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Tratamiento farmacológico de la osteoporosis postmenopáusica

... para fracturas de antebrazo: 1.4 RR para fractura vertebral: 4.4 RR para fractura cadera: 2.3 RR para fracturas de antebrazo: 3.3 RR para fractura vertebral: 1.7 RR para fractura cadera ...

Enviado* el 01/01/2011 21:40
96 Rev.Colomb.Reumatol. DANIEL G. FERNÁNDEZ ÁVILA & COLS. ARTÍCULO DE REVISIÓN Tratamiento farmacológico de la osteoporosis postmenopáusica Pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis Daniel G. Fernández Ávila1, Claudia Mora2, Elsa Reyes Sanmiguel2, John Darío Londoño2, Pedro Santos Moreno2, Rafael Valle-Oñate3 Resumen La osteoporosis es una enfermedad silenciosa hasta que se presenta su principal complicación: las frac- turas; con un importante costo económico y social para el paciente y el sistema de salud, constituyéndose en un verdadero problema de salud pública. Las mujeres en la etapa postmenopáusica tienen un mayor riesgo de osteoporosis y por ende de fractura. Actualmente disponemos de un variado grupo de medica- mentos que, a través de diferentes mecanismos de acción, mejoran la densidad mineral ósea y disminu- yen el riesgo de fractura. En el presente artículo se presenta al lector información relevante de cada uno de los medicamentos empleados en el tratamiento de esta entidad desde el punto de vista farmacológico y de efectividad clínica. Palabras clave: osteoporosis, fractura, menopausia, densidad mineral ósea. Summary Osteoporosis is a silent illness until fractures appears, with a very high economic and social cost for the patient and the health system, representing a true problem of public health. Postmenopausal women have a higher risk of osteoporosis and fracture. Actually are available different drugs that through a varied mechanism of action, increase bone mineral density and reduce fracture risk. In this article we present relevant information about the pharmacology and clinical effectiveness of each one of drugs used in the treatment of osteoporosis. Key words: osteoporosis, fracture, menopause, bone mineral density. 1. Médico Internista, Residente Reumatología, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central. 2. Médico Internista, Reumatólogo, Hospital Militar Central.  Profesor Uni- versidad de La Sabana. 3. Médico Internista, Reumatólogo, Jefe del Servicio de Reumatología,  Hospital      Militar Central. Profesor Universidad Militar Nueva Granada - Uni- versidad de La Sabana. Recibido:  Noviembre 9 de 2009 Aceptado:  Mayo 28 de 2010 REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 17 No. 2, Junio 2010, pp. 96-110 © 2010, Asociación Colombiana de Reumatología Introducción La osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por baja masa ósea y alteración de la microarquitectura del tejido óseo, lo cual lleva a un incremento en la fragilidad ósea y aumento en el riesgo de frac- tura1. Aproximadamente 8 millones de mujeres y 2 millones de hombres en los Estados Unidos tie- nen OP2. La más frecuente y seria complicación de esta entidad son las fracturas, las cuales pue- den presentarse a nivel de la cadera y muñeca, usualmente por caídas desde la propia altura; también se pueden presentar fracturas a nivel de la columna (fracturas por compresión)3. La OP se constituye en un verdadero problema de salud pública a raíz de los efectos devastadores que pueden generarse por la presencia de fracturas osteoporóticas4, con significativo aumento de la morbimortalidad y alteración de la funcionalidad
97 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA VOL. 17 No. 2 - 2010 Característica de la fractura Fractura vertebral Fractura de antebrazo Fractura de cadera Frecuencia de la presentación Es la fractura osteoporótica más común 700.000 casos por año en Estados Unidos Segunda fractura osteoporótica 300.000 casos por año en Estados Unidos Tercera fractura osteoporótica 250.000 casos por año en Estados Unidos Edad desde la que aumenta la incidencia en mujeres 55 - 60 años 45- 50 años 65 años Edad desde la que aumenta la incidencia en hombres 65 - 70 años No aumenta 70 años Mecanismo de fractura La mayoría son espontáneas o debidas a cargar, jalar o empujar Caída con las manos estiradas Caídas desde la propia altura Diagnóstico La mayoría son asintomáticas Sólo el 25% - 30% de las fracturas vertebrales observadas en rayos X son sintomáticas La mayoría son diagnosticadas clínicamente y confirmadas por rayos X La mayoría son diagnosticadas clínicamente y confirmadas por rayos X Posibles consecuencias de la fractura Dolor de espalda, pérdida de la estatura, deformidad (xifosis, abdomen protuberante) reducción de la función pulmonar, aumento de la mortalidad Dolor, discapacidad temporal, distrofia simpática refleja 10% - 20% de mortalidad en el primer año 50% de los pacientes con fractura de cadera quedan permanentemente discapacitados Marcador como riesgo de fractura futura RR para fracturas de antebrazo: 1.4 RR para fractura vertebral: 4.4 RR para fractura cadera: 2.3 RR para fracturas de antebrazo: 3.3 RR para fractura vertebral: 1.7 RR para fractura cadera: 1.9 No aplica RR para fractura vertebral: 2.5 RR para fractura cadera: 2.3 Tabla 1. Características de las fracturas osteoporóticas5-10. Tabla 2. Clasificación de la OP de acuerdo a la DXA según la OMS. Diagnóstico T-score Normal >-1 Baja masa ósea (osteopenia) <-1, >-2,5 Osteoporosis <-2,5 Osteoporosis severa <-2,5 más fractura de fragilidad de los pacientes afectados (Tabla 1). La OP re- presenta un problema significativo para el reumatólogo dado que el tejido óseo se afecta en forma negativa en las principales entidades reumatológicas (artritis reumatoide, espondiloartropatías,             lupus eritematoso sistémico, entre otras) y adicionalmente se ve alterado por el uso de algunos medicamentos empleados en el tra- tamiento de estas entidades, como es el caso de los corticoides11. La densitometría ósea (DXA) es reconocida como el método de referencia para medir la den- sidad mineral ósea con aceptable precisión y reproducibilidad12. La organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido a la DXA como el método de elección para el diagnóstico de OP en mujeres postmenopáusicas y basa en esta técnica     la clasificación de esta entidad13 (Tabla 2). La DXA va más allá de la posibilidad de ha- cer el diagnóstico de OP, pues es útil para deter- minar el riesgo de fractura y además es un parámetro de evaluación de respuesta al trata- miento médico14. Tratamiento El tratamiento de la OP incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas. Éstas últimas    incluyen cuatro componentes principales: dieta, ejercicio, suspender el tabaquismo y abo- lir el uso de medicamentos que incrementen la pérdida de hueso 15-17 . Las medidas farmaco-
98 Rev.Colomb.Reumatol. DANIEL G. FERNÁNDEZ ÁVILA & COLS. lógicas, por su parte, incluyen un grupo variado de medicamentos que buscan disminuir la pérdida   de hueso o promover la formación del mismo a través de diferentes mecanismos de acción. El objetivo principal de cualquier intervención terapéutica        es reducir el riesgo de futuras fracturas18 y de esa forma impactar positivamente en la morbimortalidad del paciente con OP. Todos los medicamentos empleados para el tratamiento de la OP postmenopáusica deben ir acompañados    de una adecuada ingesta de calcio (1500 mg/día) y vitamina D (800U/día). En general, podemos decir que existen dos grupos de medi- camentos con efectos opuestos: •Fármacos antirresortivos: -Bifosfonatos: etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrónico,      pamidronato -Calcitonina -Raloxifeno -Terapia de reemplazo hormonal (Estrógenos) •Fármacos formadores de hueso -Teriparatida •Fármacos con efecto mixto (antirre- sortivo y formador de hueso) -Ranelato de estroncio La decisión de iniciar tratamiento farmacológico     para pacientes con OP se debe basar en el riesgo de fractura del paciente19, el cual es, en últimas,       el desenlace negativo de la enfermedad que se quiere evitar al instaurar un manejo médico específico. Las indicaciones de la National Osteoporosis Foundation20 para tratamiento de OP son las siguientes: •Mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años de edad, con la presencia de alguno de los siguientes aspectos: -Fractura de cadera o vertebral (clínica o morfométrica). -T-score = -2.5 en cuello o columna lumbar    después de una adecuada evaluación     para excluir causas secundarias de OP (Tabla 3). -Baja masa ósea (T-score entre -1 y -2.5 en cuello femoral o columna) y una pro- babilidad a 10 años de fractura de ca- dera = 3% o una probabilidad a 10 años de cualquier fractura relacionada con OP = 20% basado en el algoritmo de la OMS. Bifosfonatos (BF) La síntesis de los BF se dio por primera vez a comienzos del siglo XVII, pero su uso en la cien- cia médica sólo se da hasta la década de 1960. Su primera aplicación como molécula fue en el campo industrial, como inhibidor de corrosión, siendo también empleado posteriormente en la industria textil, de fertilizantes y derivados del petróleo25. Los BF son el grupo de medicamentos más usados para el tratamiento de la osteoporosis alrededor del mundo26. Son análogos sintéticos del pirofosfato que forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes diva- lentes como el calcio, razón por la cual tienen una mayor afinidad por el hueso y se orientan especialmente a superficies óseas que experimen- tan remodelado constante27. Por otro lado, redu- cen el recambio óseo gracias a la disminución del número de lugares de remodelado activo donde tiene lugar la resorción ósea excesiva. Adicional- mente, se ha encontrado que todos los BF aumentan la apoptosis de los osteoclastos; los aminobifos- fonatos (alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico) interfieren con la función del osteoclasto (disminuyen el reclutamiento y activi- dad) bloqueando la sintasa farnesil pirofosfato, una enzima de la vía del mevalonato 28,29 . Se in- corporan al hueso y allí permanecen por un pe- riodo prolongado, con un tiempo de residencia ósea mayor para el zoledronato, intermedio para el alendronato y más corto para el risedronato. La potencia de este grupo de medicamentos es usualmente medida por su capacidad para disminuir in vitro el recambio óseo (Tabla 4). En cuanto a la farmacología de los BF, cabe resaltar que cuando se administran por vía oral tienen una pobre absorción, pues menos del 0.7% de la dosis administrada es absorbida al torrente
99 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA VOL. 17 No. 2 - 2010 Tabla 3. Condiciones médicas relacionadas con OP secundaria 21-24 Estilos de vida Baja ingesta de calcio Déficit de vitamina D Exceso de vitamina A Alta ingesta de cafeína Alta ingesta de sal Déficit de magnesio Alcoholismo Inmovilización Tabaquismo Medicamentos Anticoagulantes (heparina) Anticonvulsivant es Drogas citotóxicas (cáncer) Depomedroxiprogesterona Inhibidores de aromatasa Barbitúricos Glucocorticoides: Dosis ? 5 mg/día de prednisolona (o su equivalente) por más de 3 meses Factores genéticos Fibrosis cística Homocistinuria Osteogénesis imperfecta Ehler-Danlos Enfermedad de Gaucher Síndrome de Marfán Estados hipogonadales Hiperprolactinemia Insensibilidad a andrógenos Síndrome de Turner y Klinefelter Anorexia nervosa/bulimia Pa nhipopituitarismo Menopausia temprana Trastornos endocrinológicos Hiperparatiroidismo Diabetes mellitus Tirotoxicosis Síndrome de Cushinh Acromegalia Insuficiencia adrenal Trastornos gastrointestinal es Enfermedad celíaca Cirrosis biliar primaria Malabsorción Gastrectomía Enf. Inflamatoria intestinal Enf. Pancreática Trastornos hematológicos Hemofilia Mieloma múltiple Mastocitosis sistémica Leucemia y linfomas Anemia drepanocítica Talasemias Condiciones misceláneas Amiloidosis Falla cardíaca congestiva Enfisema Enfermedad renal crónica Hipercalciuria idiopática Esclerosis múltiple Sarcoidosis Acidosis metabólica crónica Nutrición parenteral Distrofia muscular Falla para prosperar Trasplante de órgano
100 Rev.Colomb.Reumatol. DANIEL G. FERNÁNDEZ ÁVILA & COLS. sanguíneo31. Para optimizar su absorción desde el tracto gastrointestinal, el paciente que recibe BF debe ser instruido sobre la importancia de to- mar el medicamento en ayunas, con agua (por lo menos 8 onzas para minimizar el riesgo de que la tableta quede pegada a las paredes del esófago),     mínimo 1 hora antes del desayuno32. Adicio- nalmente, se debe indicar mantenerse de pie o sentado, por lo menos 30 minutos después de la toma del medicamento para disminuir la presen- cia de síntomas dispépticos posterior a la ingesta del fármaco33. Aproximadamente el 50% de la dosis absorbida del BF se une al hueso y la otra mitad es excretada por el riñón34. Los pacientes con alteración en la función renal, con depuración     de creatinina menor a 30 ml/min, retienen un mayor porcentaje del medicamento en el es- queleto, lo cual puede llevar a una disminución en el recambio óseo tan alta que genere una menor capacidad de reparación de los microdaños    en el hueso, con un subsecuente aumento en la fragilidad ósea35. Los BF son en general bien tolerados y se con- sideran medicamentos seguros y efectivos para el tratamiento de la OP. Entre los principales efectos adversos de este grupo de medicamentos se incluyen: irritación en el tracto gastrointestinal superior, ulceración esofágica, vómito, dolor abdominal,         estreñimiento y cefalea. En el año 2003 se describieron los primeros casos de osteo- necrosis de la mandíbula en pacientes oncológicos      que venían recibiendo BF endovenosos (ácido zolendrónico o pamidronato) 36,37 . Esta rara complicación está relacionada con facto- res predisponentes claros como enfermedad o cirugía dental previa, pobre higiene oral, enfer- medad oncológica de base, quimioterapia y uso de corticoides 38-41 . Previamente se consideró al uso de BF como un factor de riesgo para el de- sarrollo de fibrilación auricular42. Más reciente- mente, un ensayo clínico no encontró diferencia en la frecuencia de presentación de esta arrit- mia supraventricular en pacientes en tratamien- to con BF comparado con sujetos control43. Etidronato Etidronato fue el primer BF desarrollado y aprobado para el tratamiento de la OP. Los estudios han mostrado reducción de fracturas vertebrales en poblaciones de alto riesgo (mu- jeres postmenopáusicas con antecedente de fractura vertebral)44 e incremento en la densi- dad mineral ósea45. Un meta-análisis de los ensayos clínicos controlados de etidronato sugiere una reducción en el riesgo de fractura vertebral, con un riesgo relativo de 0.63 (IC 95% 0.44-0.92), sin encontrarse efecto sobre las fracturas no vertebrales46. Actualmente no cuenta con aprobación por parte de la FDA y no está recomendado dentro de las guías de tratamiento desarrolladas por la National Osteoporosis Foundation20 ni en las guías eu- ropeas para el diagnóstico y manejo de OP en mujeres postmenopáusicas1. Alendronato Alendronato fue aprobado para la prevención y el tratamiento de la OP desde el año 199547. Demostró un aumento en la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas sin osteo- porosis48. En el estudio Fracture Intervention Trial (FIT 1) se incluyeron 2027 mujeres con anteceden- te de por lo menos una fractura vertebral, las cua- les recibieron durante 36 meses tratamiento con alendronato vs. placebo. Se encontró una disminución       en la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas del 48% (p<0.001) y en fracturas de cadera del 51% (p=0.047)49. En el estudio FIT 2 se incluyeron 4432 mujeres con baja densidad Tabla 4. Potencia in vitro de los bifosfonatos30. Potencia in vitro de los bifosfonatos Generación Medicamento Potencia 1a: cadena lateral con grupo alkyl Etidronato 1 Clodronato 10 2a: grupo amino terminal Pamidronato 100 Alendronato 100 - 1.000 3a: grupo cíclico en la cadena lateralRisedronato1.000 - 10.000 Ibandronato1.000 - 10.000 Zolendronato > 10.000

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