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Tratamiento del asma bronquial

Alicia de la Canal ARTÍCULO DE REVISIÓN Recibido: 7 ago. 2006 Aceptado: 17 oct. 2006 Sección de Neumonología, Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires.

Enviado* el 01/01/2011 21:11
Alicia de la Canal ARTÍCULO DE REVISIÓN Recibido: 7 ago. 2006 Aceptado: 17 oct. 2006 Sección de Neumonología,  Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires. Correspondencia:  alicia.delacanal@hospitalitaliano.org.ar URL:http://revista.hospitalitaliano.org.ar El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por episodios de obstrucción generalizada y variable de las mismas. Estos episodios son reversibles de forma espontánea o con tratamiento; responden a una hiperreactividad bronquial frente a diferentes estímulos y clínicamente          cursa con accesos de tos, disnea y sibilancias con períodos intercríticos asintomáticos. Es fundamental reconocer el carácter de enfermedad crónica inflamatoria tanto por parte de los enfermos como de los pro- fesionales, para plantear un tratamiento y seguimiento conti- nuados y así mejorar la calidad de vida y reducir la mortali- dad1. Este es un aspecto para destacar en los programas de educación tanto del paciente como de su familia. En esta patología, es necesario tener en cuenta que ocurre un deterioro progresivo de la función pulmonar del paciente, aun- que éste se encuentre asintomático. El deterioro es más acele- rado si no se inicia la terapéutica en forma temprana2,3. La inflamación de la vía aérea produce limitación del flu- jo del aire por la broncoconstricción aguda que se produce,    además del edema de la pared de la vía aérea, la formación     crónica de taponamientos mucosos y por su acción sobre el remodelado de la pared aérea. Gracias a estudios de lavados broncoalveolares, biopsias bronquiales y pruebas de broncoprovocación se pudo ob- servar que el mecanismo fisiopatológico del asma crónica persistente está determinado por la presencia en las vías aéreas     de diversas células inflamatorias, tales como eosinófilos, linfocitos T, basófilos, mastocitos, macrófagos y neutrófilos que al liberar citoquinas y otros factores determinan los cam- bios histológicos y funcionales descriptos4. Para un control adecuado del asma, las guías internacio- nales proponen pautas terapéuticas basadas en la severi- dad de la enfermedad, que se estimará de acuerdo a la fre- cuencia de las crisis, los episodios de despertar nocturno y los antecedentes de internaciones y consultas al servicio de emergencia por asma1,5. La terapia farmacológica está orientada a dos aspectos fun- damentales que hemos citado previamente: la inflamación y la broncoconstricción. Por lo tanto, los medicamentos se separan en controladores (mejoran la inflamación) y los aliviadores (mejoran la broncoconstricción) (Tabla 1). Los Consensos Internacionales (Documento GINA) reco- miendan la utilización de corticoides inhalatorios en dosis variables como tratamiento de primera elección para la Tratamiento del asma bronquial prevención de los síntomas y las exacerbaciones de la en- fermedad. Estos medicamentos han mostrado su eficacia clínica y la mejoría de la calidad de vida1. Debido al riesgo de que la inflamación crónica produzca alteraciones funcionales e histopatológicas permanentes, se propone que la terapia antiinflamatoria con corticoides inhalatorios se inicie en forma precoz. Estas drogas pue- den reducir la inflamación, aun cuando no logren supri- mirla completamente, explicando el por qué del empeora- miento progresivo de la función pulmonar, aunque menos acelerada, a pesar de haberse instituido el tratamiento. Por otro lado, el papel de los corticoides en la remodelación de la vía aérea no ha podido establecerse claramente. El documento GINA ha establecido que la terapia farmacológica debe ser individualizada de acuerdo con el grado de severidad de la enfermedad (Tabla 2). CORTICOIDES INHALATORIOS Los glucocorticoides actúan sobre receptores específicos localizados en el epitelio y el endotelio de la vía aérea6, sitios importantes para el efecto antiinflamatorio de los corticoides inhalatorios. Las células epiteliales de la vía aérea actúan como reguladoras de la reacción inflamatoria, respondiendo a múltiples mediadores proinflamatorios, tales como las citoquinas, las quimioquinas y otros, que a su vez activan a diferentes factores de transcripción. El papel principal de los glucocorticoides en la inflamación     es la represión de los genes, al inhibir la acetilación de la histona H-4 inducida por IL-1? y TNF-alfa en las lisinas 8 y 126. La efectividad de los glucocorticoides inhalatorios fue evi- denciada por el Programa de Manejo del Asma Pediátrica Tabla 1. Medicamentos utilizados para el tratamiento del asma Medicamentos controladores Medicamentos aliviadores Corticoides inhalatorios ? 2 -agonistas de acción corta Corticoides sistémicos Anticolinérgicos ? 2 -agonistas de acción prolongada Corticoides sistémicos Metilxantinas Metilxantinas de acción corta Antileucotrienos Cromonas Anti-IgE
95 Tratamiento del asma bronquial de la Canal A. (CAMP, por sus siglas en inglés) 7, en un estudio efectua- do en más de 1.000 niños durante cuatro a seis años. Se comparó la efectividad de budesonida, nedocronil y placebo. Los resultados de los niños tratados con budeso- nida se observan en la Tabla 3. Dentro de los factores que influyen en la actividad sistémica de los corticoides inhalatorios consideramos su capacidad de deposición intrapulmonar, grado de unión al receptor, volumen de distribución,  retención pulmonar y su conjugación       lipídica8. Las drogas disponibles (beclometasona, budesonida, flu- ticasona y ciclesonida) tienen diferencias marcadas de su vida media, volumen de distribución y avidez por el receptor.        La fluticasona es significativamente más potente y la ciclesonida ha mostrado gran eficacia con alto volumen de distribución en el pulmón y una larga vida media con mínima supresión suprarrenal9. Un interesante estudio realizado en Dinamarca controló la funcionalidad respiratoria durante diez años en un grupo de pacientes que recibía corticoides inhalatorios y otro grupo que no lo recibía. La declinación del VEF1 fue de 25mL/año en los tratados, comparado con 51 mL/año en quienes no recibían corticoides inhalatorios10. BRONCODILATADORES Son medicamentos que producen aumento del diámetro de la vía aérea mediante la relajación del músculo liso bron- quial. Pueden ser agrupados en tres tipos: 1) ? 2 -adrenérgicos. 2) Anticolinérgicos. 3) Metilxantinas. ? 2 -adrenérgicos Ejercen su acción por estimulación de los receptores ß 2 -adrenérgicos         distribuidos en el tracto respiratorio, especialmente en el músculo liso de las vías aéreas. Originan un aumento del adenosin monofosfato cíclico, cuyo efecto relajador del músculo liso produce broncodilatación y vasodilatación, mejora la función mucociliar y modula la liberación de media- dores de mastocitos. A pesar de sus efectos celulares y vascula- res, no hay evidencia de que tengan efecto antiinflamatorio. Los agonistas ? 2 -adrenérgicos se dividen en aquellos de acción corta, cuyo efecto dura entre cuatro y seis horas, y los de acción prolongada, con una duración de doce horas. En el grupo de acción corta se encuentran el salbutamol, la terbutalina y el fenoterol. En el grupo de acción larga, el formoterol y el salmeterol. Los de acción corta son esen- ciales en cualquiera de los grados de exacerbaciones. En la Tabla 4 se describe su utilidad en el tratamiento del asma. Anticolinérgicos Se utilizan fundamentalmente en el tratamiento de las crisis    o exacerbaciones, especialmente asociados con los ? 2 - agonistas11. Son broncodilatadores menos potentes que los ? 2 -adrenérgicos y su efecto es modesto en el asma estable. Su utilidad como terapia de mantenimiento del asma esta- ble no ha sido establecida. Los anticolinérgicos actúan a nivel de las vías aéreas cen- trales inhibiendo el tono vagal a través del antagonismo de los receptores muscarínicos. Bloquean el efecto de la acetilcolina liberada de los nervios colinérgicos sobre el músculo liso y las glándulas de las vías aéreas, producien- do broncodilatación. Tabla 2. Manejo escalonado del asma Grado de severidad Controladores diarios Opciones terapéuticas Intermitente No necesarios Persistente leve Corticoides inhalatorios Antileucotrienos Teofilina de acción prolongada Cromona Persistente moderado Corticoides inhalatorios Agregar a los corticoides inhalatorios uno + de los siguientes: ? 2 -agonista de acción prolongada •Teofilina de acción prolongada ? 2 -agonista oral •Antileucotrieno Aumentar dosis de corticoide inhalado Persistente severa Corticoides inhalatorios en dosis altas + ? 2 -agonistas de acción prolongada + uno de los siguientes:· •Teofilina de acciónprolongada •Antileucotrienos ? 2 -agonista oral •Corticoides orales
Rev.  Hosp. Ital. B.Aires Vol. 26 Nº 3, octubre 2006 96 El único anticolinérgico de acción corta es el bromuro de ipratropio. El anticolinérgico de acción larga, el tiotropio, aún no ha sido utilizado para el tratamiento de pacientes con asma. Metilxantinas No son broncodilatadores potentes y por lo tanto no se los considera medicamentos de primera línea para el tratamien- to del asma. Las teofilinas de liberación prolongada pueden utilizarse como medicamentos controladores, especialmente en el control del asma nocturna que no mejora con el uso de antiinflamatorios. Inhiben las respuestas, tanto inicial como tardía, originadas por alergenos. También pueden ser útiles    como medicamento adicional en casos de asma persis- tente severa. Inhiben en forma inespecífica a la fosfodiesterasa y el an- tagonismo de los receptores para adenosina. La inhibición de las fosfodiesterasas tipo III y IV relaja el músculo liso en las arterias pulmonares y en las vías aéreas. La actividad antiinflamatoria e inmunorreguladora resulta de la inhibición de las isoenzimas tipo IV, el aumento de liberación de interleuquina 10, la inhibición de prostaglan- dinas y el factor de necrosis tumoral, y el aumento de la actividad de la histona deacetilasa, favoreciendo la efica- cia de los corticoides12. Con la introducción de medicamentos más efectivos, su utilización ha disminuido. MODIFICADORES DE LEUCOTRIENOS Los leucotrienos juegan un papel importante en la broncoconstricción (son 1.000 veces más potentes que la histamina), producen edema en la mucosa, incremento en la producción de moco, y favorecen la quimiotaxis de los eosinófilos. Los leucotrienos se forman a partir del metabolismo enzimático del ácido araquidónico proveniente de la degradación,           por fosfolipasas, de los fosfolípidos de la mem- brana celular. Ejercen sus efectos biológicos a través de la interacción con receptores celulares. Se han desarrollado dos tipos de medicamentos para inter- ferir la cascada inflamatoria de los leucotrienos: •Los antagonistas de los receptores de leucotrienos. •Los inhibidores de la enzima 5-lipooxigenasa (Zileuton). Los compuestos que antagonizan al receptor Cis-LT in- cluyen: zafirlukast, pranlukast y montelukast ; este último posee una mayor afinidad de unión al receptor. En un estudio, se observó que luego de instilado un alergeno, tanto los antagonistas de los receptores de leucotrienos como los inhibidores de la 5-lipooxigenasa disminuían el influjo de células inflamatorias hacia las vías aéreas13. También se ha observado que los modificadores de leuco- trienos son eficaces en el tratamiento de pacientes con asma crónica, ya que mejoran la función pulmonar, disminu- yendo la utilización de drogas de rescate y mejorando el asma nocturna entre 30% y 40%14. En los estudios de comparación entre los antagonistas de receptores de leucotrienos con los corticoides inhalatorios, se ha observado una mejoría funcional con estos últimos.15 En los últimos años, se ha propuesto que en el asma bron- quial, la inflamación de las vías aéreas no se limita a las vías centrales, sino que también involucra a las vías aéreas     pequeñas. Una ventaja de la administración oral de los anti-leucotrienos sería que con ellos sería posible tra- tar la inflamación de la pequeña vía aérea, habitualmente no accesibles a la terapia inhalatoria. TERAPIA COMBINADA Los corticoides inhalatorios constituyen actualmente el pilar del tratamiento del asma y deben ser utilizados en todos los pacientes con asma persistente. Si bien muchos pacientes pueden ser controlados con corticoides inhala- torios solamente, algunos continuarán sintomáticos a pe- sar del tratamiento. De acuerdo a las guías internacionales de tratamiento1, estos pacientes se consideran deficiente- mente controlados y debería optimizarse su tratamiento con algunas de las siguientes opciones: a) Aumentar la dosis de corticoides. Tabla 3. Resultados del Estudio CAMP (Programa de Manejo del Asma Pediátrica). Tratamiento con corticoides7. •Menor declinación en la relación VEF1/FVC •Disminución de la hiperreactividad bronquial. •43% menos hospitalizaciones. •45% menos concurrencias a salas de emergencia. •43% menos uso de corticoides orales y ? 2 -agonistas. •Mayor número de días sin asma. Tabla 4. Papel de los ß 2 -adrenérgicos en el tratamiento del asma ? 2 -adrenérgicos ? 2 -adrenérgicos de acción corta de acción larga Son broncodilatadores potentesSe asocian a los corticoides inhalatorios Alivian rápidamente El salmeterol comienza los síntomas su acción a los 60 minutos Se utilizan en las crisis El formoterol comienza su acción entre los 5 minutos y 30 minutos Indicados en el asma Controla los del ejercicio síntomas nocturnos VEF1, volumen espiratorio forzado; FVC, capacidad vital forzada.
97 Tratamiento del asma bronquial de la Canal A. b) Asociar un ? 2 de acción prolongada (por ej., formoterol o salmeterol). c) Asociar un antileucotrieno. d) Asociar teofilina. Se ha observado que en comparación con dosis bajas de corticoides, el empleo de dosis altas no produce una mejoría    de la función pulmonar en forma suficiente como para disminuir los síntomas. En un meta-análisis de 26 estudios en el que se comparó la utilización de dosis bajas, moderadas y altas de corti- coides, se arribó a la conclusión de que no es beneficioso

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