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Redalyc. Efecto del bicarbonato de sodio sobre la flotación y la liberación controlada de metronidazol desde matrices de Methocel K4M y Carbopol 971P NF.

Enviado* el 01/01/2011 01:19
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. [email protected] ISSN (Versión impresa): 1870-0195 MÉXICO 2007 Erika Cedillo Ramírez / Alejandra Hernández León / Leopoldo Villafuerte Robles EFECTO DEL BICARBONATO DE SODIO SOBRE LA FLOTACIÓN Y LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE METRONIDAZOL DESDE MATRICES DE METHOCEL K4M Y CARBOPOL 971P NF Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, abril-junio, año/vol. 38, número 002 Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. Distrito Federal, México pp. 33-41 Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal Universidad Autónoma del Estado de México http://redalyc.uaemex.mx
33 Trabajo Científico Efecto del bicarbonato de sodio sobre la flotación y la liberación controlada de metronidazol desde matrices de Methocel K4M y Carbopol 971P NF Effect of sodium bicarbonate on the floating behavior and metronidazole controlled release from Methocel K4M and Carbopol 971P NF matrices a Erika Cedillo-Ramírez, b Alejandra Hernández-León, a Leopoldo Villafuerte-Robles a Departamento de Farmacia de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas,  Instituto Politécnico Nacional de México b Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, RESUMEN: se estudió la disolución de metronidazol (150 mg) desde matrices flotantes de liberación controlada, variando su proporción de bicarbonato de sodio (BS) (8-24%) y el polímero que forma la matriz, Methocel K4M y Carbopol 971P NF (200 mg). Todas las matrices de Methocel flotaron por más de 8 horas mientras que las matrices de Carbopol flotaron desde algunos minutos hasta 4 horas. Como es sabido, la hidratación de las matrices aumenta con el tiempo y alcanza un máximo, en ocasio- nes después de 8 horas, observándose posteriormente su declinación. Las matrices de Methocel muestran un mayor volumen de hidratación y una disolución más rápida del metronidazol, en comparación con las matrices de Carbopol. El aumento en la proporción del BS en las matrices de Methocel produce una disminución de los valores de la constante de liberación ( k) y un aumento de los valores del exponente ( n), cuando se utiliza la ecuación: M t /M inf = k * t n . Las matrices de Carbopol muestran una penetración más rápida y completa del agua mientras que las matrices de Methocel se hidratan rápidamente solo en la superficie, retrasando la hidratación completa y preservando por mayor tiempo las burbujas de CO 2 . El efecto de las burbujas de gas es atribuido a la expansión de la matriz y a la obstrucción del área disponible para la difusión. ABSTRACT: in vitro dissolution of metronidazole (150 mg) from a controlled release floating tablet has been studied varying the proportion of sodium bicarbonate (BS) (8-24%) and the matrix polymer, Methocel K4M and Carbopol 971P NF (200 mg). All Methocel matrices floated more than 8 hours while Carbopol matrices floated from few minutes up to 4 hours. As well known, matrices hydration volume increases with time and reach a maximum, some times outside 8 hours, showing thereafter    a declining behavior. Methocel matrices show greater hydration volumes and faster metronidazole dissolution compared to Carbopol matrices. Increasing proportions of BS in Methocel matrices produce decreasing release constant values ( k) and increasing exponent ( n) values, when using the equation: M t /M inf = k * t n . Carbopol matrices show faster and entire water penetration          while Methocel matrices hydrate rapidly only at the surface delaying the entire hydration and preserving for longer time the CO 2 bubbles. The effect of the gas bubbles is attributed to matrix expansion and to obstruction of the matrix available area for diffusion. Palabras clave: liberación controlada, metronidazol, Carbopol 971P NF, Methocel K4M, tabletas flotantes, bicarbonato de sodio Key words: controlled release, metronidazole, Carbopol 971P NF, Methocel K4M, floating tablets, sodium bicarbonate Correspondencia: Leopoldo Villafuerte Robles Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN, Departamento de Farmacia, Carpio y Plan de Ayala s/n Col. Santo Tomas C.P.  11340 México, D.F. Fax: 5396-35.3 e-mail: [email protected] Fecha de recepción: 20 de abril de 2006 Fecha de aceptación: 06 de febrero de 2007 Introducción Las formulaciones orales de liberación controlada pueden tener ciertas desventajas si es que los fármacos utilizados se absorben pobremente durante su paso a través del tracto gastrointestinal.
Volumen 38 • Número 2 • Abril - Junio 2007 34 Esto ocurre particularmente debido a sus propiedades fisicoquímicas      y/o a que existen lugares de absorción más favorecidos. Tomando esto en consideración, algunos medicamentos no serían factibles de diseñarse como formulaciones de liberación controlada convencionales; a no ser que pudieran ser retenidos en alguna parte del tracto gastrointestinal que les fuera favorable para la absorción, por ejemplo en el estómago.1 Las infecciones con Helicobacter pylori son una de las dos principales causas de la enfermedad conocida como úlcera péptica. Debido a esto, la erradicación de H. Pylori se reconoce como un procedimiento adecuado, junto con otras terapias convencionales, para el tratamiento de esta enfermedad. La erradicación efectiva del H. Pylori requiere de un suministro localizado del fármaco en el medio ambiente del estómago. Una terapia efectiva no sólo incluye la selección del fármaco correcto sino que también incluye una temporalidad, una frecuencia y una formulación adecuadas del sistema de suministro de los fármacos.2 La amoxicilina y el metronidazol, son fármacos efectivos en el tratamiento de infecciones de H. Pylori en situaciones in vitro. Se ha considerado que la falla de estos agentes antimicrobianos en el tratamiento in vivo sería el resultado de una concentración bactericida sub-efectiva de los mismos en el sitio de la infección, después de una administración oral 3. Para superar algunas de las deficiencias del empleo de metronidazol, como un elemento de la terapia, se han propuesto como estrategias una tableta tipo matriz y un sistema gastroretentivo de suministro del fármaco. 4 Los sistemas flotantes intragástricos se han utilizado en la tecnología farmacéutica para suministrar compuestos activos de manera sostenida y con una localización específica. Los aditivos con baja densidad como los ácidos grasos y los alcoholes grasos así como agentes que son capaces de generar gases podrían considerarse apropiados para este propósito.5 Los sistemas flotantes parecen ser los que ofrecen una mayor seguridad clínica en comparación con otras alterna- tivas6. Los sistemas de suministro flotantes, de aplicación gástrica, serían capaces de prolongar el tiempo de retención en el estómago de la forma de dosificación y con ello mejorar la respuesta al tratamiento local con el fármaco.7 Los sistemas de suministro flotantes pueden ser del tipo efervescente, los cuales constan de una matriz polimérica que contiene componentes efervescentes como el bicarbonato de sodio (BS). Las matrices se fabrican de manera tal que al llegar al estómago se libera dióxido de carbono, debido a la acidez del contenido gástrico, el cual queda atrapado en el hidrocoloide gelificado. Esto produce un movimiento ascendente de la forma de dosificación que le mantiene flo- tando. Los componentes que generan el dióxido de carbono se mezclan íntimamente con los demás componentes para formar una tableta homogénea.8 Los polímeros hidrofílicos son actualmente uno de los medios más utilizados para el control de la liberación de los fármacos en la formulación de formas farmacéuticas orales. La hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) es un polímero que se usa frecuentemente en la formulación de formas farmacéuticas de liberación prolonga- da (PM = 89 000). El mecanismo por el cual retarda la liberación del fármaco incluye su característica para formar rápidamente una capa de gel en la periferia de matrices expuestas a fluidos acuosos9. El fármaco se libera desde la matriz principalmente por difusión a través de poros llenos de agua. Consecuentemente, la velocidad de liberación se asocia a la porosidad y tortuosidad de la red de poros y canales de la matriz. La porosidad y la tortuosidad de una matriz hinchable se atribuyen, de manera primaria, a la capacidad de hinchamiento del polímero.10 El Carbopol 971P NF es un polímero de la serie de los carbómeros (PM = 3 000 000). Estos polímeros se hidratan rápidamente, absorben agua y se hinchan de manera inmediata. Su naturaleza hidrofílica y su elevado grado de enlazamiento transversal lo hacen adecuado para su uso en sistemas de sumi- nistro de fármacos con liberación controlada11. Las dispersiones acuosas de los polímeros de Carbopol muestran un intervalo de pH de aproximadamente 2.8 a 3.2. Las moléculas de carbómero en estado seco se encuentran enrolladas fuertemente. Cuando se dispersan en agua las moléculas se hidratan y se desenrollan lige- ramente, aumentando la viscosidad del agua. Sin embargo, para lograr su máxima viscosidad las moléculas se deben desenrollar completamente. Esto ocurre cuando se neutraliza el polímero con una base apropiada. El Carbopol 971P NF tiene características semi-entéricas, permite una liberación lenta en el estómago y una liberación inmediata del fármaco conforme el pH aumenta, en el tracto intestinal. Los Carbopoles tienen como rasgo característico una extremadamente rápida y eficiente gelificación.12 El cambio en algunos factores de formulación como el tipo de excipientes y el proceso de manufactura permiten modificar la liberación       de los fármacos desde las tabletas tipo matriz. Generalmente se considera que el efecto de adicionar excipientes no-poliméricos a una matriz polimérica genera un marcado aumento de la velocidad de liberación de los fármacos hidrosolubles, cuando los excipientes son solubles como la lactosa, y un aumento menos importante si es que son insolubles como el fosfato de calcio. El efecto de adicionar excipientes no-poliméricos se considera también dependiente de la concentración. Bajas concentraciones de excipientes insolubles producirían una disminución de la velocidad de liberación mientras que concentraciones mayores le aumentarían. 13,  14,  15,  16,  17 El propósito de este trabajo es el contribuir al desarrollo de los sistemas de suministro de fármacos que son flotantes, para la liberación controlada del metronidazol. Se examinan el efecto de la carga de BS sobre la flotabilidad, sobre la cinética de hidratación y sobre el perfil de liberación desde matrices de Carbopol 971P NF y Methocel K4M. La propiedad de flotabilidad se incorpora a las matrices para lograr un posible incremento del tiempo de
35 retención gástrica del sistema de suministro, para así aumentar la concentración  y el efecto local del fármaco. Materiales y métodos Materiales Los excipientes farmacéuticos como el Carbopol 971P NF, el cual es un polímero de elevado peso molecular del ácido acrílico de la empresa B. F. Goodrich Co., obtenido de Noveon-México;    el Methocel K4M, hidroxipropilmetilcelulosa obtenida de Dow Chemical Company y el fármaco metronidazol obtenido de Química Alkano de México, fueron utilizados tal como se recibieron. El bicarbonato de sodio (BS) fue grado analítico de la marca J. T. Baker de México. Preparación de las matrices Como paso previo a la preparación de las matrices, el fármaco se pulverizó durante 1 minuto en un molino analítico a 20 000 rpm (Tekmar A-10, Janke y Kunkel GmbH, Alemania).  El BS se redujo de tamaño en un mortero durante 10 min. Las tabletas tipo matriz se fabricaron utilizando una fórmula base de 200 mg de polímero y 150 mg de metronidazol. Parte del polímero fue sustituido en diferentes proporciones por BS (8, 12, 16, 20 y 24%), manteniendo constante un peso total de la matriz de 350 mg. La cantidad de polvos correspondiente a 20 tabletas de cada formulación se mezclaron durante 30 min en un mortero, con una espátula. El peso del polvo correspondiente a una tableta de cada formulación se comprimió en una prensa hidráulica a 22 MPa, durante 10 segundos, con herramientas de compresión planas de 8 mm de diámetro. No se utilizó lubricante para las tabletas. Tiempo de flotación e hidratación de las matrices El hinchamiento se estimó midiendo la expansión radial y axial de las tabletas tipo matriz después de su exposición al medio de disolución. Las dimensiones de cada matriz se midieron utilizan- do un calibrador (General Tools, New York), antes de iniciar los estudios de disolución. Las pruebas de hidratación de las tabletas fueron desarrolladas utilizando las condiciones esta- blecidas en los estudios de disolución. A varios intervalos de tiempo se removieron las tabletas del medio de disolución y se les midieron sus dimensiones utilizando un microscopio con cámara digital (National Optical & Scientific Instruments, USA). El volumen de las tabletas se calculó considerando que tuvieran una forma de cilindro circular recto. Los resultados de 3 repeticiones para cada intervalo de tiempo se registran como su promedio. El tiempo de flotación se determinó observando las características         de flotación de las tabletas a través de todo el estudio de disolución y se registro como el promedio de 3 repeticiones. Liberación del fármaco Los estudios de disolución se desarrollaron por triplicado, de acuerdo a la USP 26 aparato II (TEMSA - JT R09, México) a 37ºC y en 900 mL de HCl 0.1N. La velocidad de las paletas fue de 50 rpm. La cantidad de metronidazol liberado desde las formulaciones correspondientes y contenido en muestras tomadas a intervalos de tiempo apropiados fue determinado de manera independiente en un espectrofotómetro Beckman DU-650 a 276 nm. La solubilidad del fármaco en agua a 20º C es 1 g/100 mL18, por lo que se puede considerar que la disolución de table- tas conteniendo 150 mg de metronidazol en 900 mL ocurre en condiciones alejadas de la saturación, consideradas de drenaje. Los resultados a cada tiempo, para cada una de las tres curvas de disolución que se hicieron, se registraron en las figuras como su promedio. Los valores promedio fueron utilizados para calcu- lar los parámetros de regresión de cada curva de disolución que representa a cada formulación. Resultados y discusión Tiempo de flotación de tabletas tipo matriz de Carbopol 971P NF y Methocel K4M Las matrices fabricadas con puro Carbopol prácticamente no flotan, se van al fondo del medio de disolución inmediatamente o después de algunos minutos. La adición de 16, 24 y 32 mg/tab. de BS, correspondientes a 8%, 12% y 16% de la masa total de polímero, a las matrices de Carbopol conteniendo 150 mg/tab. de metronidazol permite la flotación de las matrices durante aproximadamente 4 horas (Figura 1). Una mayor carga de BS por tableta (20% y 24%) produce tiempos de flotación por debajo de 30 minutos. Figura 1. Efecto de la proporción de bicarbonato de sodio sobre el tiempo de flotación de matrices de Methocel K4M y Carbopol  971P NF conte- niendo 150 mg/tab. de metronidazol,  para un peso total de 350 mg/tab. Tiempo de flotación (h)
Volumen 38 • Número 2 • Abril - Junio 2007 36 Este desempeño de las tabletas se atribuye a una relativamente rápida y completa penetración de agua a las matrices de Carbo- pol, lo cual resulta en su rápido hundimiento. Las burbujas de CO 2 que se forman después de la adición del BS hacen que las matrices floten por un tiempo entre algunos minutos y 4 horas, a pesar de su rápida hidratación. Sin embargo, las burbujas de CO 2 desaparecen progresivamente, conforme la hidratación de la matriz progresa. La distribución de las burbujas se agrupa en el centro y disminuye hacia la periferia de la matriz. La adición del BS (densidad del polvo sedimentado = 1.369 g/cm3, densi- dad verdadera = 2.173 g/cm3) no solo produce burbujas de gas sino que también incrementa la densidad de la matriz, haciendo que sedimenten. La densidad del Carbopol es de 0.260 g/cm3, mientras que su gravedad específica es de 1.4119. A bajas concen- traciones de bicarbonato, el efecto de las burbujas es suficiente para hacer que las matrices floten a pesar de una mayor densidad de las tabletas. Este efecto de las burbujas de gas prevalece por aproximadamente 4 horas. Las matrices de Carbopol se hunden después de que cierta cantidad de burbujas han desaparecido a través de la capa hidratada del gel. Las matrices de Carbopol con una mayor concentración de BS (20% y 24%) flotan solo por unos minutos, debido a que su mayor densidad prevalece sobre el empuje ascendente que producen las burbujas de CO 2 . Por otro lado, las matrices de puro Methocel flotan más de 8 horas, en la misma manera en que lo hacen las matrices adicio- nadas de 150 mg de metronidazol. La adición de BS (8%-24%) no reduce el tiempo de flotación el cual se mantiene por más de 8 horas. Las matrices de puro Methocel, las cuales se hidratan rápidamente      solo en su superficie, retienen su porosidad o sus burbujas originales de aire por más tiempo. Esto permite mantener baja la densidad de las matrices y con ello, la flotación por más de 8 horas. Las matrices de Methocel adicionadas de 150 mg de metronidazol mantienen también su flotación por más de 8 horas. Después de la adición de BS (8%-24%) el tiempo de flotación de las matrices continua siendo mayor a 8 horas. Hidratación de tabletas tipo matriz de Carbopol 971P NF y Methocel K4M Las matrices hidrofílicas inmersas en agua se hinchan y eventualmente se disuelven. Cuando se colocan en agua inicia el hinchamiento y el grosor de las tabletas aumenta. Inicialmente el agua difunde a través de la matriz polimérica; el coeficiente de difusión aumenta gradualmente durante el proceso de hincha- miento, conforme las cadenas poliméricas se diluyen en el solvente embebido. El polímero se disuelve debido al desenredamiento de las cadenas. Conforme las cadenas poliméricas se hidratan más el gel se diluye y se puede alcanzar la concentración de desenredamiento, esto es, la concentración crítica del polímero debajo de la cual las cadenas poliméricas se desenredan y se apartan de la matriz gelificada. De esta manera, se presenta una lenta disminución del grosor de la matriz debida a la disolución del polímero. El polímero en la matriz sufre simultáneamente de hinchamiento, disolución y difusión hacia el medio acuoso, dando por resultado la erosión del polímero. 20,  21,  22 Como es conocido, el volumen de hidratación de las matrices aumenta al principio rápidamente, alcanza un máximo y entonces declina. El volumen de hidratación se describe con una ecuación cuadrática, la cual es propia para describir dos procesos que ocu- rren al mismo tiempo pero con consecuencias contrarias. Mientras progresa el hinchamiento del polímero en la dirección de mayores volúmenes la disolución del polímero produce lo contrario. Como en otros casos antes citados 20, 21, 22 , las matrices de Methocel con 8%, 12% y 16% de BS muestran un aumento del volumen de hidratación que alcanza un máximo, para después declinar. En algunos casos este máximo se presenta fuera de las 8 horas de experimentación. La adición de BS a las matrices de Methocel expande su volumen debido a las burbujas de gas que se forman después de la reacción con el medio de disolución acídico, aumentando su volumen de hidratación. Sin embargo, la expansión de la matriz conlleva también a una disminución de la consistencia, facilitando su erosión. En otras ocasiones, un aumen- to en la erosión de la capa de gel de las matrices hidrofílicas ha sido atribuido a la presencia de partículas sólidas en el gel, las cuales facilitan la erosión, volviéndolas mas erosionables23. Se podría considerar que las burbujas de gas produzcan un resultado similar. Proporciones mayores de BS (20% y 24%), producen después de algún tiempo (30-120 min) tales cantidades de CO 2 que no pueden ser contenidas por las matrices de Methocel, produciendo explosiones que deforman las matrices. Estas deformaciones de las matrices, observadas en el microscopio, no permiten la determinación         del volumen con la técnica actualmente utilizada, por lo que no se pudo examinar una tendencia. La figura 2 muestra los cambios en el volumen de hidratación, los cuales reflejan el hinchamiento por adquisición de agua y la erosión por disolución parcial del polímero, en las matrices de Carbopol con BS. En este caso se observa un predominio del proceso de hinchamiento sobre el de erosión, lo que da por resul- tado un incremento lento pero continuo del volumen. Las curvas corresponden a matrices con 12% y 16% de BS. Pareciera que el aumento en el volumen producido por las burbujas de CO 2 se conservara en un mínimo como una consecuencia de una mayor consistencia y de una menor masa de polímero en la matriz. Du- rante el estudio se observa una separación de partículas desde las matrices de Carbopol conteniendo proporciones de BS de 16% y mayores, que contribuye a conservar o mantener el tamaño de las matrices en un mínimo. Un porcentaje menor de 16% de carga de bicarbonato sería necesario para evitar la pérdida de partículas desde las matrices de Carbopol. El volumen de hidratación de las matrices de Carbopol no muestra prácticamente ninguna diferen- cia para las dos diferentes proporciones de bicarbonato mientras que las matrices de Methocel muestran una clara diferencia.
37 Figura 2. Cinética de hidratación de matrices de Methocel K4M y Carbopol 971P NF con 12% y 16% de bicarbonato de sodio y 150 mg de metronidazol, para un peso total de 350 mg/tab. Debido a una rápida hidratación de las matrices de Carbopol estas se vuelven más flexibles y más permeables a las burbujas de CO 2 . Esta circunstancia permite también una rápida formación de CO 2 y su consecuente rápida difusión a través de la capa de gel, contribuyendo de esta manera con una menor magnitud al

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