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Redusterol Duo Ezetimibe - Simvastatina

®Comprimidos 10/ 10 - 10/ 20 - 10/ 40 Industria Argentina Venta bajo receta FÓRMULA: Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg Simvastatina 10 mg, contiene: Ezetimibe 10,0 mg; Simvastatina ...

®
Comprimidos 10/ 10 - 10/ 20 - 10/ 40
Industria Argentina
Venta bajo receta
FÓRMULA:
Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg  Simvastatina 10 mg, contiene:
Ezetimibe 10,0 mg;  Simvastatina 10,0 mg.
Excipientes:Lactosa CD;  Povidona K30;  Ácido cítrico anhidro;  Ácido ascórbico;
Butil hidroxi anisol;  Crospovidona;  Lauril sulfato de sodio;  Dióxido de silicio
coloidal;  Estearato de magnesio;  c.s.
Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg  Simvastatina 20 mg, contiene:
Ezetimibe 10,0 m;  Simvastatina 20,0 mg.
Excipientes:Lactosa CD;  Povidona K30;  Ácido cítrico anhidro;  Ácido ascórbico;
Butil hidroxi anisol;  Crospovidona;  Lauril sulfato de sodio;  Dióxido de silicio
coloidal;  Estearato de magnesio;  c.s.
Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg  Simvastatina 40 mg, contiene:
Ezetimibe 10 mg;  Simvastatina 40 mg.
Excipientes:  Lactosa CD;  Povidona K30;  Ácido cítrico anhidro;  Ácido ascórbico;
Butil hidroxi anisol;  Crospovidona;  Lauril sulfato de sodio;  Dióxido de silicio
coloidal;  Estearato de magnesio;  c.s.
ACCIÓN  TERAPÉUTICA:
Hipolipemiante.
CODIGO ATC:   Ezetimibe: C10A   X09   -   Simvastatina:   C10A   A01
INDICACIONES:
Hipercolesterolemia Primaria
Ezetimibe/Simvastatina está indicado asociado a la dieta para disminuir las
concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de
baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), triglicéridos, colesterol de las
lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las
lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia
primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
Indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total C-LDL en
pacientes con hipercolesterolemia familiar.
FARMACOLOGÍA:
Ezetimibe
Ezetimibe impide la absorción intestinal del colesterol.
Ezetemibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado disminuyendo la
llegada del colesterol al hígado y por lo tanto disminuye sus reservas y aumenta la
depuración del colesterol en la sangre.
En estudios realizados con ezetimibe en animales, este inhibió la absorción de C
colesterol sin interferir sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos
biliares, progesterona, etinilestradiol y vitaminas solubles A y D.
En ensayos clínicos ezetimibe inhibió la absorción del colesterol intestinal en un
54 % en comparación con el placebo.  Al inhibir la absorción del colesterol
intestinal, ezetimibe reduce la llegada de colesterol al hígado mientras que las
estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado.  La combinación de
estos mecanismos diferentes brinda una reducción del colesterol
complementaria.  Ezetimibe administrado junto con una estatina, determina una
disminución de los niveles de CT, LDL-C, Apo B y TG y un incremento del HDL-C
en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a la de cada tratamiento
administrado solo.
Simvastatina
Simvastatina es un agente reductor del colesterol que deriva sintéticamente de un
producto de la fermentación del Aspergillus Tenus.  Después de la ingestión oral,
Simvastatina que es una lactona inactiva, es hidrolizada a su correspondiente
forma hidroxiácida.  Este es un inhibidor de la 3 hidroxi - 3 metil - glutaril - coenzima
A (HMG CoA) reductasa.  Esta enzima cataliza la conversión de HMG CoA a
mevalonato que es el paso limitante de la síntesis de colesterol por el hígado.
Simvastatina produce una reducción de los niveles elevados de colesterol LDL en
pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuando la respuesta a la dieta y otras
medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas.  Simvastatina eleva el
colesterol HDL y por lo tanto disminuye las proporciones LDL/HDL y colesterol
total/HDL.
Reducción de los niveles elevados de colesterol en pacientes con
hipercolesterolemia combinada e hipertrigliceridemia, cuando la
hipercolesterolemia es la anormalidad de mayor preocupación.
FARMACOCINÉTICA:
Ezetimibe
Absorción:
Tras su administración por vía oral, ezetimibe es absorbido rápidamente y
transformado extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con
actividad farmacológica (glucurónido de ezetimibe).  El glucurónido de ezetimibe
alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en una a
dos horas, y el ezitimibe en cuatro a doce horas.  No se puede determinar la
biodisponibilidad absoluta del ezetimibe por ser éste prácticamente insoluble en
medios acuosos apropiados para ser inyectados.  La administración concomitante
de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la
biodisponibilidad del ezitimibe administrado por vía oral en forma de comprimidos.
Distribución:
Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% del ezetimibe y 88 a 92% del
glucurónido de ezetimibe.
Metabolismo:
El ezetimibe es metabolizado principalmente en el intestino delgado y en hígado
por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II) y después es
excretada con la bilis.  En todas las especies estudiadas se ha observado un
metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I).  El ezetimibe y el
glucurónido de ezetimibe son las principales formas del medicamento que se
detectan en el plasma;  constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del
total en el plasma.  Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con
indicios de un reciclamiento enterohepático significativo.  La semivida del
ezetimibe y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.
Eliminación:
Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimibe a personas, el ezetimibe
total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma.  En
un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en
las heces y 11% en la orina.  A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el
plasma.
Características en grupos especiales de pacientes:
Niños:
En un estudio durante 7 días con 10 mg/día, la absorción y metabolismo fueron
similares en adolescentes (10 a 18 años) y los adultos.  No hay diferencias
farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos
farmacocinéticos disponibles en niños menores de 10 años.  La experiencia clínica
en pacientes de 10 a 18 años se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigótica o con sitosterolemia.
Pacientes de edad avanzada:
Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son aproximadamente el
doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes
más jóvenes (de 18 a 45 años).  La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad
son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimibe,
por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes
de edad avanzada.
Insuficiencia hepática:
Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, el promedio del área bajo la
curva (AUC) de ezetimibe total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los
pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que
en los sujetos sanos.  No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con
insuficiencia hepática leve.  Debido a que se desconocen los efectos de la
exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática
moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda
tratar con ezetimibe a esos pacientes.
Insuficiencia renal:
En pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la
creatinina 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe el
disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día.  Se
pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas,
para ajustar la dosificación si es necesario.
Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:
En estos pacientes la dosis deberá ser de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la
noche.  En esos pacientes se puede usar la medicación agregada a otros
tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-plasmaferesis) o si no se
dispone de esos otros tratamientos.
Empleo en pacientes de edad avanzada:
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad
avanzada (véase Farmacocinética y Farmacodinamia, características en grupos
especiales de pacientes).
Empleo en niños:
No se recomienda el tratamiento en niños.
Empleo en pacientes con insuficiencia hepática:
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con
insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6).  No se recomienda
el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación
de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).
Empleo en pacientes con deterioro renal:
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con
insuficiencia renal moderada.  Si se considera necesario tratar con Ezetimibe-
Simvastatina a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la
creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben
emplear con precaución.
Coadministración con otros medicamentos:
Ezetimibe-Simvastatina se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o
más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares.
En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g, o más de ácido nicotínico
al día, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/10
mg/día.
En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación no
debe ser mayor de 10/20 mg/día.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.
Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las
transaminasas séricas.
Embarazo y lactancia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Al igual que con otros inhibidores de la (HMG  COA) la  Simvastatina puede
ocasionalmente producir miopatía que se manifiesta por dolores musculares,
hipersensibilidad o debilidad y que se acompaña de un aumento hasta 10 veces el
límite normal de la CPK.
En algunos casos puede producirse rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal
aguda secundaria a mioglobulinuria.
Debido a la simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso
concomitante del producto Ezetimibe-Simvastatina con:
Inhibidores potentes de la CYP3A4:  Ciclosporina, itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona,
particularmente con las dosis altas.
Otros medicamentos:  Gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de ácido nicotínico al
día, particularmente con las dosis altas de Ezetimibe- Simvastatina.
Amiodarona o verapamil:  Con dosis altas de Ezetimibe-Simvastatina se ha
reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de
simvastatina y amiodarona.
Diltiazem:  En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben Ezetimibe-
Simvastatina aumenta ligeramente el riesgo de miopatía.
La posibilidad de miopatía/rabdomiolisis está relacionada con la dosis de
simvastatina:  la incidencia de miopatía/rabdomiólisis ha sido aproximadamente
de 0.03% con 20 mg, 0.08% con 40 mg, y 0.4% con 80 mg diarios de simvastatina.
Por lo tanto antes de medicar en pacientes con Ezetimibe-Simvastatina deben
tenerse en cuenta las siguientes precauciones:
Evitar el uso de Ezetimibe-Simvastatina con itraconazol, ketoconazol,
Ezetimibe - Simvastatina
Redusterol Duo
promedio de AUC de ezetimibe total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que
en 9 sujetos sanos.  Ese resultado no se considera clínicamente importante.  No es
necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal.
Sexo:
Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son ligeramente mayores
(menos de 20%) en las mujeres que en los hombres.  La disminución del C-LDL y el
perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con
ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según
el sexo del paciente.
Raza:
No hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza blanca y las de
raza negra.
Simvastatina
Se halló que la disponibilidad del b-hidroxiácido en la circulación sistémica
después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual
concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso.  Los principales
metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el bhidroxiácido
            y otros cuatro metabolitos activos.
En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las
concentraciones plasmáticas de los inhibidores, tanto activos como totales,
cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de
prueba.
Distribución:
Tanto la simvastatina como el b-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas
(95%).
La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no
ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de
dosis múltiples.  En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración
máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la
dosis.
Metabolismo:
La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente
por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente,  el cual es un potente inhibidor
de la reductasa de la HMG-CoA.  La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado;
la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.
Tras la inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, su vida media fue de
1.9 horas en promedio.
Eliminación:
Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas,
éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96
horas.  La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del
medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido.
Tras una inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, se excretó con la
orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.
Características en grupos especiales de pacientes:
Insuficiencia renal:
En un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la
creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales
después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA
relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que en los
voluntarios sanos.
Raza:
Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo
diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza
blanca.
Geriatría:
No se ha demostrado diferencia en su indicación y seguridad en pacientes entre
16, 70 y 78 años.
POSOLOGÍA,  DOSIFICACIÓN Y MODO DE USO:
Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento dietético hipolipemiante y guiarse la
dosis de acuerdo a los niveles de colesterol LDL.
Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos.
El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día.  La
dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios.  Se puede
considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que
necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL.  En los que es necesario


eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el
tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina es
inevitable, se debe suspender la administración de Ezetimibe-Simvastatina
durante el mismo. Otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un
potente efecto inhibidor del CYP3A4, también deben evitarse en conjunto con
Ezetimibe-Simvastatina.
Las posibilidades de producir una miopatía aumentan cuando simvastatina se
administra en forma conjunta con genfibro u otros fibratos. No hay experiencias del
uso de fibratos con ezetimibe, por lo cual este debe evitarse.
En los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina y ciclosporina o 1 g o más
de ácido nicotínico al día, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser
mayor de 10/10 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de Ezetimibe-
Simvastatina con esos medicamentos, y se debe tener precaución al empezar a
administrar Ezetimibe-Simvastatina a un paciente que ya está tomando
ciclosporina.
En los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina y amiodarona o verapamil,
la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/20 mg al día.
Se debe evitar el uso combinado de más de  10/20 mg diarios de Ezetimibe-
Simvastatina y amiodarona o verapamil, a menos que sea muy probable que los
beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.
En pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina o a los que se les aumenta la
dosificación se les debe informar sobre el riesgo de miopatía e indicarles que
reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad muscular. Si se
diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el
tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina. Esos síntomas y/o una concentración de
la CPK más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican
miopatía. En general cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con
simvastatina, cesaron los síntomas musculares y el aumento de la CPK. Se
aconseja medir periódicamente la CPK en los pacientes que comienzan a tomar
Ezetimibe-Simvastatina o en los que se aumenta la dosificación,  de todos modos
no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.
En la mayoría de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el
tratamiento con simvastatina, estos presentaban alteraciones médicas previas,
incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga
duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe
suspender temporalmente el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina unos
cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier
trastorno médico o quirúrgico importante.
Debido a que pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina han presentado
aumento de las enzimas hepáticas a  más del triple de lo normal, se recomienda
hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con
Ezetimibe-Simvastatina, y después cuando esté clínicamente indicado. Cuando
aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del
funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después
periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar
especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las
concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben
repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las
transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite
normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del
medicamento.
Ezetimibe-Simvastatina se debe usar con precaución en los pacientes que toman
cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad
hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las
transaminasas son contraindicaciones para el uso de Ezetimibe-Simvastatina.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA:
En pacientes con insuficiencia hepática no se recomienda el tratamiento con
Ezetimibe-Simvastatina.
Fibratos: No se ha determinado la seguridad y eficacia de ezetimibe con fibratos
por lo que no se recomienda su asociación.
INTERACCIONES:
No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética de importancia con la
coadministración de ezetimibe y simvastatina.
Ezetimibe y simvastatina administrados conjuntamente son bioequivalentes al
producto Ezetimibe-Simvastatina.
No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimibe y
medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la
CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte
las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la
CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo
al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.9% en
los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina. Esos aumentos fueron
generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al
suspender el tratamiento.
Se observaron aumentos clínicamente importantes de la CPK (a diez o más veces
el límite superior de los valores normales) en 0.3% de los pacientes tratados con
Ezetimibe-Simvastatina.
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y TRASTORNOS DE
LA FERTILIDAD:
Ezetimibe
No se dispone de ningún dato clínico sobre la exposición a ezetimibe durante la
gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con simvastatina, no
se observaron efectos teratogénicos en los estudios realizados en ratas
gestantes.
Simvastatina
La seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas no está determinada,
si bien no hay  incidencias de que la simvastatina u otra estatina causenanomalías
congénitas.
El tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de
mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por tal motivo Ezetimibe-
Simvastatina no debe utilizarse en las mujeres embarazadas, en las mujeres que
traten de quedar embarazadas o en las que sospeche un embarazo. El tratamiento
con Ezetimibe-Simvastatina debe suspenderse durante todo el curso del
embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada.
EMBARAZO Y LACTANCIA:
La discontinuación de las drogas hipolipemiantes en el embarazo tendría un
impacto mínimo sobre la arterioesclerosis que es un proceso a muy largo plazo.
Por su contenido en simvastatina Ezetimibe-Simvastatina está contraindicado en
el embarazo.
Ezetimibe-Simvastatina no debe ser indicado en madres lactantes.
REACCIONES ADVERSAS:
En los pacientes medicados con ezetimibe / simvastatina el producto fue bien
tolerado no obstante las reacciones adversas más comunes, entre el 1% al 10%
fueron las siguientes:
Trastornos gastrointestinales:
Flatulencia.
Trastornos musculosesqueléticos y del  tejido  conectivo:
Mialgias.
Trastornos del Sistema Nervioso Central:
Cefaleas.
Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con ezetimibe durante los
ensayos clínicos:
Trastornos gastrointestinales:
Dolor abdominal, diarrea.
Trastornos generales:
Fatiga, cuadro gripal.
Trastornos musculares o del tejido conjuntivo:
Calambres musculares. Raramente (incidencia entre 1/10,000 y 1/1,000)
Trastornos cutáneos y subcutáneos:
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y erupción.
Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina: