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Redalyc.Perfil bioquímico, efectos adversos y farmacocinética de ...

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Enviado* el 31/12/2010 18:00
Disponible en:   http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed. jsp?iCve=65112135005 Redalyc Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Zaidel, Ezequiel J.;Ferrari, Ricardo;Ylarri, Ernesto Perfil bioquímico, efectos adversos y farmacocinética de la dronedarona: ventajas sobre la amiodarona Bioquímica y Patología Clínica, Vol. 72, Núm. 1, 2008, pp. 37-39 Asociación Bioquímica Argentina Argentina   ¿Cómo citar?      Número completo      Más información del artículo      Página de la revista Bioquímica y Patología Clínica ISSN (Versión impresa): 1515-6761 info@aba-online. org.ar Asociación Bioquímica Argentina Argentina www.redalyc.org Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
Pág | 37 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA  VOL 72  Nº 1   2008 Trabajo: págs 37 | 39 RESUMEN La dronedarona es un nuevo antiarrítmico derivado de la amiodarona. Es útil en el tratamiento de la fibrilación auricular. Es menos lipofílica que la amiodarona y no posee yodo en su molécula. Posee menor vida media, menor acumulación pero similares efectos electrofisiológicos. El riesgo de hipertiroidismo o hipotiroidismo es menor. Faltan estudios comparativos y a largo plazo para demostrar los bene- ficios y seguridad de la Dronedarona. SUMMARY Dronedarone is a new antiarrhythmic drug, that derivates from amiodarone. Atrial fibrillation is its main use. It is less lipophylic than amiodarone, and lacks iodine. It has shorter half-life, less tissue accumulation but keeps similar electrophysiological effects. Less risk of side effects like hyperthyroidism or hypothyroidism is seen. Long-term comparative studies are needed to confirm its benefits, tolerability and safety. Ezequiel J. Zaidel, (1) Ricardo Ferrari, (2) Ernesto Ylarri. (3) 1  Médico 2 Médico 3 Médico. Grupo de Investigación en Farmacología Cardiovascular Lugar de Trabajo: Primera Cátedra de Farmacología, Universidad de Buenos Aires. Titular: Dr. Pedro Lipszyc. Contacto: E-mail: ezezaidel@gmail. com Perfil bioquímico, efectos adversos y farmacocinética de la dronedarona: ventajas sobre la amiodarona. Revista ByPC. Incorporada al Latindex. ISSN 1515-6761 Código Bibliográfico: RByPC Trabajo Recibido: 11-08-08  Aceptado: 02-09-08
Perfil bioquímico, efectos adversos y farmacocinética de la Dronedarona: Ventajas sobre la Amiodarona INTRODUCCIÓN Antiarrítmicos: marco teórico Durante las últimas décadas, el uso de fármacos antiarrítmicos      se ha puesto en jaque: varios estudios han alertado a toda la comunidad médica acerca de la letalidad de ciertos fármacos ( 1,2 ), y cuestionado a las drogas antiarrítmicas como grupo. Una de las arritmias más frecuentes, y que re- quiere tratamiento antiarrítmico prolongado la mayoría de las veces es la fibrilación auricular. Para su tratamiento se han utilizado antiarrítmicos con distintos mecanismos de acción, de distintos grupos de la clasificación de Vaughan Williams ( 3 ): Desde la clásica quinidina, pasando por propa- fenona, flecainida, betabloqueantes, bloqueantes cálcicos, hasta los actuales amiodarona o dofetilide. De los fármacos utilizados actualmente, la amiodarona parece tener un mayor    porcentaje de éxito que los otros en mantener el ritmo sinusal, así como en el control de la frecuencia cardíaca, los dos objetivos del tratamiento de la fibrilación auricular ( 4 ). Sin embargo, esta droga posee un mal perfil farmacocinético,      de efectos adversos (algunos de extrema gravedad) e interacciones medicamentosas, lo que lleva a controles periódicos de estos efectos mediante estudios de imágenes    y de laboratorio, limitando su uso y elevando el costo en salud. La dronedarona, un derivado de la amiodarona, fue diseñada como una alternativa nueva en el tratamiento de la fibrilación auricular. Dronedarona: Estructura química y mecanismo de acción La dronedarona ( 5 ) es un derivado benzofurano similar a la amiodarona, con la diferencia que se le ha adicionado un grupo sulfonil-metano y carece de los dos átomos de yodo de la amiodarona. Estos cambios, como se verá más adelan- te, le confieren un perfil farmacocinético mejor (fundamen- talmente menor lipofilicidad y menor vida media), así como un número menor de efectos adversos (por menor acumulación       y por carecer de yodo). Su mecanismo de acción se basa en alterar las corrientes de sodio y potasio en las células cardíacas, bloquear canales de calcio (tipo L), e interferir con los efectos de las catecola- minas a nivel de los receptores alfa y beta. Mediante estos mecanismos la dronedarona aumenta la re- fractariedad y disminuye la excitabilidad de los miocardio- citos, con lo que suprime los dos mecanismos propuestos para la generación de la fibrilación auricular (aumento del automatismo y reentrada) Eficacia de la dronedarona en la fibrilación auricular: Evidencia actual La evidencia actual demuestra que la dronedarona es efec- tiva en la prevención de la recurrencia de la fibrilación auricular,         así como en el control de la frecuencia ventricular. El primer estudio randomizado y aleatorizado con droneda- rona, Dronedarone Atrial Fibrillation Study After Electrical Cardioversion (DAFNE) ( 6 ), demostró la eficacia y seguri- dad de esta droga en la profilaxis de la fibrilación auricular paroxística. En estudios posteriores de fase 3, European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dro- nedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS), y American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation/Flutter Patients for the Maintenance of Sinus    Rhythm (ADONIS) ( 7 ), también se comprobó la eficacia en evitar la recurrencia de la fibrilación auricular. También es efectiva para el control de la frecuencia cardíaca en pa- cientes en los que no puede revertirse esta arritmia (con un nivel de control similar a otros fármacos), como lo demues- tra el estudio ERATO (Efficacy and Safety of Dronedarone for the Control of Ventricular Rate during Atrial Fibrillation ( 8 ). Es necesario recordar que estos estudios fueron realizados contra placebo, y aún no se han desarrollado estudios gran- des que comparen cabeza a cabeza la eficacia a largo plazo de la dronedarona con respecto a otros antiarrítmicos. Ventajas en la farmacocinética,  perfil de efectos adversos, y parámetros bioquímicos de la dronedarona en comparación con amiodarona: Como ya hemos mencionado, la dronedarona posee un gru- po sulfonil-metano, que lo hace más polar, con lo que se con- sigue una menor acumulación en tejidos (adiposo, hígado, piel). La amiodarona es una droga con una vida media muy prolongada (25 a 110 días), lo cual acarrea un problema terapéutico,           teniéndose que utilizar siempre dosis de cargas altas durante el comienzo del tratamiento. La dronedarona posee una vida media mucho menor. La desetilamiodarona, el principal metabolito de la amioda- rona, posee efectos electrofisiológicos similares a la droga madre, mientras que la desbutildronedarona, a las dosis uti- lizadas, carece de efectos ( 5 ). La acumulación de la amiodarona a nivel pulmonar y hepática     se relaciona con los efectos adversos de más gravedad: fibrosis pulmonar y hepática (Cirrosis). Dronedarona pare- ce no producir estos efectos adversos (en 12 meses de se- guimiento), sin embargo se ha comprobado cierto grado de daño alveolar por dronedarona ( 9 ). Al poseer dos átomos de yodo y una estructura similar a la l- tiroxina (T4), la amiodarona puede producir hipotiroidismo, y en algunas ocasiones hipertiroidismo.  La incidencia de es- tos efectos adversos con la dronedarona es baja, cercana al placebo. En el hipotiroidismo inducido por amiodarona los niveles séricos de TSH, T4, T4 libre, y T3 se encuentran por debajo de su valor normal, con un aumento de la T3 reversa (T3r), que se explicaría por la capacidad de la Amiodarona de inhibir a la enzima 5´desyodinasa. El hipotiroidismo por amiodarona se caracteriza por niveles elevados de T3 ( 10,11 ). CONCLUSIONES Las ventajas terapéuticas de la dronedarona se basan en las modificaciones químicas de la molécula. Al ser más polar
Pág | 39 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA  VOL 72  Nº 1   2008 Trabajo: págs 37 | 39 y carecer de yodo, presenta menor vida media, menor acumulación         en tejidos y menos efectos adversos que la amio- darona. Ha demostrado su eficacia terapéutica en diversos estudios. Sin embargo faltan estudios de seguimiento a largo plazo para evaluar los efectos adversos crónicos así como la comparación con respecto a otros antiarrítmicos para el tratamiento de la fibrilación auricular. Cuadro: estructura química de Dronedarona y Amiodarona AMIODARONA DRONEDARONA Tabla: concentraciones de hormonas tiroideas modificadas por Amiodarona y Dronedarona (5) Drug T 4 (pmol·ml-1) T 3 (pmol·ml-1) T 4 / T 3 rT 3 (fmol·ml-1) Control 24.9 ± 2.81.03 ± 0.124 ± 2 705 ± 100 Dronedarone 2 x 25 mg-1 kg-1 day 22.1 ± 2.80.99 ± 0.1221 ± 2 595 ± 82 Amiodarone 50 mg kg-1 day 32.0 ± 3.80.62 ± 0.11*56 ± 7**1390 ± 194** Mean ± s.e.mean. * P <0.05; ** P <0.01 versus control BIBLIOGRAFÍA 01 N Engl J Med. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia        Suppression Trial (CAST) Investigators. 1989 Aug 10; 321 (6): 406-12. The CAST investigators 02 Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Friedman PL, MacNeil DJ, Pauls JF, Pitt B, Pratt CM, Schwartz PJ, Veltri EP. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction         after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. Lancet. 1996 Jul 6; 348 (9019): 7-12. Erratum in: Lancet 1996 Aug 10;348(9024):416. 03 Vaughan Williams EM. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation. J Clin Pharmacol. 1992 Nov; 32 (11): 964-77. Review. 04 Camm AJ, Savelieva. Rate control in the medical management       of atrial fibrillation. Heart. 2007 Jan; 93 (1): 35-8. Epub 2006 Sep 4. Review. I, Lip GY; Guideline Development Group for the NICE clinical guideline for the management of atrial fibrillation. 05 Varró A, Takács J, Németh M, Hála O, Virág L, Iost N, Baláti     B, Agoston M, Vereckei A, Pastor G, Delbruyère M, Gautier P, Nisato D, Papp JG. Electrophysiological effects of drone- darone (SR 33589), a noniodinated amiodarone derivative in the canine heart: comparison with amiodarone. Br J Phar- macol. 2001 Jul; 133 (5): 625-34. 06 Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvards- son N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a dose-ranging study. Eur Heart J. 2003 Aug; 24 (16): 1481-7. 07 Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Ca- pucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH; EURIDIS and ADONIS    Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007 Sep 6; 357 (10): 987-99. 08 Wegener FT, Ehrlich JR, Hohnloser SH. Dronedarone: an emerging agent with rhythm- and rate-controlling effects. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006 Sep; 17 Suppl 2: S17-20. Review. 09 Quaglino D, Ha HR, Duner E, Bruttomesso D, Bigler L, Fo- llath F, Realdi G, Pettenazzo A, Baritussio A. Effects of metabolites          and analogs of amiodarone on alveolar macrophages:     structure-activity relationship. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Aug; 287 (2): L438-47. Apr 9. 10 Tedelind S, Larsson F, Johanson C, van Beeren HC, Wiersinga WM, Nyström E, Nilsson M. Amiodarone inhibits thyroidal iodide transport in vitro by a cyclic adenosine 5'- monophosphate- and iodine-independent mechanism. Endocrinology.             2006 Jun; 147 (6): 2936-43. 11 Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev. 2001 Apr; 22 (2): 240-54. Review.

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