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Rituximab en Artritis Reumatoide

158 Summary Rituximab, a human/mouse chimeric anti-CD20 antib ody, has become part of rheumatoid arthritis therapy . Rituximab induces a rapid depletion of normal CD20 expressing ...

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Summary
Rituximab, a human/mouse chimeric anti-CD20 antibody,
     has become part of rheumatoid arthritis therapy  .
Rituximab  induces a rapid depletion of normal CD20
expressing B cells in the peripheral blood, and levels
remain low or undetectable for 2-6 months before returning
   to pre-treatment levels. T cells are unaffected by ritux-
imab and, consequently, opportunistic infections rarely
occur in association with rituximab therapy.
Key words: Rituximab, rheumatoid arthritis, B lym-
rheumatoid arthritis, B lym-
phocyte.
La Artritis Reumatoide  (AR) es una enfermedad auto-
inmune, crónica progresiva, que se presenta aproximada-
mente en el 1% de los adultos. Los pacientes  con artritis
reumatoide pueden tener una reducción de su expectativa
de vida de tres a 18 años.(1)
Aproximadamente la mitad de los pacientes con AR
quedarán incapacitados para trabajar dentro de los 10 años
del diagnóstico.
El objetivo terapéutico fundamental es lograr la remisión
    de la enfermedad. El metotrexato sigue siendo el
FARME usado más frecuentemente. Sin embargo, en raras
ocasiones conduce a la remisión completa.
En los últimos 20 años se han desarrollado terapias
biológicas. Las primeras terapias biológicas que se esta-
blecieron en  la AR fueron los antagonistas de las citoqui-
nas inflamatorias del factor de necrosis tumoral.
Actualmente hay tres inhibidores disponibles: etaner-
cept, infliximab y adalimumab. Los tres inhibidores del
TNF han sido investigados tanto en pacientes con res-
puesta inadecuada a los FARME como en AR temprana.
Se ha demostrado que estos agentes son muy efectivos en
mejorar los síntomas y signos de AR y reducir el avance
del daño estructural.
Rituximab en Artritis Reumatoide
Carol Pérez Z.
Depto. de Inmunología Clínica y Reumatología,
Hospital Clínico, Pontificia Universidad Católica de Chile
Sin embargo, al menos un 30% de los pacientes no
alcanzan un nivel de ACR 50%.
No debemos olvidar la aparición de enfermedades
oportunistas,  como la tuberculosis,   raros casos de enfer-
medades desmielinizantes después de la administración
de estas terapias.(2)
Otros agentes biológicos disponibles en la actualidad
para el tratamiento de la AR incluyen antagonista IL-1,
anakinra y abatacept, un modulador selectivo de coestimulación
        de células T. En investigación se encuentra la
inhibición de IL-6: tocilizumab.
Papel de las células B en la artritis reumatoide
1.  Presentación de antígenos que conducen a la activación
de células T
2.  Producción de autoanticuerpos
3.  Producción de citoquinas.
Rituximab es un anticuerpo quimérico dirigido selec-
tivamente contra un antígeno de superficie CD20, presente
en un subconjunto de células B que aparece durante el
proceso de maduración de esta estirpe celular.
Estructura
Rituximab (Mabthera®) es un anticuerpo monoclonal
quimérico humano/ratón diseñado genéticamente. Tiene
una región constante kappa IgG1 humana, con una región
variable aislada de un anticuerpo anti-CD20 murino.(3)
Rituximab consta de dos cadenas pesadas de 451 aminoácidos
        y dos cadenas livianas de 213 aminoácidos. Tiene
un peso molecular de 145 kD. La especificidad por el antígeno
    CD20 reside en las regiones variables del componente
murino, mientras que el resto del anticuerpo es de origen
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humano y permite el desencadenamiento de los mecanis-
mos de lisis por complemento y las células in vivo.
Rituximab es producido mediante células de ovario de
hamster chino en suspensión y purificado por cromatografía
   de afinidad y cromatografía de intercambio iónico.
Mecanismo de acción
Rituximab actúa selectivamente en células B que
expresan CD20, sin afectar las células madres, pro-B y
plasmáticas.(3)
La reducción de células B periféricas se produce por
tres mecanismos:
1. Unión de rituximab a C1q, iniciando la lisis de células
B circulantes
2. Unión de rituximab a los receptores Fc  de macrófagos
y células natural killer, induciendo citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos
3. Rituximab induce apoptosis.
Eficacia clínica de rituximab
Experiencia clínica inicial
Los primeros pacientes con AR tratados fueron  publi-
cados en  2001.(4) Cinco pacientes con AR activa, refrac-
tarios al tratamiento previo con FARME,  fueron tratados
con una combinación de rituximab (300 mg en el día 2 y
600 mg en los días 8, 15 y 22), ciclofosfamida (750 mg en
los días 4 y 17) y prednisona  oral (30-60 mg/día durante
22 días). Este protocolo estaba basado en el tratamiento de
Linfoma no Hodgkin, que había sido exitoso.(5)
Todos los pacientes alcanzaron una respuesta ACR 50
y tres alcanzaron  ACR 70. Esta respuesta se mantuvo por
más de seis meses y no se describieron  efectos adversos
graves.
Los niveles de células B fueron indetectables, pero los
niveles de IgG se mantuvieron estables.
Estudio Fase II: el primer estudio randomizado,
controlado
Un estudio multicéntrico, randomizado, controlado,
doble ciego,  con una duración  de 54 semanas, confirmó la
seguridad y eficacia de rituximab en pacientes con AR.(6)
En total, 161 pacientes fueron incluidos; todos tenían
una enfermedad activa a pesar del uso de metotrexato, y
todos los pacientes tenían factor reumatoide positivo. Los
pacientes tenían una respuesta insuficiente entre uno y
cinco FARME, excluido el metotrexato.
El objetivo primario era el número de pacientes con
respuesta ACR 50  a seis meses.
Los pacientes fueron asignados a uno de los cuatro
brazos: metotrexato en monoterapia (10-25 mg/semanal);
rituximab en monoterapia (1 gramo en los días 1 y 15);
rituximab asociado a ciclofosfamida (750 mg en los días 3
y 17), y rituximab asociado a metotrexato.
Todos los pacientes, incluido el grupo control, recibie-
ron corticoides por 14 días: 60 mg/día entre los días 4-7 y
30 mg/día entre los días 8 y 14. La proporción de pacientes
que alcanzaron el objetivo primario fue significativamente
más alta para el grupo rituximab/metotrexato (43%, p =
0,005), rituximab/ciclofosfamida (41%, p = 0,005) versus
metotrexato solo (13%).
La respuesta ACR 20 fue alcanzada por todos los
grupos con rituximab, entre un 65%  y 76% versus un 38%
en el grupo con metotrexato (p  ? 0,025).
Durante las 24 semanas del estudio, rituximab fue
asociado a una depleción de células B; los valores de IgG,
IgM e IgA  permanecieron dentro de límites normales.
Estudio Fase IIb: eficacia y seguridad del estudio
DANCER
DANCER (Dosis-Ranging Assessment: International
Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis)
fue un estudio multicéntrico, randomizado, controlado,
doble ciego.(7)
El objetivo de este estudio fue  investigar  la dosis de
rituximab y el papel de los esteroides en la eficacia clínica
    y/o tolerancia de rituximab en artritis reumatoide. En
total, 465 pacientes fueron tratados, de los cuales 380 eran
factor reumatoide positivo y 85 eran negativos. La duración
    promedio de la enfermedad  fue 9,3-11,1 años  y el
número promedio de FARME  (excluido metotrexato) fue
2,2-2,5. Un 29% de los pacientes  había recibido terapias
biológicas. Los pacientes fueron randomizados a placebo
o rituximab (0,5 o 1g en los días 1 y 15); randomizados
a esteroides endovenosos: 100 mg de metilprednisolona
previo  a la infusión de rituximab en los días 1 y 15; los
esteroides orales 60 mg entre los días 2-7 y 30 mg entre
los días 8-14.
El objetivo primario fue la proporción de pacientes
factor reumatoide positivo con respuesta ACR 20 después
de 24 semanas de tratamiento. La proporción de pacientes
que alcanzaron el objetivo primario fue significativamente
alta en el grupo rituximab versus el placebo (55,3% para
la dosis de 0,5 g y 54,1% para la dosis más alta versus
27,9% para el placebo; p < 0,001). El uso de corticoides
no tuvo efectos significativos en la respuesta ACR a las 24
semanas.
La respuesta ACR 50 fue similar para  ambas dosis de
rituximab; sin embargo, en la respuesta ACR 70 se evidenció
      una  mejor respuesta en el grupo de 1 g de rituxi-
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mab, sin diferencias estadísticamente significativas (20%
vs 13%).
El estudio DANCER confirmó la eficacia de rituxi-
mab en AR. No existieron diferencias significativas entre
las dosis; sin embargo, existió una tendencia  a favor de las
dosis mayores. El uso de corticoides orales no  es necesa-
rio en la mejoría a largo plazo.
A diferencia de los corticoides endovenosos, disminuirían
       las reacciones adversas relacionadas a la infusión.
Estudios de Fase III: eficacia y seguridad de rituximab
en pacientes con respuesta insuficiente o intolerancia  a
terapia anti TNF- a
El estudio REFLEX (Randomised Evaluation of Long-
Term Efficacy of Rituximab in RA) fue un estudio multicéntrico,
         randomizado, doble ciego, placebo controlado
diseñado  para evaluar la eficacia y seguridad de rituxi-
mab asociado a metotrexato en pacientes con AR que:
1) respuesta inadecuada a uno o más terapia anti TNF-a
(por toxicidad o ineficacia), 2) mantienen una enfermedad
activa a pesar del tratamiento asociado de metotrexato y
anti TNF-a.(8)
Los pacientes fueron randomizados a rituximab 1 g
por dos veces o placebo.
Todos los pacientes recibieron metilprednisolona 100
mg previo a cada infusión y prednisona oral entre cada
infusión (60 mg/día entre los días 2-7 y 30 mg/día entre
los días 8-14).
El objetivo primario fue la proporción de pacientes
que alcanzaron una respuesta ACR 20 a la semana 24.
Un total de 499 pacientes  incluía un 81% de pacientes
FR positivo. La duración  promedio de la enfermedad  fue
12 años, y el DAS 28 fue de 6,9.
A las 24 semanas existió una  diferencia significativa
en la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta
ACR 20: 51% vs 18% para el grupo rituximab y placebo,
respectivamente (p <  0,0001).
A la semana 24, 12% de pacientes del grupo rituximab
abandonaron el estudio por ineficacia en comparación a
un 40% del grupo placebo.
Exámenes de laboratorio: disminución significativa
de velocidad de sedimentación y Proteína C Reactiva en
los pacientes tratados con rituximab (p < 0,0001).
Objetivos radiográficos: los siguientes parámetros
fueron utilizados: cambio promedio en el score total de
Sharp Genant, score de erosiones y estrechamiento articular.
    Existió  una mejoría en otros scores en el grupo tratado.
No hubo cambios en el score de erosión, probablemente
relacionado al corto periodo de seguimiento.
Eficacia de rituximab  y la presencia de factor
reumatoide
Los pacientes seropositivos y negativos alcanzaron
respuesta ACR 20, sin diferencias entre ambos grupos.
Los niveles de factor reumatoide no afectarían la respuesta
a rituximab.
Seguridad y tolerabilidad
Las reacciones adversas  observadas en los tres estu-
dios descritos son comparables a los estudios de pacien-
tes con Linfoma no Hodgkin. En el estudio Fase III, la
cantidad de pacientes  que presentaron efectos adversos
fue similar en el grupo tratado con rituximab y placebo.
La mayoría fueron leves a moderados. Los más comunes
fueron infecciones leves (no requirieron hospitalización
ni antibióticos endovenosos). Tasas de infecciones graves
por 100 pacientes-año fueron 3,7 para el grupo placebo
versus 5,2 para el grupo tratado con rituximab.
La mayoría de las reacciones adversas ocurre durante
o inmediatamente después de la primera infusión: prurito,
urticaria, fiebre, hipo e hipertensión.
Un número pequeño de pacientes (< 1%) experimentan
una reacción adversa grave: anafilaxia o broncoespasmo.
Se recomienda el uso de  una premedicación: antipiréticos,
      corticoides, antihistamínicos.
En noviembre de 2006  se publicó en el Annals Rheumatic
     Diseases un  consenso sobre el uso de rituximab en
pacientes con AR.(9)
INDICACIÓN
• AR  activa (al menos actividad moderada) con res-
puesta inadecuada a (intolerancia)  inhibidores de TNF-a.
• Posible: AR con contraindicación a inhibidores de
TNF-a (especialmente linfoma) y respuesta inadecuada  a
FARME como metotrexato.
Screening pretratamiento
• Historia y examen físico
• Considerar posible  contraindicación
• Considerar radiografía de tórax
• Exámenes de rutina
• Niveles de gammaglobulinas
• Virus hepatitis B.
Dosis y premedicación
• Dos infusiones de 1.000 mg separadas por dos semanas
• 100 mg de metilprednisolona o equivalente previo a la
infusión
• Metotrexato semanal para aumentar la eficacia.
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Carol Pérez Z.


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Evaluación y definición de respuesta
• Mejoría del DAS 28 de al menos ? 1,2
• Objetivo alcanzar una actividad leve de la enfermedad
(DAS 28 ? 3,2) o remisión (DAS 28 ? 2,6)
• Mejoría en la función y calidad de vida
• Respuesta se alcanza alrededor de las 16 semanas.
Re-tratamiento
• Debería considerarse en los pacientes que respondieron
después de las 24 semanas
• Enfermedad activa DAS 28 ? 3,2
• Incremento del DAS ? 0,6.
Eventos adversos en AR
• Reacciones relacionadas a la infusión (30% - 35% después
    de la primera infusión)
• Reacciones  adversas graves son raras
• Ligero aumento de infecciones
• Infecciones oportunísticas (tuberculosis) no han sido
reportadas.
Contraindicacion es
• Alergia a rituximab
• Comorbilidad: infecciones activas e insuficiencia car-
diaca severa (Clase IV)
• Embarazo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Lee DM. and Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001;
358(9285):903-11.
2. Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis
   factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis
   risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003;
48(8):2122-7.
3. Reff  ME, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human
monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83(2):435-45.
4. Stewart M, et al. Lymphoma in a patient with rheumatoid arthritis receiving
methotrexate treatment: successful treatment with rituximab. Ann Rheum
Dis 2001; 60(9):892-3.
5. Edwards JC and Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid
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      (Oxford), 2001; 40(2):205-11.
6. Edwards JC, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in
patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350(25):2572-81.
7. Emery P,  et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active
rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB
randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis
Rheum  2006; 54(5):1390-400.
8. Cohen SB, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to antitumor
     necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary
efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum  2006;
54(9):2793-806.
9. Smolen  JS, et al.  Consensus statement on the use of rituximab in patients
with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis  2007; 66(2):143-50.
Reumatología 2007; 23(4):158-161
Rituximab en Artritis Reumatoide