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Validación de nomogramas de remifentanil y propofol para la ...

21 Rev. Col. Anest. 37: 21-28, 2009 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Segundo premio, Concurso Jorge Colmenares, XXVIII Congreso Colombiano de Anestesiología, marzo 2009, Bogotá.

Enviado* el 01/01/2011 01:28
21 Rev. Col. Anest. 37: 21-28, 2009 INVESTIGACIÓN CLÍNICA Segundo premio, Concurso Jorge Colmenares, XXVIII Congreso Colombiano de Anestesiología, marzo 2009, Bogotá. **Residente*de*Anestesiología*Universidad*del*Valle.*Asesor*Científico*de*FEPASDE.*E-mail:*tafur05@hotmail. com ****Profesor*Titular*Departamento*de*Anestesiología*Universidad*del*Valle. *Anestesiólogo*Pediatra**Centro*Médico*Imbanaco-Clínica* Sebastián de Belalcazar. ****Profesor*Titular*Departamento*de*Anestesiología*Universidad*del*Valle.*Anestesiólogo*Cardiovascular. Recibido*para*publicación*febrero*03*de*2009.*Aceptado*para*publicación*abril*14*de*2009. Validación de nomogramas de remifentanil y propofol para la administración de anestesia total endovenosa Luis Alberto Tafur B. MD*; Juan Manuel Gómez M. MD**; Luis Eduardo Parra. MD*** RESUMEN Objetivo: Establecer la concordancia en cuanto al cálculo de la concentración plasmática, entre los nomo- gramas (Remifentanil-Propofol)  y los sistemas computarizados. Métodos: Se diseñaron nomogramas de remifentanil y propofol basados en los modelos farmacocinéticos de Marsh y Minto respectivamente.   Se realizó un estudio analítico de corte transversal de la siguiente  forma: Se tomaron 66 muestras en 11  pacientes a quienes se les administró TIVA. A las muestras  se les cálculo la concentración plasmática (CP)  por medio del simulador Rugloop®. Luego, un observador ciego con la tasa de infusión, los nomogramas  y las variables de peso y talla, calculó la CP. Posteriormente se evaluó la concordancia entre los dos métodos. Métodos estadísticos: Análisis de correlación y regresión lineal. Análisis de varianza para probar la bondad de ajuste del modelo de regresión. Nivel de significación estadística ? =0.01. Resultados: El coeficiente de correlación de Pearson entre los sistemas computarizados (SC)  y los nomogra- mas es de 0.96 [IC 95% (0.87-1) y 0,87 [IC 95% (0,75-1)] para el remifentanil y el propofol respectivamente, valor_p<0.001. Conclusiones: La correlación entre los nomogramas y los sistemas computarizados es significantemente alta. Los nomogramas que hemos diseñado son una herramienta adecuada para estimar la concentración plasmática       de remifentanil y propofol de una manera precisa, fácil y económica. Palabras Claves: Nomogramas, remifentanil, propofol, anestesia endovenosa. ABSTRACT Objective: To stablish the concordance of the Plasma Concentration obtained using  nomograms for Remi- fentanil and Propofol vs. Computerized systems. Methods: Using the pharmacokinetic models of  Marsh and  Minto, we designed nomograms for remifentanil and porpofol respectively. We conducted a cross sectional analytic study as follows: we obtained Sixty-six samples from eleven patients who underwent procedures under total intravenous anesthesia (TIVA). Using the Rugloop software we calculated the plasma concentration from the samples. A blind observer also cal-
22 Tafur LA., Gómez JM., Parra LE. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO La *Anestesia*Total*Endovenosa* (TIVA) *es*una* técnica*en*la*que*se*administran*exclusivamente* me  dicamentos por vía endovenosa 1 . Los medica- mentos*más*utilizados*para*TIVA*son*remifentanil*y* propofol,*los*cuales*tienen*un*inicio*y*fin*de*acción* rápidos 2,3 . Para *la*administración*de*TIVA*de*una*forma* adecuada,*se*requiere*de*sistemas*computarizados* (SC) *que*cuentan*con*modelos*farmacocinéticos* previamente avalados, con los cuales se puede pre- decir*de*una*manera*muy*confiable*la*concentración* plasmática* (CP)*de*los*anestésicos*endovenosos 4,5 . Estos*sistemas*además*de*ser*costosos,*requieren* que*los*anestesiólogos*tengan*un*adecuado*nivel*de* entrenamiento*para*su*utilización. Frente*a*esta*limitación*se*diseñaron*nomogra- mas*de*remifentanil*y*propofol*basados*en*los*mo- delos*de*Marsh 6 *y*Minto 7 respectivamente, con los cuales*de*una*manera*precisa,*fácil*y*económica*se* determina*la*CP*de*los*anestésicos*ya*nombrados. El*objetivo*de*este*estudio*es*establecer*la*con- cordancia*en*cuanto*al*cálculo*de*la*CP,*entre*los* nomogramas* (Remifentanil-Propofol) **y*los*sistemas* computarizados. MATERIALES Y MÉTODOS Previa*autorización*por*el*comité*de*ética*médica,* se*realizó*un*estudio*analítico*de*corte*transversal* doble ciego, para determinar la concordancia entre los*nomogramas*de*remifentanil-propofol*y*los*sis- temas computarizados. El*estudio*se*desarrollo*en*dos*fases:*La*primera* fue*el*diseño*de*los*nomogramas*y*la*segunda*su* validación. Para *el*diseño*se*crearon*tres*grupos*virtuales*de* pacientes*de*20,*50*y*80*años,*cada*grupo*estaba* representado*por*5*hombres*y*5*mujeres*con*peso* de*65*kgs*y*talla*de*1,65*mts.*Luego*con*el*simula- dor*Rugloop®* (SC),*para*cada*grupo,*se*calculó*la* tasa*de*infusión*en*mcg/Kg/h*para*las*CP*objetivo* de*remifentanil*de*1,*3,*5,*7*y*9*ng/ml**y*en*mg/ Kg/h*para*las*CP*objetivo*de*propofol*de*1,*2,*3,*4,* 5,*6*mcg/ml. Las*curvas*se*construyeron*con*los*datos*obteni- dos del simulador, teniendo en cuenta los promedios de*las*tasas*de*infusión,*la*concentración*objetivo*y* el*tiempo.*Para*lo*cual*se*utilizó*el*programa*Excel* 2007.*Una*vez*obtenidas*las*curvas,*éstas*fueron** suavizadas* (Gráficas*1-2). Según*los*modelos*de*Minto*y*Marsh,*el*género* no*modifica*la*tasa*de*infusión*para*obtener*una* CP*objetivo,*datos*que*se*pudieron*corroborar*con* la*simulación,*razón*por*la*cual*se*construyó*un* nomograma*único*para*mujeres*y*hombres. La*segunda*fase*del*estudio*consistió*en*de- terminar*el*coeficiente*de*correlación*de*Pearson* entre*las*CP*calculadas*en*los*nomogramas*y*en* el*simulador* (SC), *en*pacientes*a*quienes*se*les* administró*TIVA. Tamaño de Muestra: Para*determinar*el*número*de*muestras,*se*utilizó     *la*significación*del*coeficiente*de*correlación* lineal*de*Pearson*con*un*planteamiento*bilateral 8 : culated the plasma concentrations using the data from the infusion rate, the nomograms and the height and weight of each patient. Later the concordance between the two methods was evaluated. Statistical Methods: Linear regression - correlation analysis. We used analysis of variance in order to test the goodness of adjustment of the regression model. Level of  statistical significance ? = 0.01. Results. Pearson's correlation coefficient between the computerized systems and nomograms is 0.96 [CI 95% (0.87-1)] y 0.87 [CI 95% (0.75-1)] for  remifentanil and propofol respectively (p value < 0.001). Conclusions. There's a significantly high correlation between the nomograms and the computerized sys- tems. This nomograms are a cheaper, easy and accurate tools for predict remifentanil and propofol plasma con- centration. Key Words: Nomograms, remifentanyl, propofol, Total Intravenous Anesthesia.
23 Validación de nomogramas de remifentanil y propofol en TIVA 1.*La*magnitud*de*la*correlación*que*se*desea*de- tectar* (r).*Esto*es,*se*precisa*tener*una*idea,*a* partir de publicaciones o estudios previos, del valor*aproximado*del*coeficiente*de*correlación* existente*entre*las*dos*variables*a*estudio. a.*Se*realizó*un*estudio*piloto*donde*se*encontró* una*concordancia*de*0.8*y*0.75*para*los*no- mogramas*de*remifentanil*y*propofol*respec- tivamente.*Para*nuestro*estudio*utilizaremos* un r=0.6 2.*Los*valores*********y* se obtienen de la distribución          *normal*estándar*en*función*de*la* seguridad*y*el*poder*elegidos*para*el*estudio: a.*Se*utilizará*una*seguridad*del*99%* (2,576)*y* un*poder*estadístico*del*99* (2.326)%.* (Tabla* 1,2) Gráfica No. 1. Nomograma de remifentanil. Seguridad ? Prueba bilateral Prueba unilateral 80*% 0,200 1,282 0,842 85*% 0,150 1,440 1,036 90 % 0,100 1,645 1,282 95*% 0,050 1,960 1,645 97,5*% 0,025 2,240 1,960 99 % 0,010 2,576 2,326 Tabla 1 Valores*de********y********utilizados*con*mayor*fre- cuencia*en*el*cálculo*del*tamaño*muestral*en*función*de*la*seguridad*1-?                         elegida para el estudio Poder estadístico ? z 1-? 99 % 0,01 2,326 95*% 0,05 1,645 90 % 0,1 1,282 85*% 0,15 1,036 80*% 0,2 0,842 75*% 0,25 0,674 70 % 0,3 0,524 65*% 0,35 0,385 60 % 0,4 0,253 Tabla 2 Valores de z 1-? *utilizados*con*mayor*frecuencia* en*el*cálculo*del*tamaño*muestral*en*función*del* poder*estadístico*1-?*elegido*para*el*estudio 3.*Posibles*pérdidas*de*la*información*durante*la* ejecución*del*estudio*del*20%:* (L=0.2) Gráfica No. 2. Nomograma de propofol.
24 Tafur LA., Gómez JM., Parra LE. CALCULO: A. + z 1-?* =**2.576*+*2,326*=*4.9** B.*[1+r*=*1*+*0.6*=*1.6]**y***[1*-r*=*1*-*0.6*=*0.4]* C.*[1+r/1-r*=*1.6/0.4*=*4]**y*[Ln4*=*1.38] D.*1.38/2*=*0.69 E.*A/D*=*4.9/0.69*=*7,1 F.*E²*=* (7,1)²*=*50,4*+*3*=*53.4 G.*n=53,4*y*L=0.2 H.*1*-*0.2*=*0.8 I.*n/H*=*53,4/0.8*=*66 El*tamaño*de*muestra*que*se*utilizará*con*una* seguridad del 99%, un poder estadístico de 99%, un*r*estimado*de*0.6*y*unas*pérdidas*del*20%*será:* 66 muestras. Para*la*recolección*de*las*muestras*se*incluye- ron*pacientes*ASA*I*y*II,*con*edades*entre*18*y*80* años,*que*serian*llevados*a*cirugías*ambulatorias* con*duración*promedio*entre*30*y*180*minutos.*Se* excluyeron*pacientes*con*historia*de*abuso*de*dro- gas,*alcohol*o*uso*concomitante*de*medicamentos* que*pudieran*influenciar*el*curso*de*la*anestesia,* pacientes*con*IMC*mayor*de*35*kg/m2*y*cirugías* de*urgencias.**Se*desarrollo*un*formato*de*recolec- ción*de*datos*teniendo*en*cuenta*las*variables*a* estudiar.* (Tabla*3). Las*muestras*se*obtuvieron*de*una*forma*conse- cutivas*con*los*pacientes*que*cumplían*los*criterios* de *inclusión*y*recibieron*la*técnica*de*anestesia* total*endovenosa,*entre*los*meses*de*noviembre**y* diciembre*de*2008*en*una*institución*nivel*III. A*cada*paciente*se*le*tomaron*muestras* (tasa*de* infusión) *al*minuto*6, *9, *15*y*luego*cada*10*minutos* hasta*el*cierre*de*la*infusión*de*los*medicamentos* y*así*se*realizó*secuencialmente*con*todos*los*pa- cientes*hasta*completar*las*66*muestras. Descripción del procedimiento: 1.*Cuando*el*paciente*este*en*Preanestesia: * *Se*registraron*los**signos*vitales,*peso*y*talla. *Se*verificaron*criterios*de*inclusión*y*exclu- sión. *Firma*del*consentimiento*informado Nombre de la variable Escala de medición Definición operativa Edad Razón Años*de*vida Género Nominal Femenino-Masculino Índice de masa corporalRazón Kilogramos/metros2 ASA Ordinal Clasificación*del*riesgo*del*paciente*según*la*sociedad*americana*de*anes- tesiología,*ASA*I*-*II Procedimiento Nominal Nombre*del*procedimiento*quirúrgico Duración*de*la*cirugía Razón Minutos*desde*el*momento*de*incisión*hasta*el*último*punto*de*sutura. Midazolam Razón Miligramos Frecuencia*cardiaca Razón Latidos/minuto Presión*arterial*media Razón mmHg Bis Ordinal Índice*que*se*basa*en*la*monitoría*electroencefalográfica*80-100*despierto,* memoria*intacta*60-80*sedación*40-60*anestesia*general, *Hipnosis*profunda* menor*de*40*salvas*de*supresión*cortical*menor*de*20*silencio*cortical. ETCO 2 Razón Presión*de*CO 2 *medida*al*final*del*volumen*espirado*en*mmHg*por*medio*de* espectroscopía *infrarroja: * (Medición*de*la*energía*absorbida*de*una*estrecha* banda*de*longitud*de*onda*de*luz*infrarroja*al*pasar*a*través*de*una*muesta* de*gas).*El*valor*normal*se*considera*entre*30*y*45. Infusión*de*remifentanil Razón Velocidad*a*la*que*se*administra*el*remifentanil*en*mcg/K/h. Infusión*de*propofol Razón Velocidad*a*la*que*se*administra*el*propofol*en*mg/K/h Concentración *plasmática* de*remifentanil Razón Concentración*plasmática*en*ng/ml*calculada*en*el*simulador*y*en*el*no- mograma. Concentración *plásmática* de*propofol Razón Concentración *plasmática*en*mcg/ml*calculada*en*el*simulador*y*en*el* nomograma. Tabla 3. Variables*y*definición*operativa.
25 Validación de nomogramas de remifentanil y propofol en TIVA 2.*Ingreso*del*paciente*al*Quirófano. *Se*registraron*los*datos*de*frecuencia*cardiaca,* presión*arterial*media,*saturación*arterial*de* oxigeno* (SaO 2 )*e*índice*biespectral* (BIS). *Se*registró*en*mcg/Kg*la*dosis*de*midazolam** que*se*administró*al*paciente. 3.*Inducción: *Se*registró*la*tasa*de*infusión*de*remifentanil* y*propofol**que*coloca*el*anestesiólogo,*para*la* intubación. 4.*Mantenimiento* *Se*registraron*los*cambios*en*la*tasa*de*infusión* y*el*tiempo*en*el*que*se*realizan. *Se*registraron*los*parámetros*de*BIS,*FC,*TAM,* ETCO 2 , *inicialmente*cada*3*minutos*luego*cada* 5*minutos*hasta*el*fin*de*la*anestesia. 5.*Se*registró*el*tiempo*de*cierre*de*la*infusión. 6.*Se*registró*el*tiempo*de*duración*de*la*anestesia* y*de*la*cirugía.* 7.*Con*la*tasa*de*infusión*y*las*variables*de*peso,* talla, *y*edad*en*años, *se*calculó*la*concentración* plasmática* (remifentanil-propofol) *por*medio* del*simulador*Rugloop®,*en*el*minuto*6,*9,*15* y*luego*cada*10*minutos*hasta*el*cierre*de*la* infusión. 8.*Un*anestesiólogo*distinto*al*que*administró*la* anestesia*y*ciego*para*la*concentración*plasmática     calculada en el simulador, con los nomo- gramas* (remifentanil-propofol)*y*las*variables* de *peso*y*talla, *determinó*la*concentración* plasmática,*en*el*minuto*6,*9,*15*y*luego*cada* 10*minutos*hasta*el*cierre*de*la*infusión. 9.*Posteriormente*un*estadístico*ciego*al*estudio* determinó *la*concordancia*entre*los*sistemas* computarizados* (Rugloop®)*y*los*nomogramas. 10. Los Instrumentos utilizados durante la inter- vención*fueron: *Máquina*de*anestesia*marca*Datex-Ohmeda* S/5 *Monitor*de*FC,*TA,*ETCO2,*EKG,*marca*Datex- Ohmeda*S/5 *BIS*Marca*Aspect. *Bomba*de*infusión*Micro-Macro.*Lifecare® Sistema Computarizado software *RUGLOOP. Análisis estadístico Para*el*análisis*se*desarrolló*una*base*de*datos* en*Excel*2007*y*el*análisis*estadístico*se*realizó*en* SPSS*16.* Para*el*análisis*descriptivo*de*las*variables*cate- góricas*se*utilizaron*proporciones*y*para*las*varia- bles*numéricas*se*utilizaron*medidas*de*tendencia* central*y*de*dispersión*tal*como*media,*mediana,* moda,*desviación*estándar*y*rango.** Se*realizó*un*análisis*de*correlación*y*regresión* lineal. Análisis de varianza para probar la bondad de *ajuste*del*modelo*de*regresión, *se*utilizó*un*nivel* de*significación*estadística*?=0.01. RESULTADOS El*tiempo*promedio*de*cirugía*fue*de*69*minutos* (30-110)* (Tabla*4.),*durante*el*cual*todos*los*pacien- tes*tuvieron*una*adecuada*hipnosis* (Gráfica*3);*El* coeficiente*de*correlación*de*Pearson*y*el*R²*fueron* significativamente*altos* (Tabla*5.*Gráficas*4-5.). Variable Desviación estándar (1) Edad Media 43.3 11.2 Rango 23-60 Género Femenino 8(72.7) Masculino 3(27.3) IMC Media 24.5 3.3 Rango 20.3*-*29.5 ASA I 7(63.6) II 4(36.4) Tiempo de anestesia (minutos) Media 69 27 Rango 30-110 Tiempo de cirugía (minutos Media 69 27 Rango 30-110 27 Tabla 4 Características*generales* (n=11)
26 Tafur LA., Gómez JM., Parra LE. DISCUSIÓN Cuando*administramos*TIVA*de*una*manera* farmacocinética*además*de*contar*con*sistemas*de* infusión*objetivo*controlada* (TCI)*como*el*Diprifu- sor 9 , disponemos de simuladores de computador como el Rugloop® 10 *o*el*STANPUM 11 . Uno de los grandes*inconvenientes*para*el*caso*de*los*TCI*es*su* alto*costo*y*para*los*simuladores*es*la*necesidad*de* disponer de un computador en la sala de cirugía. Tradicionalmente,*previo*al*uso*del*TCI,*se*utili- zaron*esquemas*manuales*para*la*administración* de*los*anestésicos*endovenosos,*uno*muy*conocido* fue*el*de*Roberts*y*col 12 . en el cual disminuían pro-

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