resultado ACLASTA® Placebo Reducción Reducción Cualquier fractura clínica(1) 8.6 13.9 5.3 35** Fractura clínica vertebral(2) 1.7 3.8 2.1 46* Fractura no vertebral(1) 7.6 10.7 3.1 27* Fractura de cadera 2.0 3.5 1.5 30 * valor de p <0.05, **="" valor="" de="" p="" <0.005.<=""> (1) Excluyendo dedos de mano y pie, fracturas faciales. (2) Incluyendo fracturas clínicas torácicas y fracturas clínicas lumbares. Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): En el estudio HORIZON-RFT el tratamiento con
ACLASTA® aumento significativamente la DMO en comparación con placebo en cadera y cuello
femoral, cuando se comparo con placebo en todos los momentos (12, 24, y 36 meses). El tratamiento
con ACLASTA® resulto en 5.4% de incremento en cadera total y de 4.3% en cuello femoral
después de 24 meses comparado con placebo. Resultados significativos similares se observaron en
mediciones de DMO en cuello femoral. Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La eficacia y seguridad de ACLASTA® en hombres
con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo fue evaluada en un estudio multicéntrico,
aleatorio, doble ciego con un grupo de control activo a 2 años, realizado en 302 hombres con edades
entre 25 a 86 años (media de 64 años). Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que
recibieran ACLASTA®, administrado en dosis única anual de 5 mg en 100 ml infundidos
durante 15 minutos, con un total de dos dosis, o 70 mg de alendronato a la semana por vía oral
durante dos años. Todos los participantes recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 800 y
1,000 UI complementarias de vitamina
D al día. La eficacia se daba por probada si no se observaba inferioridad respecto al
alendronato en cuanto a cambio porcentual de la DMO de columna lumbar a los 24 meses desde el
inicio. Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): La infusión anual de ACLASTA® no fue inferior a
la administración semanal de alendronato en cuanto al cambio porcentual de la DMO de la columna
lumbar a los 24 meses (ACLASTA® 6.1% comparado con alendronato 6.2%). Los incrementos
porcentuales en la DMO de la columna lumbar a los 12 meses también fueron similares en ambos grupos
de tratamiento. Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La eficacia y seguridad de
ACLASTA® en el tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides se
evaluó en un estudio aleatorio, multicéntrico, con doble ciego, estratificado y controlado con
tratamiento activo, realizado en 833 hombres y mujeres de entre 18 a 85 años de edad (media de 54.4
años) tratados con ? 7.5 mg/día de prednisona (o equivalente) por vía oral. La subpoblación de
prevención recibió glucocorticoides durante los 3 meses previos a la aleatorización y la
subpoblación de tratamiento recibió glucocorticoides durante más de tres meses antes de la
aleatorización. La duración del estudio fue de un año. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes
para que recibieran ACLASTA®, administrado una vez en dosis única de 5 mg en 100 ml
infundidos durante 15 minutos o 5 mg de risedronato al día durante un año. Todos los participantes
recibieron 1,000 mg de calcio elemental más entre 400 y 1,000 UI de vitamina
D al día. El estudio se diseñó para demostrar la no inferioridad de la infusión única de
ACLASTA® respecto al risedronato en estas dos subpoblaciones. La eficacia se daba por
probada si no se observaba inferioridad respecto al risedronato secuencialmente en cuanto a cambio
porcentual de la DMO de columna lumbar a los 12 meses en comparación con la basal, en las
poblaciones de tratamiento y prevención, respectivamente. Efecto en la densidad mineral ósea (DMO): A los 12 meses, los aumentos en la DMO fueron
significativamente mayores en el grupo tratado con ACLASTA®, comparado con risedronato,
en todas las localizaciones (p < 0.03 en todas), que incluyeron la columna lumbar, el cuello
femoral, la cadera total, el trocánter y la parte distal del radio. En la Tabla 4 se resumen los
principales resultados. Tabla 4. Efectos de ACLASTA® y risedronato en la densidad mineral ósea de la columna Población Localización ACLASTA® Risedronato Media de mínimos MC Media (EE) MC Media (EE) (95% IC) Tratamiento Columna lumbar 249 4.06 (0.28) 245 2.71 (0.28) 1.36 (0.67, 2.05)** Cadera total 247 1.65 (0.21) 239 0.45 (0.20) 1.21 (0.71, 1.79)** Cuello femoral 247 1.45 (0.31) 239 0.39 (0.30) 1.06 (0.32, 1.79)* Prevención Columna lumbar 129 2.60 (0.45) 136 0.64 (0.46) 1.96 (1.04, 2.88)** Cadera total 126 1.54 (0.36) 135 0.03 (0.36) 1.51 (0.78, 2.23)** Cuello femoral 126 1.30 (0.45) 135 0.03 (0.46) 1.33 (0.41, 2.25)* * p < 0.01, ** p < 0.001. Histología ósea: A los 12 meses se obtuvieron muestras de biopsia ósea de 23 pacientes tratados con una dosis anual de ACLASTA® o diaria de risedronato por
vía oral (12 en el grupo de tratamiento de ACLASTA® y 11 en el grupo de tratamiento de
risedronato). Todas las biopsias fueron adecuadas para la valoración histomorfométrica cualitativa.
Las valoraciones cualitativas y cuantitativas mostraron arquitectura ósea normal, sin defectos en la
mineralización. Prevención de osteoporosis posmenopáusica: La eficacia o seguridad de ACLASTA® en la
prevención de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas fue evaluada en un estudio aleatorizado
multicéntrico doble ciego controlado con placebo a 2 años en mujeres con edades mayores a 45 años de
edad que fueron estratificadas por años desde la menopausia: mujeres en el estrato 1 con menos de 5
años desde la menopausia (n=224); mujeres en el estrato 2 con mas de 5 años desde la menopausia
(n=357). Las pacientes tanto del estrato 1 como del 2 fueron aleatorizadas a uno de 3 grupos de
tratamiento, ACLASTA® se administro anualmente: en la inclusión y el mes 12 (n=77) en el
estrato 1 y (n=121) en el estrato 2. Se administró ACLASTA® en la inclusión y placebo al
mes 12 (n=70) en estrato 1 y (n=111) en el estrato 2. El otro grupo recibió placebo en la inclusión
y al mes 12 (n=202). ACLASTA® se administro como una sola dosis de 5 mg en 100 ml de
solución para infusión por lo menos en 15 minutos. Todas las mujeres recibieron de 500 a 1,200 mg de
calcio elemental más 400 a 800 UI de vitamina
D como suplemento diario. La variable de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO a
los 24 meses en relación con la basal. Efecto en la densidad mineral ósea: ACLASTA® incremento significativamente la DMO de la
columna lumbar en comparación con placebo al mes 24. El tratamiento con ACLASTA® dado
anualmente resultó en un incremento de 6.9% en la DMO en los pacientes del estrato 1 y en 6.2% en
los pacientes del estrato 2 (ambos con p< 0.0001). También ACLASTA® administrado en la
aleatorización resultó 6.3% en DMO en pacientes del estrato 1 y 5.4% en pacientes del estrato 2
(ambos p< 0.0001). ACLASTA® administrado anualmente y como una dosis única incrementó
significativamente la DMO en cadera total en comparación con placebo al mes 24 en ambos estratos
(todos p<0.0001). el="" tratamiento="" con="" aclasta Marcadores de remodelado óseo: El efecto del tratamiento de ACLASTA® en marcadores de
resorción ósea b-CTx y formación ósea BSAP, P1NP se evaluó en 571 pacientes estratificados por
duración desde la menopausia en intervalos periódicos. El tratamiento con ACLASTA® resulta en una reducción significativamente mayor en los marcadores de remodelado óseo comparado con
placebo, y con las dos dosis anuales de ACLASTA® hubo una reducción significativamente
mayor comparada a una sola dosis de ACLASTA®. Las 2 dosis anuales de ACLASTA® y la dosis única de ACLASTA® se asociaron con reducción en los marcadores de remodelado
óseo en rangos premenopáusicos con reducciones aproximadas de 55 y 44% de b-CTx en mujeres
posmenopáusicas dentro de los 5 años iniciales de la menopausia y aproximadamente 59 y 46% de
reducción b-CTx en mujeres posmenopáusicas con mas de 5 años desde la menopausia, respectivamente a
los 24 meses. Las 2 dosis anuales de ACLASTA® y la dosis única de ACLASTA® se
asociaron con reducciones aproximadas de 55 y 40% de PINP, en mujeres posmenopáusicas tanto de menos
de 5 años de menopausia como de mas de 5 años de menopausia a los 24 meses. Enfermedad ósea de Paget: La enfermedad ósea de Paget es un desorden esquelético focal caracterizado
por un gran incremento y desorden en el remodelado óseo. Una excesiva resorción ósea osteoclastica
es seguida de una formación irregular osteoblastica de hueso nuevo. Conllevando al reemplazo de la
arquitectura normal del hueso por una estructura ósea debilitada desorganizada y agrandada. Las
manifestaciones clínicas varían de un estado asintomático a una morbilidad severa debida al dolor y
deformidad ósea, fracturas patológicas así como complicaciones neurológicas y de otra índole. La
fosfatasa alcalina sérica, proporciona una medida objetiva de la severidad de la enfermedad y la
respuesta a la terapia. En dos estudios clínicos comparativos, controlados, aleatorios, de 6 meses de duración en pacientes
con enfermedad de Paget, ACLASTA® demostró una respuesta superior y más rápida comparada
con risedronato. Adicionalmente, los marcadores bioquímicos de formación y resorción ósea fueron
normalizados en un mayor número de pacientes tratados con ACLASTA® comparado con el grupo
de pacientes que recibieron risedronato. Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad de Paget ósea: ACLASTA® fue estudiado
en pacientes masculinos y femeninos mayores de 30 años de edad con Enfermedad de Paget leve a
moderada (niveles promedio de fosfatasa alcalina sérica 2.6 a 3 veces por arriba del límite superior
normal del rango de referencia normal especifica para la edad al inicio del estudio), confirmada por
estudios radiológicos. La eficacia de una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis orales diarias de 30 mg de
risedronato administradas durante dos meses fue demostrada en dos ensayos clínicos comparativos
controlados de seis meses de duración. Se definió la respuesta terapéutica de dos formas: ya sea
como la normalización de la fosfatasa alcalina sérica, o como la reducción de al menos 75% de la
concentración en exceso al inicio del estudio, al cabo de seis meses. Por exceso de la fosfatasa
alcalina se entiende la diferencia entre la concentración medida y el punto medio de la
concentración normal. En ambos ensayos, el ácido zoledrónico produjo una respuesta terapéutica superior y más rápida que
risedronato y normalizó el recambio óseo en un mayor número de pacientes, tal como evidenciaron los
marcadores bioquímicos de formación ósea (fosfatasa alcalina, propéptido aminoterminal del
procolágena I (P1NP) y de la resorción (CT sérico 1(C-Telopeptidos de tipo 1 de colágena de unión
cruzada) y urinarios ?-CTx). En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, ACLASTA® mostró una
respuesta terapéutica superior de 90% (158/176) y un porcentaje de normalización de la FA de 63%
(111/176) en comparación con 47% (81/171) y 26% (45/171), respectivamente, del risedronato (todos
los valores de p < 0,001). Al cabo de 6 meses ACLASTA® mostró porcentajes de respuesta y
normalización de 96% (169/176) y de 89% (156/176) en comparación con 74% (127/171) y 58% (99/171)
con el risedronato (todos los valores de p < 0,001). En los resultados combinados, al cabo de 6 meses con ACLASTA® y risedronato se observaron
disminuciones similares en las puntuaciones de la intensidad del dolor y de la interferencia del
dolor con respecto al inicio. La respuesta terapéutica por subgrupo se presenta en la tabla 5. Tabla 5. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses, Subgrupo ACLASTA® Risedronato Valor de p para FA en el momento inicial Ultimo tratamiento de la enfermedad de Paget 53/55 (0.96) 33/60 (0.55) < 0.0001
FA= fosfatasa alcalina. LSN= límite superior normal. * incluye tratamiento previo con risedronato Se estimó que los pacientes que respondieron al tratamiento al final del estudio de 6 meses estaban
en condiciones de ingresar en un período prolongado de seguimiento. Los datos del seguimiento de los
pacientes de hasta 18 meses de duración tras el estudio principal indican que de los 143 tratados
con ACLASTA® y 107 de los tratados con risedronato; mantuvieron su respuesta terapéutica
141 de los tratados con ACLASTA® y sólo 71 de los tratados con risedronato. La tasa acumulada de mantenimiento de la respuesta terapéutica en la fase de seguimiento se muestran
en la figura 2. Figura 2. Tasa acumulada de mantenimiento de la respuesta terapéutica en el
tiempo. * Tiempo a la primera pérdida de respuesta terapéutica: presencia de un nivel de fosfatasa alcalina
sérica que no cumplía con los criterios de respuesta terapéutica (menos de 75% de reducción de la
concentración en exceso de fosfatasa alcalina y/o fosfatasa alcalina por arriba del límite superior
normal). En 7 pacientes con enfermedad de Paget se llevó a cabo un estudio anatomopatológico de hueso 6 meses
después de haber recibido tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea evidenciaron un hueso de características normales, sin indicio alguno de remodelado anormal ni
defectos de la mineralización. Dichos hallazgos fueron consistentes con los resultados de
normalización de los marcadores bioquímicos de recambio óseo. Estudios de seguridad ósea: Se investigaron la relación dosis-respuesta y la duración del efecto de
una inyección intravenosa única de ácido zoledrónico (0.8 a 500 µg/kg) en ratas adultas
ooferectomizadas durante 8 meses después de la administración, lo cual corresponde aproximadamente a
8 ciclos de remodelado durante 2.7 años en humanos. Se observó que una dosis única de ácido
zoledrónico las protegía de la pérdida ósea inducida por la ooforectomía; tanto la magnitud como la
duración del efecto dependían de la dosis. La dos dosis más elevadas, 100 y 500 µg/kg., aumentaron
de forma significativa la densidad mineral ósea total, el volumen de hueso trabecular, el número de
trabéculas y la densidad de conexiones en grado superior al de las ratas a las cuales se les realizo
cirugía fantasma que sirvieron de control. Las dosis inferiores produjeron un efecto menor y menos
prolongado. Las pruebas mecánicas que se hicieron al final del estudio evidenciaron un aumento de la
fortaleza del hueso dependiente de la dosis, en grado superior al de los controles con cirugía
fantasma que habían recibido la dosis mayor. El análisis histomorfométrico y la determinación de las
concentraciones plasmáticas de osteocalcina confirmaron que existía formación de hueso 32 semanas
después de la inyección, incluso a la dosis más elevada de 500 µg/kg. Esta dosis en ratas es
aproximadamente 3.4 veces superior a la dosis de 5 mg administrada a un paciente de 50 kg, indicios
idénticos de una mejora dependiente de la dosis tanto de la densidad ósea y de la fortaleza del
hueso se obtuvieron al administrar inyecciones subcutáneas semanales de ácido zoledrónico a ratas
ooferectomizadas (0.3 a 7.5 µg/kg durante 52 semanas) y a hembras ooferectomizadas de macaco (0.5 a
12.5 µg/kg durante 69 semanas). En términos generales, los resultados proporcionan pruebas
preclínicas de la eficacia y la seguridad ósea del ácido zoledrónico administrado en dosis de
importancia clínica. Además, se realizaron dos estudios en ratas ooferectomizadas (tratamiento de 12 meses con 0.3, 1.5 y
7.5 µg/kg) y en hembras ooferectomizadas de macacos de la especie Macaca mulatta (tratamiento de 16
meses con 0.5, 2.5 y 12.5 microgramos/kg) a las que se les administraron inyecciones subcutáneas una
vez por semana. El tratamiento con ácido zoledrónico evitó, de forma proporcional a la dosis, todos
los cambios inducidos por la ooferectomía en la densidad mineral ósea, la mecánica ósea y los
marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, tanto en plasma como en orina. Con frecuencia, se
consiguió una eficacia plena con la dosis intermedia, mientras que la dosis baja tuvo un efecto nulo
o sólo ligero. El tratamiento fue bien tolerado y no se registraron eventos clínicos adversos
significativos en ninguna de las dos especies. En ambos experimentos, los análisis
histomorfométricos estáticos y dinámicos en hueso indicaron que el ácido zoledrónico evitaba de
forma dependiente de la dosis los cambios inducidos por la ooferectomía, tanto en el hueso
trabecular como en el haversiano. Adicionalmente, no se detectaron anormalidades en hueso o médula
ósea ni indicios de defectos de la mineralización, así como tampoco acumulación osteoide ni defectos
en el hueso. Salvo por su gran potencia antirresortiva, el efecto de ácido zoledrónico en hueso fue
cualitativamente similar al ya conocido en la literatura médica con otros bisfosfonatos. Los
resultados obtenidos en un roedor de laboratorio y en una especie no humana de primate evidencian la
seguridad ósea del ácido zoledrónico con un régimen de dosificación más frecuente y a una dosis
total anual entre 5 y 8 veces superior (sobre la base referencial de los 5 mg de la dosis en
humanos) que la planeada dosis única anual en humanos. La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante al menos 15 minutos. ACLASTA® contiene el mismo ingrediente activo de Zometa® (ácido zoledrónico),
mismo que es utilizado en indicaciones oncológicas, por lo tanto, un paciente que esté siendo
tratado con Zometa® no deberá recibir ACLASTA®. Antes de la administración de ACLASTA®, los pacientes deben ser hidratados de manera
apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes de la tercera edad y en pacientes
que reciben tratamiento con diuréticos. Antes de iniciar el tratamiento con ACLASTA®, se debe tratar la hipocalcemia preexistente
con un complemento adecuado de calcio y vitamina
D. De la misma manera, es necesario tratar debidamente cualquier otro trastorno del metabolismo
mineral (por ejemplo, disminución de reserva paratiroidea, la cirugía tiroidea, la cirugía
paratiroidea y la mala absorción intestinal de calcio). Los médicos deberán monitorear clínicamente
estos pacientes. Disfunción renal: Se ha observado disfunción renal después de la administración de
ACLASTA®, especialmente en pacientes con daño renal preexistente u otros factores de
riesgo, incluyendo el uso concomitante de medicamentos potencialmente nefrotóxicos, diuréticos, o
que sufren deshidratación después de la administración de ACLASTA®. El daño renal se ha
observado después de una administración única. Muy rara vez se ha observado daño renal que requiera
diálisis en pacientes con daño renal preexistente. Se deben tener en cuenta las siguientes precauciones para minimizar el riesgo de eventos adversos
renales: Se recomienda cuantificar la creatinina sérica antes de cada administración de ACLASTA®.
La elevación transitoria de creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con alteraciones
preexistentes de la función renal; en pacientes con riesgo, se recomienda monitorear la creatinina
sérica durante el lapso entre administraciones de ACLASTA®. Todos los pacientes, especialmente aquellos que estén en tratamiento con diuréticos, deben ser
hidratados en forma apropiada antes de la administración de ACLASTA®. La dosis de ACLASTA® no debe ser mayor de 5 mg y la duración de la infusión no debe ser
menor de 15 minutos. Suplementos de calcio y de vitamina D: Tratamiento y prevención de la osteoporosis: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de
calcio y vitamina
D a los hombres y mujeres con osteoporosis, o en tratamiento para la prevención de la
osteoporosis posmenopáusica, si la ingesta dietética es inadecuada. Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera: Es
importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina
D en los pacientes que reciben tratamiento para prevenir las fracturas clínicas después de una
fractura de cadera. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: La enfermedad de Paget se caracteriza por un elevado
recambio óseo. Debido al rápido inicio de acción del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede
haber hipocalcemia transitoria, algunas veces asintomática, que generalmente tiene su máximo a los
10 días después de la infusión de ACLASTA®. Se recomienda la ingesta de vitamina
D cuando se administre ACLASTA®. Además se recomienda ampliamente una ingesta
adecuada de calcio correspondiendo al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día debiéndose
asegurar esta ingesta al menos por 10 días posteriores a la infusión de ACLASTA®. Es
necesario informar a los pacientes de los síntomas de hipocalcemia. Los médicos deben considerar la
supervisión clínica de los pacientes en riesgo. Dolor osteomuscular: Se ha reportado de manera poco frecuente dolor muscular, articular u óseo severo
ocasionalmente incapacitante en pacientes que toman bisfosfonatos, incluyendo
ACLASTA®. Osteonecrosis de mandíbula: Ha sido reportada predominantemente en pacientes con cáncer tratados con
bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también estaban siendo
tratados con quimioterapia y corticoesteroides. La mayoría de los casos reportados han estado
asociados con procedimientos dentales tales como extracciones y muchos tuvieron signos de infección
local, incluyendo osteomielitis. Deberá considerarse la realización de un examen dental que incluya medidas odontológicas preventivas apropiadas antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos en aquellos pacientes con factores de riesgo asociados (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, corticoesteroides, mala higiene dental). Cuando el paciente se encuentre en tratamiento con bisfosfonatos, deberán evitarse los procedimientos dentales invasivos en la medida de lo posible. En aquellos pacientes en quienes se desarrolle osteonecrosis de mandíbula mientras están en terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. En aquellos pacientes que requieran procedimientos dentales, no existen datos disponibles que sugieran si la descontinuación de los bisfosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico tratante deberá guiar el plan terapéutico en cada paciente con base en una evaluación riesgo/beneficio. No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han revelado efectos tóxicos durante la reproducción. Se desconoce cuál es el riesgo en humanos.
ACLASTA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Resumen del perfil de seguridad:Las reacciones secundarias presentadas en esta
sección se derivan de los estudios del programa clínico. ACLASTA® fue estudiada en
osteoporosis posmenopáusica en el estudio pivote de fracturas, un estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, multinacional que incluyó 7,736 mujeres, y en dos estudios en enfermedad de
Paget, doble ciego aleatorizados para evaluar la seguridad y eficacia, que involucraron a 357
pacientes; la prevención de fracturas clínicas en pacientes que sufrieron una fractura de cadera
reciente asociada con un trauma menor, fue demostrada en un estudio aleatorizado doble ciego
controlado con placebo, multinacional en 2,127 hombres y mujeres. ACLASTA® fue estudiado
en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en un estudio
aleatorizado multicéntrico doble ciego, estratificado controlado con activo en 833 hombres y
mujeres. ACLASTA® fue estudiado en hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a
hipogonadismo en un estudio aleatorizado, multicéntrico doble ciego, controlado con activo en 302
hombres. Finalmente, ACLASTA® fue estudiado en la prevención de perdida ósea en mujeres
posmenopáusicas con osteopenia en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con
placebo de 2 años en 581 mujeres posmenopáusicas. Tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas,
después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por
glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget. En los estudios que avalan, las indicaciones terapéuticas en osteoporosis en hombres y mujeres
posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y
prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, no existieron
diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos serios comparado con placebo
o un comparador, y la mayor parte de los eventos adversos fueron leves a moderados.
ACLASTA® se administró una vez al año en todos los estudios mencionados. Consistente con la administración de bisfosfonatos, ACLASTA® ha sido más comúnmente
asociado con los siguientes síntomas post-dosis (frecuencias derivadas del estudio en tratamiento de
osteoporosis posmenopáusica): fiebre en 18.1%, mialgia 9.4%, síntomas pseudos-gripales 7.8%,
artralgia 6.8% y cefalea 6.5%, la mayoría de los cuales ocurrieron en los primeros 3 días después de
la administración de ACLASTA®. La mayoría de estos síntomas fueron de naturaleza leve a
moderada y se resolvieron en los siguientes 3 días después de su aparición, la incidencia de estos
síntomas disminuyó marcadamente con las dosis anuales subsecuentes de ACLASTA®. La incidencia de síntomas post-dosis ocurrieron en los 3 días después de la administración de
ACLASTA®, se puede reducir en aproximadamente 50% con la administración temprana o poco
después de la administración de ACLASTA® de paracetamol o ibuprofeno. La Tabla 6 lista las reacciones adversas de los estudios clínicos de acuerdo a los órganos y sistemas
de MedDRA. Estas son reacciones adversas con sospecha (evaluación del investigador) de asociación
con ACLASTA®. En el total de estudios que avalan las indicaciones: tratamiento de
osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de
fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y
enfermedad ósea de Paget, por clase de órganos y sistemas y por frecuencia utilizando la siguiente
relación: muy común (? 1/10), comunes (? 1/100, < 1/10); poco comunes (? 1/1000, < 1/100), raros (?
1/10,000, < 1/1000), muy raros (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Tabla 6. Reacciones adversas sospechadas* de estar relacionadas con
ACLASTA®(evaluación del investigador en los
estudios clínicos) Infecciones e infestaciones Poco común Influenza y nasofaringitis Trastornos hematológicos y linfáticos Poco comunes Anemia Trastornos de metabolismo y desórdenes nutricionales Poco comunes Anorexia o disminución del apetito Trastornos psiquiátricos Poco común Insomnio Trastornos en sistema nervioso central Comunes Cefalea, mareo Poco comunes Letargia, parestesias, somnolencia, temblor, síncope Trastornos oculares Poco comunes Conjuntivitis, dolor ocular Raros Uveítis, epiescleritis, iritis Trastornos otorrinolaringológicos: Poco comunes Vértigo Trastornos vasculares Poco comunes Hipertensión y rubor Trastornos respiratorios, torácicos o de mediastino Poco común Tos y disnea Trastornos gastrointestinales Comunes Náusea, vómito, diarrea Poco comunes Dispepsia, dolor abdominal superior, dolor abdominal reflujo gastroesofágico, constipación,
boca seca, esofagitis* Trastornos dermatológicos Poco comunes Erupción, hiperhidrosis, prurito, eritema Trastornos músculo esqueléticos Comunes Mialgias, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en extremidades Poco comunes Dolor de cuello, rigidez músculo esquelética, inflamación articular, espasmos musculares, dolor
en hombro, dolor torácico músculo esquelético, rigidez articular, debilidad mu
de 3 años, comparación entre tratamientos
clínico
(n= 3875)
Tasa de
eventos
(%)
(n= 3861)
Tasa de
eventos
(%)
absoluta en
la tasa de
fracturas
(%)
relativa del
riesgo en la
incidencia
de fracturas
(%)
(N=1,064)
tasa (%)
(N=1,063)
tasa (%)
absoluta
de tasa de
fractura
(%)
relativa del
riesgo en la
incidencia de
fractura
(%)
lumbar, la cadera (total) y el cuello femoral (población en análisis ITT modificado)
cuadrados (MC) de
la diferencia
establecida por factores de la enfermedad
n/N (proporción)
n/N (proporción)
la diferencia de
tratamiento
< 3 x LSN
? 3 x LSN
87/90 (0.97)
82/86 (0.95)
74/99 (0.75)
53/72 (0.74)
< 0.0001
< 0.0001
Bisfosfonatos por vía oral*
Bisfosfonatos por vía intravenosa
Clodronato
Otros
Ausencia de tratamiento previo
22/25 (0.88)
6/6 (1.00)
8/8 (1.00)
80/82 (0.98)
21/26 (0.81)
2/2 (1.00)
6/7 (0.86)
65/76 (0.86)
0.4590
ND
0.2733
0.0075
Por respuesta terapéutica se entiende la normalización de la fosfatasa alcalina o la reducción igual o
superior a 75% del exceso de fosfatasa alcalina en el momento inicial. N= número de pacientes a
quienes se les determinó la fosfatasa alcalina al inicio del estudio y al menos una segunda
ocasión posterior. n=número de pacientes con respuesta terapéutica en el momento de la visita.Contraindicaciones:
Precauciones generales:
Restricciones de uso durante el
embarazo y la lact
Reacciones secundarias y adversas:
- BIOPSIA, Pequeña pieza de tejidos extraído mediante una operación, para eldiagnóstico o para controlar los efectos de un tratamiento.
- VITAMINA D, Se encuentra en la leche, la yema de los huevos y en diversos aceites de hígado, y se fabrica también en la piel expuesta a la luz solar.
- OSTEOMIELITIS, Es la infección
- PALPITACIONES, Este término significa que la persona percibe el latido de su corazón, lo que ocurre a menudo durante la quietud de la noche.