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Rosiglitazona 4 mg Rosiglitazona 8 mg

Diaben ® Rosiglitazona 4 mg Rosiglitazona 8 mg Com­prim­idos recubiertos Industria Argentina Venta bajo receta Composición: Cada comprimido recubierto de Diaben ® 4 mg contiene: maleato ...

Enviado* el 01/01/2011 01:30
Diaben® Rosiglitazona 4 mg Rosiglitazona 8 mg Com­prim­idos recubiertos Industria Argentina Venta bajo receta Composición: Cada comprimido recubierto de Diaben® 4 mg contiene: maleato de rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de rosiglitazona). Excipientes: - Núcleo:  celulosa microcristalina 29,95 mg; almidón glicolato sódico 7,50 mg; lactosa  104,5 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 2,00 mg; estearato de magnesio 0,75 mg. - Cubierta:  polietilenglicol 0,38 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 3,00 mg; óxido de hierro  rojo 0,02 mg; óxido de hierro amarillo 0,03 mg; dióxido de titanio 0,15 mg. Cada comprimido recubierto de Diaben® 8 mg contiene: maleato de rosiglitazona 10,60 mg (equivalente a 8 mg de rosiglitazona). Excipientes: - Núcleo:  celulosa microcristalina 59,40 mg; almidón glicolato sódico 15,00 mg; lactosa  209,5 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 4,00 mg; estearato de magnesio 1,50 mg. - Cubierta:  polietilenglicol 1,0 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 7,50 mg; óxido de hierro  rojo 0,12 mg; dióxido de titanio 0,32 mg. Acción Terapéutica: Antidiabético oral. Código ATC A10BG Indicaciones: Diaben®como monoterapia está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Diaben®está también indicado para la administración concomitante con metformina cuando la dieta, el ejercicio y rosiglitazona solos no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Para pacientes inadecua- damente controlados con una dosis máxima de metformina, Diaben® debe sumarse a la metformina en vez de sustituirla. Diaben® está también indicado para su administración con sulfonilureas cuando la dieta, el ejercicio y rosiglitazona solos, o la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas solos no dan por resultado un control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia del tratamiento con Diaben®. Antes de iniciar el trata- miento con Diaben® deben investigarse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo infecciones. Características Farmacológicas: Acción Farm­acológica. Mecanism­o de acción. La rosiglitazona, miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinadionas, mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gama activador de la proliferación de peroxisomas (PPAR?). En humanos el receptor PPAR? se encuentra en los tejidos claves para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el musculoesquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR?  regulan la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están involucrados en el control de producción, transporte y utilización de la glucosa. Además los genes que responden a PPAR? también participan en la regulación del meta- bolismo de ácidos grasos. La resistencia a la insulina es una particularidad común que caracteriza la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2 en donde la hiperglucemia y/o deficiencia en la to- lerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsu- linemia en ratones obesos. En modelos animales, la actividad antidiabética de la rosiglitazona se mostró que estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la insulina en los tejidos muscular, adiposo y hepático. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulado por la insulina, se incrementó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o deficiencia en la tolerancia a la glucosa. Farm­acocinética. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosigli- tazona aumentaron en forma proporcional a las dosis en el rango de dosis terapéuticas. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis. Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es del 99 %. El pico de concentración en el plasma se observó 1 hora después de la dosificación. La administración de rosigli- tazona con los alimentos no dio como resultado cambios en el área bajo la curva (AUC) pero hubo una disminución en la Cmáx de aproximadamente 28% y un retardo en el Tmax (1,75 horas). Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y por lo tanto Diaben® puede administrarse con o sin alimentos. Distribución. La media (CV%) del volumen oral de distribución (Vss/F)de rosiglitazona es aproxi- madamente 17.6 (30%) litros, basado en el análisis farmacocinético de la población. Rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99,8% a las proteínas plasmáticas, prin- cipalmente a la albúmina. Metabolism­o. Rosiglitazona se metaboliza extensamente sin que se excrete en la orina la droga intacta. Las vías principales de metabolización son N-desmetilación e hidroxilación,  seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina que tiene la rosiglitazona. Datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es predominantemente metabolizada por el Citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C8, con CYP2C9 contribuyendo como una vía de metabolización menor. Excreción. Después de la administración oral o intravenosa de maleato de [14C] rosiglitazona, a- proximadamente 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respec- tivamente. La vida media en plasma del material marcado con 14 C varió de 103 a 158 horas. Farm­acocinética en pacientes con Diabetes tipo 2. La farmacocinética de rosiglitazona no se ve influenciada por la edad, raza, tabaquismo o alcoholismo. Tanto el clearence oral (CL/F) como el volumen de distribución oral en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el rango de los valores predecidos de CL/F Y Vss/f varió en 1,7 veces y 2,3 veces, respectivamente. Además, el CL/F de rosiglitazona se vió influenciado tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%). Poblaciones especiales. - Edad:  Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona. - Sexo:  Los resultados del análisis farmacocinético de Ia población mostraron que Ia media del clearance oral de rosiglitazona en pacientes de sexo femenino fue aproxima- damente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n=642). Como monoterapia y combinada con metformina, rosiglitazona mejoró eI control glucémico   tanto en hombres como en mujeres. En los estudios en combinación con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en Ia respuesta glucémica. En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en eI sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferen- cias por sexo. Para un índice de masa corporal (BMI) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el objetivo molecular de los PPAR? se expresa en el tejido adiposo, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, Ia mayor respuesta de rosiglitazona en las mujeres. Debido a que el tratamiento debe ser individualizado,  no se requiere ajuste en Ia dosis según el sexo. -Insuficiencia Hepática:  el clearance oral no Iigado de rosiglitazona fue significativamente menor en pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Child-Pugh Clase B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, Ia Cmáx, no Iigada y el AUC 0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente.  La vida media de eliminación de rosiglitazona es de aproximadamente 2 horas más en pacientes con enfermedad hepática, en comparación         con sujetos sanos. No se debe iniciar el tratamiento con rosiglitazona si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALT> 2,5 por encima del límite normal) (ver PRECAUCIONES, Efectos Hepáticos). - Insuficiencia Renal:  No hay diferencia clínicamente relevante en Ia farmacocinética de rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve o severa o en pacientes dependien- tes de hemodiálisis,  en comparación con sujetos con función renal normal. Por Io tanto, en dichos pacientes que reciben rosiglitazona no se requiere ajuste en Ia dosificación. Debido a que Ia metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada Ia coadministración de metformina con rosiglitazona. - Raza:  Los resultados de un análisis farmacocinético de Ia población que incluían sujetos de raza caucásicos, raza negra y de otros orígenes étnicos, indican que Ia raza no tiene influencia sobre Ia farmacocinética de rosiglitazona. - Uso Pediátrico:  No se ha establecido Ia seguridad y efectividad de rosiglitazona en pacientes pediátricos. Farmacodinamia y Efectos Clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con rosiglitazona dio por resultado una mejora en el control glucémico, medida por Ia glucosa plasmática en ayunas (FPG) y hemoglobina Alc (HbAlc), con una reducción concurrente en insulina y en péptido C. También se redu- jeron Ia insulina y Ia glucosa post-prandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de rosiglitazona como un sensibilizador a Ia insulina. La mejora en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg. La adición de rosiglitazona a metformina o sulfonilurea dió por resultado reducciones significativas en Ia hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes admi- nistrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico de Ia terapia combinada de rosiglitazona en el control glucémico. La reducción en Ia hiperglucemia se asoció a aumentos en eI peso 2,3 kg (8 mg aI día) cuando se administró combinada con metformina. Rosiglitazona como monoterapia estuvo asociado a aumentos en eI colesterol total, LDL y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. El patrón en los cambios de LDL y HDL después de la terapia con rosiglitazona en combinación         con metformina fue en general similar a los observados con rosiglitazona en monoterapia. Los cambios en los triglicéridos durante Ia terapia con rosiglitazona fueron variables. Debido a que rosiglitazona no estimula Ia secreción de insulina, no se espera que ocurra hipoglucemia cuando rosiglitazona es administrada como monoterapia o en combinación con metformina. Posología y Forma de Administración El manejo de la terapia antidiabética es personalizado. Monoterapia. La dosis normal inicial de Diaben® es de 4 mg/día administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 12 semanas de tratamiento según se determine mediante la reducción en la glucosa plasmática en ayunas, la dosis puede aumentarse a 8 mg administrada como una sola dosis al día. Terapia com­binada con m­etform­ina. La dosis normal inicial de rosiglitazona en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de rosiglitazona puede aumentarse a 8 mg /día a las 12 semanas posteriores a la iniciación del tratamiento, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayu- nas. Diaben® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. Terapia com­binada con Sulfonilureas. La dosis de inicio recomendada de Diaben®, cuando se emplea combinada con sulfoni- lurea, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. No se han estudiado dosis de rosiglitazona mayores a los 4 mg al día combinadas con sulfonilureas. Debido a que la incidencia de hipoglucemia es baja cuan- do se emplean 4 mg al día de rosiglitazona combinados con sulfonilureas, los pacientes que están adecuadamente controlados con 4 mg/día de rosiglitazona pueden beneficiarse
mediante el cauteloso ajuste de la dosis a 8 mg/día. La dosis de Diaben® puede aumentarse a las 8-12 semanas después del inicio de la terapia si hay una insuficiente reducción en la glucosa plasmática en ayunas. Puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. Para optimizar la terapia puede requerirse una reducción en la dosis de sulfonilureas. Se deberían realizar mediciones periódicas de glucosa sanguínea en ayunas con el fin de vigilar la respuesta terapéutica previo al establecimiento de la dosis. Diaben® puede o no administrarse con las comidas. No se requiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada. No se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea rosiglitazona  como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en estos pacientes, también está contra- indicada la administración concomitante de metformina y rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal. No debe iniciarse la terapia con rosiglitazona si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALT mayor 2,5 al límite del valor normal al inicio del tratamiento (Ver Farmacología Clínica, Efectos Hepáticos e Insuficiencia Hepática.) No existen datos acerca del uso de rosiglitazona en pacientes menores de 18 años, por lo tanto no se recomienda el uso de rosiglitazona en pacientes pediátricos. Contra in dicaciones: Rosiglitazona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este pro- ducto o a cualquiera de sus componentes. Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o severa (clasificación NYHA III o IV). Advertencias y Precauciones: Rosiglitazona es activa solo en presencia de insulina debido a su mecanismo de acción. Por lo tanto rosiglitazona no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el trata- miento de la cetoacidosis diabética. - Ovulación:  rosiglitazona al igual que otras tiazolidinadionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopausicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado. Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desbalance hormonal (Ver Carcinogénesis,         Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad) la significación clínica de estos ha- llazgos no es conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán eva- luarse los beneficios de continuar con la terapia con rosiglitazona. - Edema:  rosiglitazona debe ser usada con precaución en pacientes con edema. En estu- dios con una administración una vez al día durante 8 semanas, se observó un incremento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio (1,8ml/kg) comparado con placebo. Debido a que las tiazolidinadionas pueden causar retención de líquidos, lo cual puede exacerbar una insuficiencia cardíaca congestiva, los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca (particularmente aquellos con insulina) deben ser monitoreados por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. En estudios preclínicos las tiazolidinadionas, incluyendo a la rosiglitazona provocaron la expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardíaca inducida por precarga. No se ha demostrado alteración perjudicial en la estructura o función cardiaca. Se han reportado efectos adversos potencialmente relacionados a la expansión del volumen. Insuficiencia cardíaca y uso de tiazolidinedionas: Las tiazolidinedionas pueden desarrollar o agravar una insuficiencia cardíaca. 1)  Están contraindicadas en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o severa (clasificación NYHA III o IV), las tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) . 2) La administración de tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona y las asociaciones de estas con otros fármacos) requiere de un monitoreo continuo de los profesionales de la salud para detectar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (inclu- yendo aumento rápido y excesivo de peso, disnea y edema) luego del inicio de la terapia, y/o al  aumentar la dosis. En caso de que se presenten estos síntomas, deben recibir el manejo adecuado para la insuficiencia cardíaca. Deberá considerarse la reducción de la dosis y/o la suspensión de la droga. - Pacientes con antecedentes hepáticos: En pacientes con antecedentes hepáticos se recomienda el control clínico y de los valores de enzimas hepáticas. La decisión de continuar con el tratamiento debe tomarse mediante la observación clínica a la espera de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia se deberá interrumpir el tratamiento. - Edema macular:  Se han informado reportes aislados post lanzamiento de aparición de edema macular de causa diabética y el empeoramiento del edema macular en pacientes bajo tratamiento con rosiglitazona. En la mayoría de los casos, los pacientes han reportado  también edema periférico concomitante. En algunos casos el edema se resolvió o mejoró con la reducción de la dosis o la discontinuación del fármaco. El edema macular se asocia frecuentemente a la retinopatía diabética, aunque se observa más fre- cuentemente como una complicación de la misma. El riesgo de padecer edema macular está relacionado con el tiempo de progresión de la enfermedad, la presencia previa de retinopatía, la presencia de hipertensión arterial concomitante o una glucemia mal contro- lada. Los síntomas que indican la posibilidad que exista edema macular son: trastornos de la visión, disminución de la sensibilidad a los colores y reducción de la adaptación a la oscuridad. - Fracturas óseas:  Los resultados de un estudio clínico multicéntrico demostraron que  las mujeres tratadas con rosiglitazona presentaban una mayor incidencia de fracturas óseas de parte superior de brazo, mano o pie. Este riesgo de fractura debe ser considerado, especialmente en mujeres, antes de iniciar el tratamiento con rosiglitazona. Interacciones: Drogas m­etabolizadas por el Citocrom­o P450 Los estudios del metabolismo de la droga in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P450 importantes a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante CYP2C8 y en menor grado por el 2C9. Rosiglitazona (4 mg dos veces al día) ha demostrado no tener efectos clínicamente rele- vantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona) que son metabolizados predominantemente por CYP3A4. - Glibenclamida:  rosiglitazona (2 mg por día) tomado concomitantemente con gliben- clamida (3,75 a 10 mg/ día) durante 7 días, no alteró las medias de las concentraciones de la glucosa plasmática en estado estable durante 24 horas en pacientes diabéticos estabilizados en el tratamiento con glibenclamida. - Metformina:  la administración concurrente de rosiglitazona y metformina no tuvo efecto sobre la farmacocinética en el estado estable ni de metformina ni de rosiglitazona. - Acarbosa:  la coadministración de acarbosa no tuvo efectos relevantes sobre la farmacocinética         sobre la rosiglitazona. - Digoxina:  La administración repetida de rosiglitazona no alteró la farmacocinética del estado estacionario de digoxina.

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