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Redalyc. Dopamina ¿Modulador de la respuesta cardiovascular en sujetos hipertensos?. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica

Enviado* el 31/12/2010 18:14
Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica mvelasco@reacciun.ve, veloscom@cantv.net ISSN (Versión impresa): 0798-0264 VENEZUELA 2005 F. Contreras / GA Cabezas / J. Rocafull / M. Carrucci / C. Fouillioux / G. Ibáñez / M. Velasco DOPAMINA ¿MODULADOR DE LA RESPUESTA CARDIOVASCULAR EN SUJETOS HIPERTENSOS? Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, , año/vol. 24, número 001 Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica Caracas, Venezuela pp. 0 Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal Universidad Autónoma del Estado de México http://redalyc.uaemex.mx
Dopamina ¿Modulador de la respuesta cardiovascular en sujetos hipertensos? F Contreras1, GA Cabezas1, J Rocafull1, M Carrucci1, C Fouillioux1, G Ibáñez1 y M Velasco1. 1 Unidad de Farmacología clínica, Escuela de Medicina JM Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas- Venezuela. E-mail: sicontreras@cantv.net RESUMEN En el presente trabajo se estudió 30 sujetos divididos en grupos de a 10, 10 sanos, 10 hipertensos y 10 diabeticos tipo II. El análisis de los resultados en los sujetos diabeticos revela que la metoclopramida, bloqueante dopaminérgico DA 2 , reduce la presión arterial sin alterar significativamente la frecuencia del pulso; cuando se añadió dopamina (1 mcg/kg/min) la presión arterial sistólica no se modificó significativamente pero el pulso cardiaco aumentó aunque en menor grado que en los sanos y en los hipertensos. Presumimos que esta respuesta menor en los diabeticos podría estar en relación al cuadro de disautonomía que se observa en los pacientes diabeticos. Palabras Clave: Dopamina, Diabeticos tipo II, Presión arterial, Pulso. ABSTRACT In the present paper we studied 30 subjects divided in three groups: 10 healthy subjects, 10 hypertensive subjects and 10 diabetic subjects. The results reveal that methoclopramide,  a DA 2 dopaminergic blocker, reduced systolic blood pressure without altering heart rate; however, when dopamine (1 mcg/kg/min) was added, systolic blood pressure was not modified but heart rate increased significantly although in a less degree when compared with that of healthy and hypertensive subjects. We presume that this diminished response in diabetic subjects could be due to a presence of dysautonomia in these patients. Key Words: Dopamine, Tipo II diabetic subjects, Blood pressure, Heart rate. INTRODUCCIÓN La dopamina es una amina biogénica sintetizada en varias zonas del sistema nerviosos central y periférico(1-4). Ha sido ampliamente establecido que la dopamina y sus agonistas ejercen un papel importante en la regulación de los sistemas nervioso central, cardiovascular, renal y hormonal, a través de la estimulación de los receptores ? y ? adrenérgicos y a través de receptores dopaminérgicos específicos DA 1 y DA 2 (5- 7). Recientemente, Velasco y col 1998(8), han realizado una revisión sobre los aspectos farmacológicos y terapéuticos de la dopamina, y Murphy 2000(9) ha revisado el papel de esta amina biogénica en la patogénesis y en el tratamiento de la hipertensión arterial, estableciendo que tanto en el sistema cardiovascular como en el renal, la dopamina en dosis de 0,5-3 µg/kg/min, es capaz de activar dos tipos de receptores dopaminérgicos distintos, los DA 1 y los DA 2 . Los receptores DA 1 de las células del músculo liso vascular producen vasodilatación, mientras que en los túbulos
renales modulan la excreción de sodio, induciendo natriurésis, diurésis, mejorando el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. Los receptores DA 2 se ubican en las terminaciones presinápticas y su estimulación reduce la liberación de la noradrenalina por las terminaciones simpáticas, lo cual produce vasodilatación, disminución de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial. A dosis mayores, estimula los receptores ? 1 adrenérgicos, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico positivos, aumentando la presión arterial. A dosis muy altas estimula los receptores vasculares ? 1 adrenérgicos produciendo vasoconstricción. Por otra parte, ha sido bien establecido por Contreras y col 2000(10), que el endotelio vascular además de ser una barrera de permeabilidad altamente selectiva, cumple múltiples funciones relacionadas con la homeostasis, siendo uno de los principales tejidos reguladores del tono vascular. En respuesta a varios estímulos, libera sustancias vasoactivas ya sea de tipo vasodilatador como, la bradicinina, la prostaciclina, la serotonina, la histamina, la sustancia P y principalmente el óxido nítrico (ON) que es el más poderoso vasodilatador, o sustancias vasoconstrictoras tales como, los tromboxanos, el ácido araquidónico, las prostaglandinas, la trombina, la nicotina, la angiotensina II y la endotelina-1, siendo éstas dos últimas, las sustancias vasoconstrictoras más potentes. Además de la liberación de sustancias vasoactivas, el endotelio libera sustancias promotoras e inhibidoras del crecimiento del músculo liso vascular, factores trombolíticos, moléculas de adhesión, y también factores y enzimas involucradas en las reacciones inmunológicas, inflamatorias y de hemostasia. Todas estas sustancias participan directa o indirectamente, en la regulación del tono vascular y en la homeostasis y es claramente comprensible que la disfunción endotelial esté siempre presente en la hipertensión arterial ya sea como un fenómeno primario o como consecuencia de la presión arterial elevada. No está bien definido aun, la relación entre el sistema dopaminérgico y la regulación de las hormonas endoteliales, así como tampoco el tipo de receptor dopaminérgico (DA 1 o DA 2 ) involucrado en la regulación endotelial. Sin embargo existen ciertas evidencias generales que indican una estrecha relación entre ambos sistemas: Zhu y Lou 1992(11), observaron que en el striatum la síntesis de óxido nítrico está relacionada con la liberación de dopamina. Esto se basa en lo siguiente: 1. El nitroprusiato de sodio a dosis entre 30 y 100 µM, indujo en cortes (rebanadas) de striatum de rata, un incremento dosis dependiente en la liberación de la dopamina endógena. La máxima respuesta observada fue de 330% sobre el nivel basal. 2. A concentraciones más elevadas (300 µM), el nitroprusiato de sodio produjo un efecto inhibitorio de la liberación espontánea de dopamina. 3. En un rango de concentraciones entre 10 y 100 µM, la l-arginina, un sustrato del sistema enzimático que forma el óxido nítrico, también produjo un incremento en la liberación de dopamina. 4. La liberación de dopamina inducida por la l-arginina fue disminuida por la NG - monometil-l-arginina (L-NMMA), un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico. 5. La NADPH, cofactor del óxido nítrico sintetasa, en concentraciones de 1 µM intensificaba la liberación de la l-arginina y también de la liberación de dopamina.
Buuse y col 2000(12), estudiaron los mecanismos de interacción de las endotelinas y los mecanismos dopaminérgicos en el cerebro utilizando varios métodos y demostrando que la endotelina-1 y los receptores ET B estaban presentes en regiones cerebrales conocidas como dopaminérgicas tales como el striatum, y que los receptores ET B estaban presentes en las terminaciones de las neuronas dopaminérgicas. También determinaron que la administración local de endotelina dentro del striatum producía liberación de dopamina por activación de los receptores ETB. En el sistema cardiovascular la información acerca de la relación existente entre el sistema dopaminérgico y la liberación de hormonas endoteliales no está aun bien establecida. Buikema y col 1993(13) estudiaron los cambios neurohormonales y hemodinámicos producidos por la ibopamina, un agonista del receptor dopaminérgico, en la relajación dependiente del endotelio, en ratas con insuficiencia cardiaca crónica producida por infarto del miocardio y por estenósis aórtica comparada con ratas normales. Los autores observaron un aumento de la presión arterial y de las concentraciones de noradrenalina, un efecto que fue reducido por la ibopamina, sugiriendo que en el endotelio de ratas con insuficiencia cardíaca, la ibopamina actúa como un neuromodulador, reduciendo las concentraciones de noradrenalina. También observaron que la relajación inducida por el nitrito de sodio y la metilcolina no era modificada por la acción de la ibopamina. Yuasa y col 2000(14) estudiaron el efecto de la administración crónica de NG-nitro-L- arginina (L-NAME), un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico, en ratas que recibían una dieta normal de sodio y otro grupo una dieta alta de sodio. Se midió la presión arterial, la tasa filtración glomerular, la excreción urinaria de catecolamimas y los metabolitos del ON. Después de la administración de L-NAME, se observó un aumento de la presión arterial acompañada de una disminución en la excreción de los metabolitos del ON, un efecto que fue más marcado en ratas que tenían una dieta elevada de sodio. Asimismo, se observó un aumento en la excreción urinaria de la noradrenalina y la adrenalina pero no de la dopamina. La administración de L-arginina (el substrato para la síntesis del óxido nítrico y que también estimula la liberación de dopamina en el sistema nervioso central), disminuye la presión arterial con un aumento en la excreción de las catecolaminas urinarias y en la excreción de los metabolitos del óxido nítrico. Se puede concluir que, una disminución crónica de la síntesis del ON produce hipertensión, con un efecto más marcado en la hipertensión sensible al sodio, y que este fenómeno está asociado a la actividad del sistema simpático y posiblemente del sistema dopaminérgico en particular. Davies y col 2000(15) observaron en injertos de la vena para "by pass" coronario, en la vena yugular y en la arteria carótida de conejos de Nueva Zelanda, que la dopamina produce una respuesta bifásica dependiente de la concentración, esto es, relajación a bajas dosis y contracción a dosis elevadas. La relajación producida por la dopamina en la arteria carótida y en el injerto fue abolida mediante la incubación con L-NMMA, pero no fue bloqueada por prostanoides, ni por bloqueadores de los receptores alfa adrenérgicos. Los autores concluyen que la relajación inducida por la dopamina en los injertos de vena, está mediada por el ON pero no por prostanoides ni por receptores alfa adrenérgicos.
Por otra parte, Januszewicz 1994(16) encontró que en pacientes con hipertensión moderada a severa, los niveles de endotelina-1 (ET-1) estaban elevados con respecto al grupo control y concluyen que la ET-1 es un factor muy importante en la producción y mantenimiento de la presión arterial elevada. Sin embargo, Neild 1994(17) sostiene que en la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el envejecimiento se encuentran asociados con una disminución en los niveles basales y una disminución de la estimulación de la liberación de ON derivado del endotelio, pero que en condiciones fisiológicas los niveles circulantes de endotelina-1 son muy bajos y tanto en humanos como en animales con hipertensión arterial, los niveles reportados de endotelina-1 no han sido consistentemente elevados. Sin embargo, en la arteriosclerosis, en la insuficiencia cardíaca y en la insuficiencia renal, la endotelina-1 se encuentra siempre elevada. A nivel renal, los estudios sobre las hormonas endoteliales y el sistema dopaminérgico sugieren la existencia de una estrecha relación entre el sistema dopaminérgico y la liberación de sustancias endoteliales como el ON, aun cuando algunos resultados son contradictorios. Edwards y col 1993(18), observaron que la inhibición del ON produce una disminución del flujo sanguíneo renal. Los efectos de los inhibidores del ON fueron estudiados en las arteriolas aferente y eferente aisladas del riñón de conejo. En condiciones, basales la NG-nitro-l-arginina en concentraciones de 10 -7 a 10 -3 M, no tiene efecto sobre el diámetro de la luz arteriolar de la arteriola eferente, pero causó una disminución del 40% del diámetro de la arteriola aferente. En las arteriolas aferentes y eferentes precontraídas con norepinefrina, la NG-nitro-l-arginina y la NG-monometil-arginina, ambas inhibidoras de la sintetasa del ON, en concentraciones de 3x10 -4 M, atenuaron marcadamente, el efecto vasodilatador dependiente del endotelio producido por la acetilcolina. Sin embargo, la NG-nitro-l-arginina, no tuvo efecto sobre la relajación producida mediante vasodilatadores independientes del endotelio, tales como la prostaglandina E 2 y la dopamina sobre la arteriola aferente. Recientemente, Venkatakrishnan y col 2000(19) estudiaron el efecto del ON producido localmente por los vasos sanguíneos renales, su efecto sobre la función renal y su influencia sobre la respuesta renal a la administración de agonistas dopaminérgicos selectivos para los receptores DA 1 . Los autores observaron que la administración intrarenal de NG-nitro-l-arginina (50 mg/Kg/min durante 90 min) en ratas anestesiadas, producía una reducción significativa del volumen urinario, de la tasa de filtración glomerular y de la excreción urinaria de sodio, pero no se observaron cambios en la presión arterial. Estos cambios estuvieron acompañados de una disminución en la excreción urinaria de nitratos, lo cual es un indicador de la liberación del ON. La administración intravenosa de fenoldopam y dopamina a las ratas, produjo una diurésis y una natriurésis acompañada de un incremento en la excreción de nitratos, un efecto que se redujo luego de la administración de NG-nitro-l-arginina. Estos resultados indican que existe una relación entre la dopamina producida a nivel tubular y glomerular y la excreción de ON y que posiblemente está mediada a través de la activación del receptor dopaminérgico DA 1 . Está bien establecido que la angiotensina II es un hormona vasoconstrictora liberada por el endotelio. Hussain y col 1998(20), han demostrado la regulación de los receptores DA 2 y la estimulación del receptor de angiotensina II a través de la estimulación de la actividad de la sodio potasio ATPasa en el túbulo proximal. La angiotensina II, en concentraciones entre 10 -13 y 10 -9 M, estimula la actividad de la
ATPasa, la cual es bloqueada completamente cuando se trata previamente con bromocriptina, en concentraciones de 1 µM durante 30 minutos. El efecto de la bromocriptina sobre la angiotensina II fue bloqueado por la domperidona, un antagonista de los receptores DA 2 . Estos resultados sugieren que la pre activación de los receptores DA 2 bloquea el efecto de la angiotensina II inhibiendo la liberación del AMPc. Este fenómeno puede ser consecuencia de una disminución de los receptores AT 1 y de alteraciones en la proteína G acoplada a este receptor en el túbulo proximal. Ellos proponen que la regulación inducida la angiotensina II resulta en una desensibilización heteróloga de los receptores dopaminérgicos DA 2 . La hipertensión arterial es una complicación frecuente en los pacientes que sufren de diabetes y se sabe que la hipertensión arterial en los diabéticos está asociada a una disfunción endotelial (Contreras y col 2000(10)) en la cual puede observarse un incremento del tromboxano A 2 producido por las plaquetas, un aumento de las concentraciones de endotelina-1 estimulado por la hiperglicemia, un aumento de las prostaciclinas y una disminución en la producción de ON producido por la glicosilación aumentada en la diabetes y además, por la producción de radicales libres que inactivan al ON. También hay alteración del acoplamiento de los vasodilatadores con los receptores endoteliales. La relación entre el sistema dopaminérgico y el sistema hormonal en ratones obesos y diabéticos está claramente establecida. Liang y col 1988(21), han demostrado que los agonistas dopaminérgicos mejoran la hiperglicemia y la hiperlipidemia en ratones obesos y diabéticos. Estos mismos investigadores estudiaron el efecto del tratamiento con los agonistas D 2 /D 1 , bromocriptina (BC) y SKF3893 (SKF), sobre la disfunción de los islotes pancreáticos en ratones db/db. Ellos demostraron que el tratamiento con BC/SKF reduce marcadamente la hiperglicemia y la hiperlipidemia y mejora significativamente la disfunción pancreática estimulando la secreción de insulina en los islotes pancreáticos del ratón diabético, lo cual fue demostrado mediante la estimulación de la liberación de insulina con secretagogos. También observaron un incremento 40 veces mayor del contenido de insulina del páncreas en los ratones tratados con BC/SKF en comparación con los controles no tratados. La bromocriptina y el SKF3893 no tuvieron ningún efecto estimulante directo sobre la secreción de insulina en los islotes pancreáticos, sin embargo, si produjeron un aumento de los corticosteroides plasmáticos, además de una marcada disminución en los niveles de glucosa y de lípidos sanguíneos, sugiriendo que la estimulación de los receptores DA 2 /DA 1 con BC/SKF podría afectar el sistema neuroendocrino, el cual a su vez, estimularía el metabolismo periférico y mejoraría en forma indirecta la secreción de insulina por los islotes pancreáticos, hecho confirmado por Martín y col 1993(22). Scislowski y col 1999(24), estudiaron en ratones obesos (ob/ob), el efecto de la administración de bromocriptina y del SKF 3893. Ellos demostraron que la BC y el SKF 3893 administrados durante dos semanas, redujeron en un 55% la ingestión de alimentos y el peso corporal del animal comparado con los ratones controles. Más aún, el consumo de oxígeno se incrementó en 2.4 veces y el cociente respiratorio (RQ) disminuyó de 1,23 a 0,96 sugiriendo una reducción de la lipogénesis de novo, parámetros que no fueron afectados en los ratones controles. El tratamiento también redujo los niveles de glucosa y ácidos grasos libres. Asimismo, se redujo la lipólisis, la actividad de la enzima lipogénica y la actividad enzimática hepática gluconeogénica. El tratamiento también incrementó las concentraciones de glucógeno hepático y de la xilosa 5 fosfato, la cual es un estimulador de la glicólisis. Finalmente, los autores observaron que tanto la BC como el SKF, redujeron los niveles de tiroxina y de corticosterona, dos hormonas bien conocidas pro su capacidad de incrementar la
lipólisis, la liponeogénesis y la hiperglicemia. El tratamiento con estas drogas también incrementó las concentraciones de sulfato de dihidroepiandrosterona (DHEA). Estos resultados demuestran que la estimulación de los receptores DA 2 /DA 1 con bromocriptina y SKF 3893, no solamente normaliza la hiperfágia del ratón obeso sino también, normaliza varias actividades metabólicas y endocrinas de forma independiente a la disminución en el consumo de alimentos. En esta investigación proponemos, estudiar las relaciones entre el sistema dopaminérgico, el sistema endotelial y el sistema hormonal en sujetos normales e hipertensos, con especial énfasis el rol de la dopamina y de las drogas dopaminérgicas sobre la respuesta hipertensiva. PACIENTES, MATERIALES Y MÉTODOS A los efectos se diseñó un estudio de tipo experimental, comparativo, correlacional y cruzado, con una población de 30 sujetos, divididos en tres grupos, en edades comprendidas entre 25 y 60 años de edad, sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2, del género masculino y del género femenino, con más de cinco años de evolución desde el diagnóstico del cuadro clínico, ( Tabla 1 ). La condición de diabetes fue definida a través de los criterios de la American Diabetes Association para la clasificación de la diabetes mellitus de 1997 y la condición de hipertensión fue definida igualmente siguiendo las recomendaciones del VI reporte de Nacional comité Hipertensión; Para la selección de los pacientes se establecieron los siguientes criterios: 1) Consentimiento del paciente para participar en el estudio; 2) Hipertensión arterial grado 1 y 2; 3) Hipertensión arterial sistólica aislada y 4) Diabetes tipo 2 y/o intolerancia a la glucosa. La glucemia y lípidos se determinaron por procesos enzimáticos y colorimetricos; considerando para HDL y LDL pre tratamiento de la muestra por sus correspondientes precipitaciones. Se procedió en la primera parte del estudio a incorporar en una encuesta de elaboración propia los datos que incluyen: Filiación, antecedentes familiares, actividad física, factores de riesgo Cardiovascular: Hipertensión Arterial (criterios del VI Comité Americano para la detección evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial)(28), dislipemias (criterios de la Asociación Venezolana de Aterosclerosis), hábito tabáquico, consumo de alcohol, tratamiento dietético y /o farmacológico y parámetros analíticos que incluye hematimetría, examen de orina, VDRL, HIV, perfil lipídico, glucemia basal y hemoglobina glicosilada. La hemoglobina glicosilada se determinó mediante el método de resinas de intercambio iónico complementado por colorimetría. Tabla 1 Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre el sistema cardiovascular, hormonal y endotelial en normotensos, diabéticos e hipertensos. Características de la muestra según grupo de estudio Variables Normotensos Diabéticos Hipertensos F N Edad (años) 10 37,3 ± 8,9 10 49,5 ± 5,2 11 49,2 ± 6,9 - 9,527*
Peso (kg) Talla (m) IMC 75,6 ± 13,2 1,64 ± 0,04 28,0 ± 4,4 81,2 ± 13,4 1,66 ± 0,03 29,3 ± 4,4 70,2 ± 15,5 1,62 ± 0,04 26,5 ± 6,0 1,584 2,901 0,775                             Índice de masa corporal                            (*) Estadisticamente significativo con p < 0,05 En la segunda parte del estudio, se realizó la determinación de los parámetros antropométricos:  peso, talla, índice de masa corporal, índice cintura-cadera y variables hemodinámicas (PA, Pulso, EKG). Una vez seleccionados los pacientes, se agruparon en tres grupos a saber: 10 sujetos normotensos, 10 sujetos hipertensos clase 1 y 2 y 10 sujetos diabéticos tipo 2 compensados desde el punto de vista metabólico. En los tres grupos se empleó un diseño experimental tipo placebo, comparativo, agudo cruzado con una duración de 90 minutos. Los sujetos de los tres grupos fueron ex

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