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Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos

Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos Shah PS, Ohlsson A Esta revisión debería citarse como: Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil para la hipertensión pulmonar en ...

Enviado* el 01/01/2011 01:31
Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos Shah PS, Ohlsson A Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918 E-mail: [email protected] Sitio web: http://www.update-software.com Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MA TERIAS RESUMEN................................................................................................................................................................... 1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS.................................................................................................................... 2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................ 2 OBJETIV OS................................................................................................................................................................. 3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...................................................... 3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS.................................................... 4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN..................................................................................................................................... 4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS.......................................................................................................................... 5 CALID AD METODOLÓGICA....................................................................................................................................... 6 RESULT ADOS............................................................................................................................................................. 6 DISCUSIÓN ................................................................................................................................................................. 8 CONCLUSIONES DE LOS AUT ORES........................................................................................................................ 8 AGRADECIMIENT OS .................................................................................................................................................. 8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS..................................................................................................................... 8 FUENTES DE FINANCIACIÓN.................................................................................................................................... 8 REFERENCIAS........................................................................................................................................................... 9 TABLAS ...................................................................................................................................................................... 11 Characteristics of included studies..................................................................................................................... 11 Characteristics of excluded studies.................................................................................................................... 12 CARÁTULA ................................................................................................................................................................ 12 RESUMEN DEL METANÁLISIS................................................................................................................................. 13 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS.................................................................................................................................. 14 01sildenafil versus placebo................................................................................................................................. 14 01 Presión media de la sang re arterial en mmHg....................................................................................... 14 02 Mortalidad por todas las causas............................................................................................................. 14 03 Índice de oxigenación (valores absolutos) .............................................................................................. 15 04 Cambio del índice de oxigenación.......................................................................................................... 16 Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos i Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos Shah PS, Ohlsson A Esta revisión debería citarse como: Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus , 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library , 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación significativa más reciente: 27 de abril de 2007 RESUMEN Antecedentes La hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos (HPPRN) se asocia con alta mortalidad. Actualmente, el fundamento de la terapéutica de la HPPRN es la asistencia respiratoria y la administración del óxido nítrico inhalado (NOi). Sin embargo, el óxido nítrico es costoso y puede no ser apropiado en los contextos con escasos recursos. Aproximadamente el 30% de los pacientes no responden al NOi. Las altas concentraciones de fosfodiesterasas en la vasculatura pulmonar ha promovido el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil o la milrinona. Objetivos Evaluar la eficacia y la seguridad del sildenafil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, CINAHL, desde su inicio hasta marzo 2007; Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), The Cochrane Library, las listas de referencias de los ensayos identificados y en los resúmenes de congresos, sin restricción de idioma. Criterios de selección Se incluyeron en la revisión los ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios del sildenafil comparado con placebo o con otros vasodilatadores pulmonares, independientemente de la dosis, la vía y la duración de la administración en recién nacidos con HPPRN, si el ensayo informó alguna de las medidas de resultado predefinidas. Recopilación y análisis de datos Se evaluó la calidad metodológica de los ensayos para determinar como se redujo al mínimo el sesgo a la entrada de los estudios, durante la intervención y en la medición de los resultados. Se extrajeron los datos de las medidas de resultado pertinentes y el tamaño del efecto se estimó e informó como el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR) y la diferencia de medias ponderadas (DMP) según fue apropiado. Se aplicó la prueba I-cuadrado (I2) de heterogeneidad. Resultados principales Se identificaron dos pequeños ensayos elegibles (un artículo completo y un resumen). La calidad metodológica del ensayo presentado como artículo completo fue buena. La información proporcionada en el resumen era limitada. El número total de pacientes incluidos en los dos estudios fue de 37. Ambos estudios se realizaron en contextos con recursos limitados donde no se cuenta con NOi y asistencia respiratoria de alta frecuencia. Ambos estudios informaron mejoría estadísticamente significativa de la oxigenación (disminución del índice de oxigenación) en el grupo con sildenafil. Un estudio informó lo que sería, si es reproducible, un efecto altamente protector contra la mortalidad (RR 0,17; IC del 95%: 0,03; 1,09) a favor del grupo con sildenafil. Sin embargo, este resultado es necesario que sea reproducido en ensayos mayores. No se informaron efectos secundarios de importancia clínica. Página 1 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Conclusiones de los autores No se ha establecido aún la seguridad y la efectividad del sildenafil en el tratamiento de la HPPRN y su uso debe restringirse al contexto de los ensayos controlados aleatorios. Es necesario realizar ensayos controlados aleatorios adicionales con poder adecuado para comparar el sildenafil con otros vasodilatadores pulmonares en recién nacidos moderadamente enfermos con HPPRN. ? RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Algunos recién nacidos desarrollan hipertensión pulmonar persistente (HPPRN), un trastorno en el que la presión en los vasos sanguíneos que permite a la sangre fluir a los pulmones permanece anormalmente alta. La presión alta persistente en estos vasos disminuye el flujo sanguíneo a los pulmones y por consiguiente la sangre y todos los órganos del cuerpo se oxigenan menos. El sildenafil puede relajar estos vasos sanguíneos y facilitar un mejor flujo sanguíneo y un mejor suministro de oxígeno a todos los órganos. Sin embargo, este tratamiento no se ha estudiado adecuadamente en los recién nacidos y se necesita más investigación. ? ANTECEDENTES Hipertensión pulmonar neonatal o hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) son términos usados indistintamente para describir a un recién nacido con cianosis en los primeros días de vida sin una lesión estructural cardíaca congénita o una hemoglobinopatía (Gersony 1984). Se considera el diagnóstico clínico de la hipertensión pulmonar cuando hay hipoxemia refractaria a la oxigenoterapia o a las estrategias de reclutamiento pulmonar (PaO2 < 55 a pesar de un FiO2 de 1,0) (Roberts 1997; Shah 2004) asociada con un gradiente de oxígeno preductal a posductal mayor de 20 mmHg (Walsh-Sukys 2000). El diagnóstico ecocardiográfico de HPPRN se hace por la demostración de la presencia de cortocircuito extrapulmonar de derecha a izquierda al nivel ductal o atrial sin enfermedades graves del parénquima pulmonar, con pruebas de regurgitación en la tricúspide determinado por Doppler (Shah 2004; Wessel 1997). Se define la hipertensión pulmonar como presión arterial pulmonar mayor de 25 a 30 mmHg medido durante un cateterismo cardíaco (Adatia 2002). Se ha notificado la incidencia de hipertensión pulmonar en los recién nacidos como aproximadamente 2/1000 nacidos vivos, con una tasa de mortalidad del 4% al 33% en los informes de diversos centros en los Estados Unidos (Walsh-Sukys 2000). La hipertensión pulmonar en el recién nacido puede ser primaria (idiopática) o secundaria a enfermedades del parénquima pulmonar (como el síndrome de aspiración de meconio, la deficiencia de surfactante o la displasia alveolocapilar), la hipoplasia pulmonar grave (Adatia 2002; Gersony 1984), la policitemia, la hipoglucemia,  la sepsis o la ingestión por la madre de inhibidores de las prostaglandinas. Debido a sus efectos selectivos como vasodilatador pulmonar, el óxido nítrico inhalado (NOi) se considera el fundamento del tratamiento de la hipertensión pulmonar en los recién nacidos a término o cercanos a término (Barrington 2001). Aproximadamente el 30% de recién nacidos con HPPRN no responden al NOi (Goldman 1996). En algunos pacientes, el tratamiento con óxido nítrico se asocia con hipertensión pulmonar de rebote cuando se interrumpe el tratamiento, debido a la supresión de la producción endógena de óxido nítrico (Kinsella 2000). Otra complicación potencial es la aparición de metahemoglobinemia. Además, el NOi es una intervención costosa (Subhedar 2002). No está claro el papel potencial del NOi en el tratamiento de los recién nacidos prematuros con insuficiencia respiratoria (Finer 2001)). Los avances en el conocimiento de la fisiología de los mediadores vasoactivos han revelado que hay una alta concentración de fosfodiesterasas en el sistema vascular pulmonar (Rabe 1994). La inhibición de la fosfodiesterasa 5 produce un incremento de la concentración de AMP y GMP cíclico localmente, lo que a su vez produce relajación de los músculos lisos de los vasos sanguíneos del pulmón (Humbert 2004). Entre los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 se encuentran el dipiridamol, el zaprinast, la pentoxifilina y el sildenafil (Travadi 2003). El dipiridamol tiene un considerable efecto como vasodilatador sistémico (Dukarm 1998). El zaprinast y la pentoxifilina no se han estudiado adecuadamente. El sildenafil se ha estudiado en modelos animales neonatales. En un modelo de cerdos recién nacidos de hipertensión pulmonar inducida secundariamente por aspiración de meconio (Shekerdemian 2002), se demostró mejoría marcada de la resistencia vascular pulmonar y del gasto cardíaco (sin deterioro de la oxigenación sistémica) una hora después de administrar una infusión intravenosa de sildenafil comparado con los animales de control. En otro experimento, Shekerdemian observó mejoría de la resistencia vascular pulmonar; sin embargo, se asoció con vasodilatación sistémica y deterioro de la oxigenación cuando el sildenafil (0,5 mg/kg) se administró junto con 20 ppm de NOi (Shekerdemian 2004)). La interacción del sildenafil con otros vasodilatadores pulmonares selectivos debe ser estudiada adicionalmente. El sildenafil se ha usado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en adultos (Kanthapillai 2004; Sastry 2004). Se ha Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos Página 2 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
usado por vía intra venosa, oral (Ik eda 2005) o inhalado (Ichinose 2001) . En los experimentos no controlados en niños se mostró que el sildenafil disminuyó la resistencia vascular pulmonar (Abrams 2000; Carroll 2003; Erickson 2002) y mejoró la capacidad para el ejercicio. Estudios no controlados del uso del sildenafil en recién nacidos informaron que mejora la resistencia vascular pulmonar y la supervivencia (Erickson 2002, Kumar 2002). Estos informes han provocado una reacción mixta en la comunidad científica (Kumar 2002; Lewin 2002; Oliver 2002; Patole 2002). Marsh y cols. (Marsh 2004) informaron retinopatía del prematuro grave después del uso de sildenafil en un recién nacido con hipertensión pulmonar grave; sin embargo, esta complicación no se informó en otro estudio (Pierce 2005). Se sospecha que el uso del sildenafil en adultos empeora la retinopatía diabética proliferativa (Burton 2000; Behn 2001). Por consiguiente, debe observarse cuidadosamente el crecimiento vascular en la retina, especialmente en los recién nacidos prematuros. Sastry 2004 informó una incidencia algo mayor de dolor lumbar, cefalea, adormecimiento de los pies y las manos y estreñimiento en los pacientes adultos que recibieron sildenafil para la hipertensión pulmonar primaria comparada con placebo. Una revisión sistemática del sildenafil para la hipertensión pulmonar en adultos y niños identificó cuatro estudios elegibles que incluyeron 77 pacientes. Los revisores llegaron a la conclusión de que son necesarios más estudios de tamaño adecuado (Kanthapillai 2004)). En esa revisión no se incluyeron recién nacidos. En los recién nacidos, la enfermedad es más prevalente y en la mayoría de los casos tiene una fisiopatología diferente (fracaso de la disminución natural de la resistencia vascular pulmonar, a diferencia de los niños y adultos en los que la hipertensión pulmonar es primaria o secundaria a diversas enfermedades crónicas como las vasculopatías del colágeno, la cardiopatía izquierda, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las enfermedades intersticiales o los trastornos tromboembólicos crónicos). La siguiente revisión evalúa sistemáticamente el uso del sildenafil para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en recién nacidos. OBJETIV OS Evaluar la eficacia y seguridad del sildenafil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en recién nacidos. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios del sildenafil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar en recién nacidos. Se consideraron los estudios con administración por cualquier vía (intravenosa, inhalación u oral), cualquier dosis del sildenafil y cualquier duración de la administración. No se incluyeron estudios cruzados (crossover) porque frecuentemente el trastorno estudiado se resuelve en un período corto. Tipos de participantes En la revisión se incluyeron recién nacidos a término y prematuros (con una edad posnatal de 28 días después de alcanzar 40 semanas de edad posmenstrual) con hipertensión pulmonar primaria o secundaria. Se incluyeron los estudios si el diagnóstico se basaba en resultados clínicos con o sin confirmación ecocardiográfica.  Se e xcluyeron los pacientes con cardiopatía estructural comprobada (diferente del foramen oval permeable o el conducto arterioso permeable). Tipos de intervención Se incluyeron las siguientes intervenciones: 1. Sildenafil vs. placebo o ningún tratamiento 2. Sildenafil versus otro vasodilatador pulmonar 3. Sildenafil y otro vasodilatador pulmonar versus otro vasodilatador pulmonar o placebo Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias: 1. Parámetros hemodinámicos (valores absolutos y cambio en relación al inicio medido después de la primera dosis, después de 24 horas, 30 horas, 36 horas, 42 horas y después del final de tratamiento) de la: a. Presión arterial pulmonar en mmHg b. Necesidad de oxigenación (PaO 2 ) o FiO 2 c. Gasto cardíaco en litros/kg/min d. Presión media de la sangre arterial en mmHg 2. Mortalidad por todas las causas en los primeros 28 días de vida Medidas de resultado secundarias: 1. Cambios del índice de resistencia vascular pulmonar en unidades Wood m2 (WUm2) (valores absolutos y cambios con relación a los valores iniciales medidos después de la primera dosis, después de 24 horas, 30 horas, 36 horas, 42 horas y después del final de tratamiento) 2. Cambios del índice de resistencia vascular sistémico en WUm2 (valores absolutos y cambio con relación al inicio medidos después de la primera dosis, después de 24 horas, de 30 horas, de 36 horas, de 42 horas y después del final de tratamiento) 3. Cambios del índice de oxigenación (IO = PaO 2 X FiO 2 /100) (valores absolutos y cambio en relación al inicio medidos después de la primera dosis, después de 24 horas, de 30 horas, de 36 horas, de 42 horas y después del final de tratamiento) 4. Aumento de rebote de la presión arterial pulmonar (dicotómico) 5. Disminución del gasto cardíaco después de disminuir gradualmente el sildenafil (dicotómico) 6. Tratamiento con oxigenación con membranas extracorpóreas (OMEC) antes del alta 7. Mortalidad por todas las causas antes del alta Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos Página 3 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
8. Duración de la hospitalización (días) 9. Retinopatía del prematuro (en los recién nacidos muy prematuros < 32 semanas de gestación) en cualquier estadio y en estadio 3 o mayor 10. Hemorragia intraventricular (cualquier estadio y de grado 3 o mayor) 11. Discapacidad del desarrollo nervioso a los 18 a 24 meses (incluida la parálisis cerebral, la deficiencia cognitiva, la sordera

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