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PROSPECTO RISPERDAL® CONSTA® RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ...

1 PROSPECTO RISPERDAL ® CONSTA ® RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg Polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable Industria Suiza (25 mg, 37,5 mg ó 50 mg) ...

Enviado* el 01/01/2011 01:29
1 PROSPECTO RISPERDAL® CONSTA® RISPERIDONA 12,5 mg; 25 mg; 37,5 mg ó 50 mg Polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable Industria  Suiza (25 mg, 37,5 mg ó 50 mg) Industria norteamericana (vial con microesferas de risperidona 12,5 mg) Industria Suiza o Alemana (diluyente)   Venta bajo receta archivada COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada gramo de microesferas de liberación prolongada contiene: Risperidona 0,381 g Polímero: 7525 DL JN1 [poli-(d,l-láctido-co-glucólido)] 0,619 g Cada jeringa precargada de diluyente contiene: Agua para inyectables 2 ml Las microesferas de risperidona de liberación prolongada para inyección se llenan en viales. Con el fin de obtener la concentración de dosis equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ó 50 mg de risperidona, se necesita un factor de sobrellenado de 1,20, que da como resultado un peso de llenado requerido para la microesfera de 39,4 mg. DESCRIPCIÓN RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) es un agente psicotrópico que pertenece a la clase química de derivados benzisoxasol. La designación química es 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2- benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidina-4- ona. Su fórmula molecular es C 23 H 27 FN 4 O 2 y su peso molecular es 410,49. La fórmula estructural es:
2 La risperidona es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloruro de metileno, y soluble en metanol y HCl 0.1 N. RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) polvo de liberación prolongada para suspensión inyectable es una combinación de microesferas de liberación prolongada para inyección y diluyente para uso parenteral. La formulación de las microesferas de liberación prolongada es un polvo blanco a blanquecino, de flujo libre que se encuentra disponible en concentraciones de dosis de 12,5; 25; 37,5 ó 50 mg de risperidona por vial. La risperidona está microencapsulada en el polímero 7525 poliláctico-co-glucólido (PLG) a una concentración de 381 mg de risperidona por gramo de microesferas. El diluyente para el uso parenteral es una solución límpida, incolora.  La composición del diluyente incluye polisorbato 20, carboximetilcelulosa de sodio, hidrogenofosfato disódico dihidrato, ácido cítrico anhidro, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables. Las microesferas se suspenden en el diluyente antes de la inyección. RISPERDAL® CONSTA® se proporciona como un envase de dosis, que consiste de un vial que contiene las microesferas, una jeringa precargada que contiene el diluyente, un Dispositivo de Acceso del Vial sin Aguja SmartSite®, y dos agujas de seguridad Needle- Pro® 20G TW (una aguja de seguridad 21G UTW de 1 pulgada con dispositivo de protección para agujas para la administración en deltoides y una aguja 20G TW de 2 pulgadas con un dispositivo de protección de agujas para la administración en glúteos). ACCION TERAPEUTICA Antipsicótico. Código ATC: N05 A X08 INDICACIONES RISPERDAL® CONSTA® está indicado para el tratamiento de la psicosis esquizofrénica crónica y aguda y de otros trastornos psicóticos, en los que predominen los síntomas positivos o negativos. RISPERDAL CONSTA® también alivia los síntomas afectivos asociados a la esquizofrenia. RISPERDAL® CONSTA® está indicado como monoterapia o terapia adyuvante al litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I.
3 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Farmacodinamia El mecanismo de acción de RISPERDAL® (risperidona), al igual que otros medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se cree que la actividad terapéutica de esta droga para la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del antagonismo del receptor de dopamina tipo 2 (D 2 ) y de serotonina tipo 2 (5HT 2 ). El antagonismo de otros receptores diferentes de D 2 y de 5HT 2 puede explicar algunos de los otros efectos de RISPERDAL®. RISPERDAL® es un antagonista monoaminérgico selectivo que posee una gran afinidad (Ki de 0,12 a 7,3 nM) por los receptores de serotonina tipo 2 (5HT 2 ), de dopamina tipo 2 (D 2 ), ?1 y ?2 adrenérgicos, y receptores histaminérgicos H 1 . RISPERDAL® actúa como un antagonista en otros receptores, pero con menor potencia. RISPERDAL® tiene afinidad de baja a moderada (K1 de 47 a 253 nM) por los receptores de serotonina 5HT 1C , 5HT 1D y 5HT 1A , débil afinidad (Ki de 620 a 800 nM) por los receptores de dopamina D 1 y sitio sigma sensible a haloperidol, y ninguna afinidad (cuando se analiza a concentraciones >10-5 M) por los receptores muscarínicos colinérgicos o adrenérgicos ? 1 y ? 2 . Farmacocinética Absorción Tras una sola inyección intramuscular (glútea) de RISPERDAL® CONSTA®  (risperidona) hay una pequeña liberación inicial del fármaco (alrededor de <1% de la dosis), seguida de un período de descanso de 3 semanas. Tras la inyección intramuscular (IM), la liberación mayoritaria de la droga se inicia a partir de la tercera semana, se mantiene de la cuarta a la sexta semana, y remite en la séptima semana. Por consiguiente, se administrará un suplemento del antipsicótico por vía oral durante las 3 primeras semanas de tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® para mantener los niveles terapéuticos hasta que haya comenzado la liberación principal de risperidona del lugar de inyección (véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Luego de dosis únicas de RISPERDAL® CONSTA®, la farmacocinética de risperidona, 9-hidroxirisperidona (el metabolito principal), y risperidona más 9-hidroxirisperidona fue lineal en el rango de dosis de 12,5 a 50 mg.
4 La combinación de este perfil de liberación y del régimen posológico (una inyección intramuscular cada dos semanas) de RISPERDAL® CONSTA® produce concentraciones terapéuticas mantenidas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan después de 4 inyecciones y se mantienen durante 4 a 6 semanas luego de la administración de la última inyección. Luego de dosis múltiples de 25 mg a 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®, las concentraciones plasmáticas de risperidona, 9- hidroxirisperido na y risperidona más 9-hidroxirisperidona fueron lineales. Las inyecciones intramusculares deltoides y glúteas con las mismas dosis son bioequivalentes y, por lo tanto, intercambiables. Distribución Una vez absorbida, la risperidona se distribuye con rapidez. El volumen de distribución es de 1-2 L/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa 1. La risperidona se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, mientras que la 9-hidroxirisperidona, su metabolito principal, lo hace en un 77%. Ni la risperidona ni la 9-hidroxirisperidona se desplazan entre sí de los sitios de unión plasmáticos. Las altas concentraciones terapéuticas de sulfametazina (100 mcg/mL), warfarina (10 mcg/mL), y carbamazepina (10 mcg/mL) causaron sólo un ligero aumento en la fracción libre de risperidona a 10 ng/mL, y de 9-hidroxirisperidona a 50 ng/mL, cambios de significancia clínica desconocida. Metabolismo e Interacciones Medicamentosas La risperidona se metaboliza extensamente en el hígado. La principal vía metabólica es a través de la hidroxilación de risperidona a 9-hidroxirisperidona por medio de la enzima CYP 2D6. Una menor vía metabólica es a través de la N-dealquilación.  El metabolito principal,  la 9-hidroxirisperi dona, posee una acción farmacológica similar a la risperidona. En consecuencia, el efecto clínico de la droga (es decir, el grupo funcional activo) se produce a partir de las concentraciones combinadas de risperidona más 9-hidroxirisperidona. El CYP 2D6 también denominado debrisoquina-hidroxilasa es la enzima responsable del metabolismo de varios neurolépticos, antidepresivos y antiarrítmicos, entre otras drogas. El CYP2D6 puede sufrir polimorfismo genético (entre el 6 a 8% de los caucásicos y un porcentaje muy bajo de asiáticos tienen poca o ninguna actividad y son "metabolizadores pobres") y puede ser inhibido por una cantidad de substratos y no substratos, como por ejemplo la quinidina. Los metabolizadores extensivos de CYP 2D6 convierten a la
5 risperidona rápidamente en  9-hidroxirisperidona, mientras que los metabolizadores pobres de CYP 2D6 la convierten mucho más lentamente. Si bien los metabolizadores extensivos tienen concentraciones más bajas de risperidona y más altas de 9-hidroxirisperidona que los metabolizadores pobres, la farmacocinética del grupo funcional activo, después de dosis únicas y múltiples, es similar en los metabolizadores extensivos y pobres. Las interacciones de RISPERDAL® CONSTA® con la co-administración de  otras drogas no han sido evaluadas en forma sistemática en seres humanos. Las interacciones medicamentosas se basan principalmente en la experiencia con RISPERDAL® oral. La risperidona puede experimentar dos clases de interacciones droga-droga. En primer lugar, los inhibidores de CYP 2D6 interfieren con la conversión de risperidona a 9- hidroxirisperido na (véase PRECAUCIONES - Interacciones medicamentosas). Esto sucede con la quinidina, dando esencialmente a todos los receptores un perfil farmacocinético de risperidona típico de metabolizadores pobres. Los beneficios terapéuticos y los efectos adversos de risperidona en pacientes que reciben quinidina no han sido evaluados, pero las observaciones en un modesto número (n= 70) de metabolizadores pobres a los que se les dio risperidona no sugieren diferencias importantes entre los metabolizadores pobres y los extensivos. En segundo lugar, la co-administración de carbamazepina y otros inductores enzimáticos conocidos (por ejemplo: fenitoína, rifampicina, y fenobarbital) con risperidona causa una disminución en las concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona y 9- hidroxirisperido na. También sería posible que la risperidona interfiera con el metabolismo de otras drogas metabolizadas por CYP 2D6. La unión relativamente débil de risperidona a la enzima sugiere que esto es improbable. (Véase PRECAUCIONES - Interacciones Medicamentosas) Excreción La risperidona y sus metabolitos son eliminados por la orina, y en un grado mucho menor, por las heces. Tal como lo ilustra un estudio de equilibrio de masa de una dosis oral única de 1 mg de 14C-risperidona administrada como solución a tres voluntarios sanos del sexo masculino, la recuperación total de la radioactividad en la semana 1 fue del 84%, incluyendo 70% en la orina y 14% en las heces. La vida media aparente de risperidona más 9-hidroxirisperidona después de la administración de RISPERDAL® CONSTA® es de 3 a 6 días, y está asociada con una
6 disminución monoexponencial en concentraciones plasmáticas. Esta vida media de 3 a 6 días se relaciona con la erosión de las microesferas y la subsecuente absorción de la risperidona. La depuración de risperidona y risperidona más 9-hidroxirisperidona fue de 13,7 L/h y 5,0 L/h en metabolizadores extensivos de CYP 2D6, y 3,3 L/h y 3,2 L/h en metabolizadores pobres de CYP 2D6, respectivamente. No se observó acumulación de risperidona durante el uso a largo plazo (hasta 12 meses) en pacientes tratados cada 2 semanas con 25 mg o 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®. La fase de eliminación se completa 7 u 8 semanas después de la última inyección. Deterioro renal: En pacientes con deterioro renal de grado moderado a severo tratados con RISPERDAL® oral, la depuración de la suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona disminuye en un 60% en comparación con adultos sanos. Si bien no se han estudiado pacientes con deterioro renal con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos  aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal (véase PRECAUCIONES  - Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN - Dosis en Poblaciones Especiales). Deterioro hepático: Si bien la farmacocinética de RISPERDAL® oral en pacientes con enfermedad hepática es comparable a la de sujetos jóvenes sanos, la fracción libre promedio de risperidona en plasma aumentó alrededor de un 35% debido a la disminución de la concentración tanto de albúmina como de glucoproteína ácida alfa1. Si bien no se han estudiado pacientes con deterioro hepático con RISPERDAL® CONSTA®, se recomienda que los pacientes con dicha patología sean cuidadosamente titulados con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® a una dosis de 25 mg. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro hepático (véase PRECAUCIONES  - Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN )
7 Ancianos: En un ensayo con diseño abierto, las concentraciones estables de risperidona más 9- hidroxirisperidona en pacientes ancianos sin otra enfermedad (? 65 años de edad) tratados con RISPERDAL® CONSTA® durante hasta 12 meses cayeron dentro del rango de valores observados en pacientes no ancianos sin otra enfermedad. Las recomendaciones de dosis son las mismas para pacientes ancianos y pacientes no ancianos sin otra enfermedad (véase POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Efectos según raza y sexo: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la raza y del sexo, pero un análisis farmacocinético de la población no identificó diferencias importantes en la disposición de risperidona con relación al sexo (ya sea con corrección según peso corporal o no) o a la raza. Ensayos Clínicos La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® (risperidona) en el tratamiento de esquizofrenia fue establecida, en parte, sobre la base de la extrapolación de la eficacia establecida de la formulación oral de risperidona. Además,  la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® en el tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en un ensayo con control de placebo de 12 semanas de duración en pacientes internados y pacientes ambulatorios psicóticos adultos que cumplían con los criterios DSM-IV para esquizofrenia. Se obtuvieron datos de eficacia de 400 pacientes con esquizofrenia que fueron randomizados para recibir inyecciones de 25; 50 ó 75 mg de RISPERDAL® CONSTA® o placebo cada 2 semanas. Durante un período de inserción de 1 semana, los pacientes fueron discontinuados de otros antipsicóticos y fueron titulados a una dosis de 4 mg de RISPERDAL® oral. A los pacientes que recibieron RISPERDAL® CONSTA® se les administraron dosis de RISPERDAL® oral (2 mg para pacientes en el grupo de 25 mg; 4 mg para pacientes en el grupo de 50 mg y 6 mg para pacientes en el grupo de 75 mg) durante las 3 semanas posteriores a la primera inyección para proporcionar concentraciones plasmáticas terapéuticas hasta que haya comenzado la principal fase de liberación de risperidona del lugar de inyección. A los pacientes que recibieron inyecciones de placebo, se les administró comprimidos de placebo. La eficacia fue evaluada utilizando la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS), un inventario validado, multi-artículo, compuesto de 5 subescalas para evaluar los síntomas
8 positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación incontrolados, y ansiedad/depresión. La variable de eficacia primaria en este ensayo fue el cambio desde la admisión hasta el punto final en la puntuación PANSS total. La puntuación PANSS total media en la admisión para pacientes esquizofrénicos en el estudio fue 81,5. Las puntuaciones totales de PANSS mostraron una mejoría significativa en el cambio desde la admisión hasta el punto final en pacientes esquizofrénicos tratados con cada dosis de RISPERDAL® CONSTA® (25 mg; 50 mg ó 75 mg) en comparación con pacientes tratados con placebo. Si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los efectos del tratamiento para los tres grupos de dosis, el tamaño del efecto para el grupo de dosis de 75 mg fue en verdad numéricamente menor que el observado para el grupo de dosis de 50 mg. Los análisis del subgrupo no indicaron ninguna diferencia en el resultado del tratamiento como una función de la edad, raza, o género. Trastorno Bipolar - Monoterapia. La eficacia de RISPERDAL® CONSTA® para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar I fue establecida en un estudio multicéntrico, a doble ciego, con control de placebo de pacientes adultos que cumplieron los criterios DSM-IV para el Trastorno Bipolar Tipo I, que fueron estables con las medicaciones o experimentaron un episodio maníaco agudo o mixto. Un total de 501 pacientes fueron tratados durante un período de diseño abierto de 26 semanas con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba clínicamente deseable, a 37,5 mg o 50 mg; en pacientes que no toleraba la dosis de 25 mg, la dosis se pudo reducir a 12,5 mg). En la fase de diseño abierto, se consideró que 303 (60%) pacientes eran estables y fueron randomizados al tratamiento a doble ciego ya sea con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o placebo y fueron monitoreados por recurrencia. El parámetro primario fue el tiempo hasta la recurrencia a cualquier episodio en el estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía, o mixto). El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían RISPERDAL® CONSTA® monoterapia en comparación con placebo. La mayoría de las recurrencias fueron debidas a síntomas maníacos más que a síntomas depresivos. En base a su historia de
9 trastorno bipolar, los pacientes que ingresaron en este estudio habían tenido, en promedio, más episodios maníacos que episodios depresivos. Trastorno Bipolar - Terapia adyuvante. Se estableció la eficacia de RISPERDAL® CONSTA® como un adyuvante al tratamiento con litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar en un estudio multicéntrico, randomizado, a doble ciego, con control de placebo de pacientes adultos que cumplieron con los criterios DSM-IV para Trastorno Bipolar Tipo I y que experimentaron al menos 4 episodios de trastorno del estado de ánimo que requirieron intervención psiquiátrica/clínica en los 12 meses previos, incluyendo al menos 2 episodios en los 6 meses previos al inicio del estudio. Un total de 240 pacientes fueron tratados durante un período abierto de 16 semanas con RISPERDAL® CONSTA® (dosis inicial de 25 mg, y titulada, si se consideraba clínicamente deseable, a 37,5 mg o 50 mg), como terapia adyuvante además de continuar con su tratamiento habitual para el trastorno bipolar, que consistió en estabilizadores del ánimo (principalmente litio y valproato), antidepresivos y/o ansiolíticos. Todos los antipsicóticos orales fueron discontinuados después de las primeras tres semanas de la inyección inicial de RISPERDAL® CONSTA®. En la fase de diseño abierto, se consideró que 124 (51,7%) pacientes fueron estables durante al menos las últimas 4 semanas y fueron randomizados al tratamiento a doble ciego ya sea con la misma dosis de RISPERDAL® CONSTA® o placebo además de continuar con su tratamiento habitual y ser monitoreados por recurrencia durante un período de 52 semanas. El parámetro principal fue el tiempo hasta la recurrencia a cualquier nuevo episodio del estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía o mixto). El tiempo hasta la recurrencia fue demorado en pacientes que recibían terapia adyuvante con RISPERDAL® CONSTA® en comparación con placebo. Los tipos de recurrencia fueron aproximadamente la mitad episodios depresivos y la mitad episodios maníacos o mixtos. POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN Para pacientes que nunca hayan tomado RISPERDAL® oral, se recomienda establecer la tolerabilidad con RISPERDAL® oral antes de iniciar el tratamiento con RISPERDAL® CONSTA® (risperidona).
10 RISPERDAL® CONSTA® se debe administrar cada 2 semanas por medio de inyección intramuscular (IM) profunda en las nalgas. Cada inyección debe ser administrada por un profesional de la salud utilizando la aguja de seguridad que se acompaña (véase PRESENTACIONES). Para la administración deltoides, usar la aguja de 1 pulgada, alternando las inyecciones entre los dos brazos. Para la administración glútea, usar la aguja de 2 pulgadas alternando las inyecciones entre ambas nalgas. No administrar por vía intravenosa. Para el tratamiento de la esquizofrenia la  dosis recomendada es 25 mg IM cada 2 semanas. Si bien no se ha establecido la respuesta de la dosis para eficacia para RISPERDAL® CONSTA®, algunos pacientes que no responden a la dosis de 25 mg pueden beneficiarse con una dosis más alta de 37,5 mg ó 50 mg. La dosis máxima no debe exceder los 50 mg de RISPERDAL® CONSTA® cada 2 semanas. No se observó otro beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg de RISPERDAL® CONSTA®; sin embargo, se observó una incidencia más elevada de efectos adversos. La dosis recomendada para monoterapia o terapia adyuvante al litio o valproato para el tratamiento del Trastorno Bipolar I es de 25 mg intramuscular cada 2 semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis más alta de 37,5 a 50 mg. Las dosis mayores a 50 mg no han sido estudiadas en esta población.  El médico que elija usar RISPERDAL® CONSTA® por períodos prolongados debería re-evaluar periódicamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga para el paciente individual. Una dosis inicial inferior de 12,5 mg puede ser apropiada cuando los factores clínicos aseguran ajustes de dosis, tal como en pacientes con deterioro renal o hepático, para ciertas interacciones con drogas que aumentan las concentraciones plasmáticas de risperidona (véase PRECAUCIONES - Interacciones Medicamentosas), o en pacientes que tienen antecedentes de poca tolerabilidad a las medicaciones psicotrópicas. La eficacia de la dosis de 12,5 mg no ha sido investigada en ensayos clínicos. RISPERDAL® oral (u otra medicación antipsicótica) debe administrarse con la primera inyección de RISPERDAL® CONSTA® y se debe continuar durante 3 semanas (y luego discontinuarse) a fin de asegurar que se mantengan las concentraciones plasmáticas

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