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Vasculitis ANCA-positivo en pacientes hipertiroideos usuarios de ...

475 Vasculitis ANCA-positivo en pacientes hipertiroideos usuarios de propiltiouracilo Soledad Hidalgo V 1, Paulina Silva A 1, Fernanda Undurraga S 1, Néstor Soto I 1, María Angélica ...

Enviado* el 01/01/2011 01:40
475 Vasculitis ANCA-positivo en pacientes hipertiroideos usuarios de propiltiouracilo Soledad Hidalgo V1, Paulina Silva A1, Fernanda Undurraga S1, Néstor Soto I1, María Angélica Marinovic M2. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis associated to the use of propylthiouracil. Report of four cases Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis is an uncommon complication of the use of propylthiouracil. When it occurs, it affects multiple organs as any systemic vasculitis. We report three females and one male, aged 30, 40, 43 and 41 years respectively, that after a lapse of 12 to 28 months of propylthiouracil use, presented clinical signs of vasculitis. All had high titers of ANCA against myeloperoxidase. In three patients, a skin biopsy confirmed the diagnosis. The condition subsided when propylthiouracil was discontinued, but one female patient required the use of prednisone (Rev Méd Chile 2006; 134: 475-80). ( Key words: Antibodies, antineutrophil cytoplasmic; Propylthiouracil; Vasculitis) Recibido el 26 de junio, 2005. Aceptado el 20 de septiembre, 2005. 1 Departamentos de Endocrinología e 2Inmunología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Santiago de Chile. Correspondencia a: Dra. María Soledad Hidalgo Valle. Camino Las Ermitas 4379, Lo Barnechea. Fono: 2459714. E-mail: solehidalgo@manquehue.net CASO CLÍNICO E l propiltiouracilo (PTU) es uno de los medica- mentos de elección en la terapia del hiperti- roidismo. Las reacciones adversas a esta droga suelen dividirse en mayores y menores. Dentro de las primeras están: agranulocitosis,  hepatitis, trom- bocitopenia, anemia aplásica, síndrome lupus like y vasculitis, mientras que leucopenia, fiebre, erite- ma cutáneo y artralgias son consideradas compli- caciones menores. Las vasculitis se caracterizan por inflamación de los vasos sanguíneos, a la que se puede asociar necrosis de la pared vascular. La inflamación determina síntomas generales como fiebre y com- promiso del estado general, mientras que el compromiso vascular de diversos sistemas, como la presencia de síntomas neurológicos, dolor abdominal y compromiso renal, son consecuencia de isquemia e infarto por oclusión de vasos. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) representan un marcador específico de varias formas de vasculitis sistémicas. Los ANCA de patrón citoplasmático (cANCA) han sido descri- tos en pacientes con granulomatosis de Wegener, Rev Méd Chile 2006; 134: 475-480
476 mientras que los ANCA de patrón perinuclear (pANCA) son menos específicos, siendo positivos en poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis por drogas, entre otras1. Sin embargo, hasta 5% de la población sana puede tener ANCA positivo a título bajo2. Los cANCA están dirigidos contra la proteinasa 3 (ANCA-PR3) y los pANCA se dirigen contra varios antígenos, siendo el más importante la mieloperoxidasa (ANCA-MPO)3. Las vasculitis ANCA positivo secundarias a drogas antitiroideas fueron descritas inicialmente en 19924, principalmente asociadas a ANCA-MPO y corresponden a una complicación poco frecuen- te de estos medicamentos5-9, describiéndose po- cos casos en la literatura. Ocurren más a menudo en pacientes que reciben tratamiento por más de 18 meses y en niños10. La patología tiroidea más frecuentemente asociada es la enfermedad de Graves, pero también se ha descrito en bocio nodular tóxico5. Afecta principalmente a arteriolas, capilares y vénulas poscapilares. Las manifestaciones clínicas son variables, in- cluyendo compromiso renal (67%), artralgia (48%), fiebre (37%), piel (30%), tracto respiratorio (27%), mialgia (22%), escleritis (15%) y otras manifestaciones (18%)14, siendo el compromiso cutáneo la presentación clínica más frecuente y, dentro de éste, la vasculitis leucocitoclástica la lesión más común 11-13 . La patogenia no es clara. Se ha demostrado la presencia de PTU dentro de acúmulos de neutrófilos15      y unido a mieloperoxidasa 16,17 . La unión altera la configuración de la mieloperoxidasa y puede promover la formación de autoanticuerpos en personas susceptibles. En nuestro Servicio de Endocrinología se han detectado algunos casos de vasculitis ANCA positi- vo, secundarias al uso de PTU. Analizaremos las características clínicas y de laboratorio de 4 de ellos, los que compararemos entre sí y entre los descritos en la literatura. CASOS CLÍNICOS Caso 1. Paciente varón de 41 años, con antecedente de hipertiroidismo tratado por 32 meses con 450 mg diarios de propiltiouracilo en forma irregular. Fue hospitalizado por cuadro de 6 meses de compromiso del estado general, baja de peso de 8 kg, sensación febril, disnea progresiva y palidez, sin evidencias de sangrado externo. Al examen general estaba pálido, taquicárdico, con pulso irregular, escleras ictéricas y con lesiones eritema- tosas difusas redondeadas de 0,5 cm de diámetro en hemiabdomen inferior y antebrazos. Al examen físico segmentario destacaban: bo- cio difuso, yugulares ingurgitadas, ritmo irregular en 2 tiempos con latido hiperdinámico, soplo sistólico III/VI en foco mitral, hepatomegalia y edema de extremidades inferiores. Dentro de los exámenes de laboratorio desta- caban: anemia ferropriva (Hto de 16,7% y Hb de 5,0). TSH= 0,00 uUI/ml (0,3-5,0), T3= 347 ng/dl (86-187), T4= 13,2 ug/dl (4,5-12,5), VHS: 30 mm/ hr, hiperbilirrubinemia de 5,4 mg/dl de predomi- nio directo con transaminasas normales. Sedimen- to de orina: proteinuria+, hematuria+++, con función renal normal. El electrocardiograma mostró una fibrilación auricular. Se ingresó con diagnóstico de probable vasculitis secundaria al uso de propiltiouracilo, fibrilación auricular e hipertensión pulmonar se- cundarias al hipertiroidismo. El estudio para ANCA mostró: ANCA- MPO: 33,0 (vn: <9 UI/ml). La biopsia de piel se informó como vasculitis linfocitaria de pequeños vasos capilares y venula- res superficiales dérmicos, no necrotizante, no leucocitoclástica en fase inicial. El ecocardiograma mostró una hipertensión pulmonar moderada. Se suspende el PTU y se realiza tratamiento acortado con amiodarona 200 mg cada 6 h, betametasona 0,6 mg cada 6 h y propanolol 40 mg cada 6 h por 5 días, con lo que revierten la fibrilación auricular y la insuficiencia cardíaca, disminuyen los síntomas hipertiroideos y las lesio- nes de la piel desaparecen paulatinamente. La anemia fue tratada con transfusiones sanguíneas. Se dio de alta y se efectuó terapia con radioyodo. Actualmente el paciente se encuentra eutiroi- deo, sin signos de insuficiencia cardíaca, sin lesiones en piel y con hematocrito normal (39%). El ecocardiograma de control es normal. Caso 2. Paciente mujer de 30 años con antecedente de hipertiroidismo en tratamiento con propiltiouraci- Rev Méd Chile 2006; 134: 475-480 CAS O C L Í N I C O
477 lo 400 mg al día durante 2 años. Presentaba cuadro de 9 meses de compromiso del estado general, exoftalmo bilateral, aumento de volumen tiroideo, falta de fuerza muscular proximal, poliartralgias, fiebre y palidez; asociados a lesiones eritematosas, algunas ulceradas y equimóticas en manos, brazos, dorso y extremidades inferiores. Fue hospitalizada. Recibió prednisona 7,5 mg al día, refiriendo disminución de su sintomatología. Fue dada de alta y reingresó por agravación de las lesiones cutáneas, sospechándose en esta oportunidad una vasculitis secundaria al uso de PTU. Dentro de los exámenes destacaban: TSH <0,05, Hto: 30%, Hb: 9,9 g/dl, VHS: 69 mm/hr, complemento normal y FR negativo. Sedimento de orina, función renal y hepática normales. ANCA-MPO: 52 (vn <9 UI/ml). La biopsia cutánea evidenció la presencia de vasculitis leucocitoclástica. Se suspendió el PTU, evolucionando afebril y con regresión de las lesiones cutáneas. Recibió radioyodo y se prolongó la prednisona en dosis decrecientes hasta suspenderla. Actualmente asin- tomática. Caso 3. Paciente mujer de 50 años, con antece- dente de hipertiroidismo en tratamiento con pro- piltiouracilo 300 mg al día y propanolol. A los 12 meses de tratamiento aparecieron nódulos subcutáneos en piel. Dentro de los exámenes solicitados destacaba: TSH: 22, VHS: 65 mm/hr, sedimento de orina normal, creatinina: 0,8 mg/dl y ANCA-MPO: 40 UI/ml (<9 UI/ml). Se suspendió el propiltiouracilo, regresando las lesiones en piel, recibiendo posteriormente radioyodo. Caso 4. Paciente mujer de 43 años, con antece- dente de enfermedad de Basedow Graves, en tratamiento con PTU 150 mg al día. A los 28 meses de tratamiento aparecieron lesiones cutáneas eri- temato violáceas, algunas ulceradas, en extremi- dades inferiores. Figura 1. Vasculitis linfocitaria de pequeños vasos dérmicos no necrotizante.  La lesión es inicial y compromete sólo vasos superficiales (hematoxilina-eosina x 10). VASCULITIS ANCA POSITIVA EN PACIENTES USUARIOS DE PTU - S Hidalgo et al CAS O C L Í N I C O
478 Dentro de los exámenes destacaba: VHS: 23 mm/hr, sedimento de orina normal, ANCA-MPO: 30 UI/ml (vn: <9 UI/ml). La biopsia de piel concluyó: vasculitis leucocitoclástica. Se suspendió el PTU, desapareciendo las lesiones. DISCUSIÓN La vasculitis es una complicación poco frecuen- te del tratamiento del hipertiroidismo 7,10,14 . En la literatura se han descrito varios casos de Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de los pacientes con vasculitis ANCA positivo, secundaria al uso de propiltiouracilo Caso 1 2 3 4 Edad 43 28 49 40 Sexo Masculino Femenino Femenino Femenino Tiempo de PTU 32 meses 24 meses 12 meses 28 meses Dosis de PTU 450 mg/día 400 mg/día 300 mg/día 150 mg/día Fiebre + + - - Artralgia + + - - Artritis - + - - Eritema + + - + Ulceras en piel - + + + Anemia + - + - Leucopenia + - - - Hematuria + - - - ANCA-MPO 33 UI/ml 52 UI/ml 40 UI/ml 30 UI/ml Biopsia piel vasculitis vasculitis no realizada vasculitis Figura 2. Vasculitis leucocitoclástica de pequeños vasos dérmicos. La lesión es inicial y compromete vasos superficiales y profundos (hematoxilina-eosina x 100). Rev Méd Chile 2006; 134: 475-480 CAS O C L Í N I C O
479 vasculitis ANCA positivo asociadas al uso de PTU 5-9,18 . El diagnóstico de vasculitis por PTU se apoya en la presencia de un ANCA MPO positivo, lo que confiere un alto porcentaje de especificidad (99%)1. Además, éstos suelen presentar valores elevados cuando la causa de la vasculitis es por drogas6. Otros tests que pueden ayudar en la confirmación son la medición de anticuerpos antielastasa o antilactoferrina1, que están positivos sólo en los casos secundarios al uso de medicamentos. La biopsia del órgano afectado suele mostrar una vasculitis de pequeños y grandes vasos, con infiltración de polimorfonucleares en la pared de éstos y leucocitoclasia. En algunos casos puede verse trombosis intravascular e infartos de la dermis y epidermis. El propósito de esta presentación fue describir las características clínicas y de laboratorio de pacientes tratados con PTU que presentan vasculitis    ANCA positivo y compararlos con los publica- dos en la literatura médica. En nuestra muestra predominan las mujeres, coincidiendo con los casos de la literatura interna- cional. La presentación clínica de la vasculitis apareció en promedio a los 22 meses de tratamiento con propiltiouracilo, lo que corresponde a lo publica- do previamente 1,14,19 . Las principales manifestaciones fueron las le- siones en piel, seguidas por fiebre y anemia. Menos frecuentes fueron artralgias, artritis, hematuria,       hemoptisis y leucopenia14. A diferencia de otros autores, que señalan que el compromiso renal es más frecuente (70%)5,14, sólo 1 de nuestros casos (25%) presentó eviden- cias clínicas de vasculitis a nivel renal, pero no fue certificado mediante biopsia. En la literatura las lesiones cutáneas corres- ponden a 30%. En nuestros casos todos los pacientes la presentaban (100%). Esto puede ser porque es una manifestación clínica llamativa, por lo que motiva a consultar. El tratamiento de este tipo de vasculitis com- prende la suspensión del PTU y, en algunos casos, el uso de corticoides o inmunosupresores 5,8,9,18 , con lo que regresan la mayoría de las manifesta- ciones clínicas, a excepción de algunos casos de falla renal (hay descrito un caso de glomerulone- fritis crescéntica que falleció)5. Todos nuestros pacientes mejoraron con la suspensión del PTU y en uno de ellos se requirió el uso de prednisona. Aún queda por analizar la persistencia, disminución       o negativización de los ANCA, con la suspensión del tratamiento o la administración de una terapia definitiva. Creemos que es importante conocer este efecto adverso del propiltiouracilo en pacientes hipertiroi- deos, de manera de buscar más dirigidamente manifestaciones clínicas y de laboratorio sugerentes de vasculitis, principalmente en aquellos pacientes que usan este medicamento por largo tiempo. REFERENCIAS 1. CHOI H, M ERKEL P, W ALKER A, N ILES J. Drug- associated antineutrophil cytoplasmic antibody- positive vasculitis. Arthritis rheum 2000; 43: 405-13. 2. KALLENBERG CG, MULDER AH, TELVAERT JW. Antineu- trophil cytoplasmic antibodies: A still-growing class of autoantibodies in inflammatory disorders. Am J Med 1992; 93: 675-82. 3. VASSILOPOULOS D, H OFFMAN G. Clinical Utility for Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies. Clinical and Diagnostic Laboratory and Immunology 1999; 6: 645-51. 4. ST ANKUS SJ, JOHNSON NT. Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory     failure. Chest 1992; 102: 1595-6. 5. GUNTON JE, STIEL J, C ATERSON RJ, MC ELDUFF A. Clinical Case Seminar. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 13-6. 6. SCULLY R. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2001; 345: 981-6. 7. LEE HARRIS N. Case Records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 2002; 347: 122-30. 8. YUASA S, H ASHIMOTO M, Y URA T, S UMIKURA T, T AKA - HASHI N, SHOJI T ET AL . Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-Associated Crescentic Glomerulonephritis                and Propylthiouracil Therapy. Nephron 1996; 73: 701-3. VASCULITIS ANCA POSITIVA EN PACIENTES USUARIOS DE PTU - S Hidalgo et al CAS O C L Í N I C O
480 9. DHILLON S, S INGH D, D OE N, Q ADRI A, R ICCIARDI S, SCHWA RZ M. Diffuse Alveolar Hemorrhage and Pulmonary Capillaritis Due to Propylthiouracil. Chest 1999; 116: 1485-8. 10. SATO H, HATTORI M, FUJIEDA M, SUGIHARA S, INOMATA H, HOSHI M ET AL . High Prevalence of Antineutro- phil Cytoplasmic Antibody Positivity in Childhood   Onset Graves' Disease Treated with Propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4270-3. 11. JENNETTE JC, FALK RJ. Small Vessel Vasculitis. N Eng J Med 1997; 337: 1512-23. 12. EKENSTAM E, CALLEN JP. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis: clinical and laboratory features of 82 patients seen in private practice. Arch Dermatol 1984; 120: 484-9. 13. SÁNCHEZ NP, VAN HALE HM, SU WPD. Clinical and histopathologic spectrum of necrotizing vasculitis:     report of findings in 101 cases. Arch Dermatol 1985; 121: 220-4. 14. GUNTON J, S TIEL J, C LIFTON -BLIGH P, W ILMSHURST E, MC ELDUFF A. Prevalence of positive anti-neutrophil     cytoplasmic antibody (ANCA) in patients

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