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Presión arterial media, variabilidad y reactividad. Efectos de la ...

146 NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 2. 1996 Presión arterial media, variabilidad y reactividad. Efectos de la clonidina J. Ocón Pujadas y J. Mora Maciá Fundación Puigvert.

Enviado* el 31/12/2010 18:10
146 NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 2. 1996 Presión arterial media, variabilidad y reactividad. Efectos de la clonidina J. Ocón Pujadas y J. Mora Maciá Fundación Puigvert. Servicio de Nefrología. Sección de Hipertensión.  Barcelona Recibido: 20-X-95. En versión definitiva: 16-I-96. Aceptado: 18-I-96. Correspondencia:  Dr. J. Ocón Pujadas. Servicio de Nefrología. Sección de Hipertensión. Cartagena, 340. 08025 Barcelona. RESUMEN Objetivos: Para estudiar la relación entre la presión arterial (PA), su variabilidad (VPA) y la reactividad (RPA) hemos dado a 12 hipertensos esenciales clonidina para   disminuir la actividad adrenérgica del SNC. Métodos: Utilizamos la monitorización no invasiva de la PA durante 24 h, en reposo, para el estudio de la PA y de la VPA. La RPA se estudió mediante el ejer- cicio isométrico (EI). Determinamos catecolaminas plasmáticas (CAp), ARP y al- dosterona. El protocolo se realizó antes y después de administrar clonidina. Resultados: Las CAp disminuyeron con clonidina: NA, de 251 ±106 a 145 ±40. A, de 49 ±35 a 25 ±17. DA, de 73 ±41 a 59 ±38. La PA de 24 h (mmHg) disminuyó de 159,73 ±13/98,36 ±6 a 145,34 ±14/90,09 ±6, p < 0.0009/p < 0,0003. La FC (ppm), de 65 ±8 a 56 ±8, p < 0,0009. No se observó ningún cam- bio en la VPA sistólica ni diastólica de 24 h (mmHg): antes de clonidina, 12,33 ± 3/9,14 ±4, y la VFC (ppm), 6 ±2. Después de clonidina, 12,72 ±3/8.19 ±1, VFC: 6 ±2, NS. La clonidina no evitó el aumento de PA y CAp después del EI (mmHg) para la PAS, +43; PAD, +28 mmHg; FC, +26 ppm. Después de la clonidina: PAS, +49 mmHg; PAD, +28 mmHg; FC, +23 ppm, NS. Lo mismo sucede con las CP, aumentando después del EI: NA, +49%; A, +122%, excepto DA, -4%. Estos incre- mentos persisten después de la clonidina: NA, +67%; A, +160% y DA, +24%. Los cambios no fueron significativos excepto para la DA, p < 0,0001. La actividad del SRAA disminuyó con la clonidina: ARP basal, 1,2 ±1,2; final, 0,2 ±0,1 ng/ml/h, p < 0,01. La aldosterona de 0,3 ±0,1 a 0,2 ±0,1, nmol/L, p < 0,03. Por tanto dismi- nuye la PA, pero no varía la VPA. Persiste el incremento de PA con el EI y el incre- mento de CP después del mismo. Conclusiones: A raíz de estos resultados se sugiere que la PA, la VPA y la RPA, funcionan y se regulan por mecanismos distintos y no se controlan, salvo la PA, disminuyendo la actividad adrenérgica. VPA y RPA al EI sobrepasan los mecanis- mos de regulación de los barorreceptores.  La clonidina no disminuye los tres facto- res estudiados simultáneamente,  disminuyendo sin embargo el nivel de la PA; los incrementos de la VPA y de la RPA parten de niveles más bajos de presión, lo que puede ser importante clínicamente. Palabras clave: Hipertensión arterial esencial. Variabilidad. Reactividad. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.  Sistema adrenérgico. Clonidina. Monitorización PA de 24 horas.
PRESION ARTERIAL MEDIA Y CLONIDINA 147 INTRODUCCION Los componentes básicos desde el punto de vista clínico de la presión arterial son el nivel medio de presión diurno y nocturno, al que llamamos aspecto tónico; la variabilidad a largo plazo, también llama- da aleatoria, y las diferencias día/noche de presión: variabilidad diaria o nictemeral, lo que se denomina aspecto fásico. Además, en la variabilidad aleatoria puede incluirse la respuesta a diversos estímulos agu- dos (reactividad)1. Estos componentes se relacionan con grados diver- sos de riesgo cardiovascular2, 3; sin embargo, con los fármacos actuales de que disponemos, el tratamiento se dirige principalmente al control de los niveles me- dios de presión, dada la dificultad en controlar su va- riabilidad y reactividad. En todos estos componentes interviene de una forma decisoria la actividad adrenérgica,         aunque no sabemos si estos parámetros de la presión arterial están interrelacionados fisiológicamente      o, por el contrario, son fenómenos distintos, siendo la variabilidad y la reactividad factores de riesgo independientes del nivel medio de presión ar- terial4-6. La intención de este estudio ha sido investigar si estos factores tienen un mecanismo de control común.     Para ello hemos utilizado la clonidina, un ago- nista adrenérgico presináptico para los receptores alfa-2,      capaz de disminuir el flujo adrenérgico central, a un grupo de hipertensos esenciales, estudiándolos bajo situaciones de máxima y mínima actividad: la reactividad con el ejercicio isométrico y los compo- MEAN BLOOD PRESSURE. EFFECTS OF CLONIDINE SUMMARY Objective: To study the relationship of blood presure (BP), its variability (BPV) and reactivity (BPR), we gave to a group of 12 essential hypertensives clonide to decrease adrenergic activity from the CNS. Methods: 24-h BP and BPV were meassured with 24 h non invasive blood pre- sure recording. BPR was studies with isometric exercise (IE). We determined plasma   catecholamines (PCA), plasma renin activity (PRA) and plasma aldosterone. (PAL). All the protocol was carried out before and after clonidine treatment. Results: PCA decreased with clonidine: NE, from 251 ±106 to 145 ±40. E, from 49 ±35 to 25 ±17 and DA, from 73 ±41 to 59 ±38, pg/ml. 24 h BP (mmHg) and HR decrease also: from 159.73 ±13/98.36 ±6 to 145.34 ±14/90.09 ±6, p < 0.0009/p < 0.0003; HR (bpm) from 65 ±8 to 56 ±8, p < 0.0009. No change was observed in 24 h BPV (mmHg): SBPV/DBPV 12.33 ±2/9.14 ±4 vs 12.72 ±3/8.19 ±1, NS. HR 6 ±2 vs 6 ±2, NS. Clonidine could not avoid the BP and PCA increase   after IE. SPB +43, DBP +28 mmHg; HR +26 bpm. Following clodine they were: SBP +49 mmHg; DBP +28 mmHg; HR +23 bpm, NS. Something similar  happened with PCAS, increasing afther IE: NE, 49 %; E, 122 %, only DA decreased, -4 %. Those increments also persisted with clonidine: NE, 67 %, E, 160 % and DA, 24%. When compared with values before treatment only changes in DA became significant, p < 0.000001. The RAAS activity was lowered by clonidine: PRA decreased        from 1.2 ±1.2 to 0,2 ±0.1, ng/ml/h., p <0.01. PAL from 0.3 ±0.1 to 0.2 ± 0.1, nmol/L, p < 0.03, such a lowering in activity help in keeping BP down but could nort change BPV and could not avoid the increase in BPR values nor increment     in PCA after IE. Comments: BP, BPV and BPR seem to be different compnents of 24 h BP, decreasing         CNS adrenergic activity with clonidine controls BP but not BPV nor BPR. It may seem that the center control for those components is different, and that BPR to the IE overcomes the buffering mechnism from the barorreceptors. There is no antihypertensive drug that would substantially lowers the increments in BP to IE nor BPV. One final consideration would be that even if BPV and BPR are not regulated      they do so from a lower level of BP which may have ist clinical importance. Key words: Essential hypertensives. Mean blood pressure cloridine. Adrenergic systen.
nentes tónicos y fásicos de la presión arterial me- diante monitorización de la misma, durante 24 horas,     con un aparato automático no invasivo (Dina- map R) 7. MATERIAL Y METODOS Los sujetos del estudio han sido 12 individuos con hipertensión arterial esencial ligera/moderada,  grado I de la OMS. En total, 7 hombres y 5 mujeres cuya edad era de 46 ±10 años. Se descartó hipertensión secundaria mediante nuestro protocolo de estudio de hipertensión arterial. Ningún paciente había recibido medicación antihipertensiva durante 15 días con an- terioridad al estudio. Los pacientes ingresaron en nuestra unidad de hipertensión           y después de 4 días de estabilización de su presión arterial se comenzó el protocolo de estu- dio. Se les aplicó una dieta de contenido en sal estándar,        de 8 a 10 gramos diarios. La presión arterial se midió mediante método oscilométrico,           con aparato automático no invasivo (Dinamap®y durante 24 horas, guardando los pa- cientes reposo en cama. La presión arterial casual se midió con un esfigmomanómetro de mercurio y utili- zando el primero y el quinto sonido de Korotkoff co- mo presión arterial sistólica y diastólica respectiva- mente. Sólo aquellos sujetos cuya presión arterial diastólica casual tomada al cuarto día en posición sentada era igual o superior a 95 mmHg entraron en el estudio. La monitorización de la PA se realizó con interva- los de toma de presión cada 30 minutos, tanto para el período diurno como para el nocturno. Este primer registro se consideró como basal. Al día siguiente, antes de las 8 de la mañana, se administró a los pa- cientes un vaso de zumo de naranja, para evitar cual- quier disminución significativa de la glicemia y no interferir así con los niveles plasmáticos de catecola- minas. (CAp). Simultáneamente se colocó un catéter endovenoso en la vena radial del brazo no dominan- te. A los treinta minutos se tomó sangre para determi- nar las CAp, actividad de renina plasmática (ARP), al- dosterona (ALDp) y electrólitos, Na y K. A los 5 minutos, permitiendo la estabilización de la PA, se efectuó un ejercicio isométrico (EI) con un dinamómetro,       pidiendo a los pacientes que apretaran duran- te tres minutos a un tercio de su fuerza máxima expe- rimentada unos momentos antes. Se les instruyó que respiraran por la boca para evitar cualquier maniobra de Valsalva durante el mismo. La PA y la FC se mi- dieron cada minuto y al final de la prueba se extrajo nuevamente sangre para las determinaciones antes mencionadas. Al finalizar el test, los pacientes recibieron 0,150 mg de clonidina oral cada doce horas. Esta dosis se incrementó el tercer día a 0,300 mg cada 12 horas si la presión casual de la mañana era similar o superior a 90 mmHg de PAD. Al cuarto día se practicó un nuevo EI y se repitieron las tomas de muestras de sangre, tal como se especifica al principio, para reali- zar las mismas determinaciones hormonales. El estudio se dio por terminado con una nueva monitorización             de PA de 24 horas. El análisis de las 24 horas de monitorización de PA se dividió en dos periódos,        día y noche, de acuerdo con los horarios se- guidos en el hospital. La presión diurna entre las 8 y las 22 horas y la noctura entre las 22 horas y las 8 horas del día siguiente. Para valorar los registros se utilizó la media aritmética     de la PAS, PAD y FC de cada período. La desviación     estándar correspondiente se consideró como la variabilidad aleatoria. La diferencia de las medias de presión día/noche se consideró como la variabilidad nictemeral. La ARP y la ALDp se determinaron mediante ra- dioinmunoensayo (Sorin Co). Las catecolaminas plasmáticas        (noradrenalina [NA], adrenalina [A] y dopa- mina [DA]) se determinaron mediante ensayo radioenzimático (Cat-a-Kit Assay, Upjohn). El tratamiento estadístico se realizó mediante el programa Microstat para ordenador personal. Para la observación de diferencias entre las fases del estudio se utilizó el análisis de la varianza, y para la comparación       medias se aplicó el test de Student para obser- vaciones pareadas. Cada sujeto fue su propio control. RESULTADOS Presión arterial En la tabla I se encuentran los cambios de presión arterial y frecuencia cardíaca de las 24 horas, así co- mo los diurnos y nocturnos antes y después de haber tomado clonidina. Todos ellos muestran una disminución       apreciable de las medias de presión, con alto grado de significación estadística. En la figura 1 se muestra el perfil de estos parámetros recogidos me- diante monitorización en reposo. La escasa diferen- cia entre el día y la noche se debe a que el registro de la PA se hizo en reposo. Variabilidad nictemeral. Diferencias día/noche de PA y FC Las diferencias día/noche de PA y FC antes y después     del tratamiento se muestran en la tabla II. Todas las diferencias son significativas si se consideran las diferencias según datos pareados. Estas diferencias se J. OCON-PUJADAS yJ. MORA-MACIA 148
anulan prácticamente después del tratamiento. Debe considerarse que los pacientes estaban en cama, por lo que estas diferencias no pueden compararse con las diferencias día/noche consideradas ambulatoria- mente, donde el tratamiento es más difícil que homologue      estos resultados. Variabilidad aleatoria PA y FC En la tabla III se detallan los diversos grados de va- riabilidad aleatoria: las fases diurna y nocturna, así como la de las 24 horas, comparando los valores ba- sales con los obtenidos después de la administración de clonidina. Sólo la variabilidad de la PAD nocturna presenta una significación estadística de p < 0,03 si basamos la comparación en datos pareados. Los demás    valores de variabidad de PAS, PAD y FC diurnas, como los nocturnos, salvo lo ya mencionado, así co- mo la variabilidad correspondiente a todo el período de observación de 24 horas, no presentan ninguna significación estadística. Ejercicio isométrico Los valores de PA y FC basales y a los minutos 1, 2 y 3 del EI antes y después del tratamiento se incluyen en la tabla IV. Se demuestran incrementos progresi- vos de PA y FC significativos entre sí tanto antes co- mo después de la clonidina. Después del tratamien- to, la PA descendió, dando valores inferiores a los basales en cada fase del test, aunque sí se observó un incremento de PA significativo en cada minuto del test, excepto por la frecuencia cardíaca. Estudios hormonales Tanto la ARP com0 la aldosterona en plasma des- cendieron después de la ingesta de la clonidina signi- PRESION ARTERIAL MEDIA Y CLONIDINA 149 Tabla I. Valores de la PA (mmHg) y FC (ppm) de 24 h, diurnos y nocturnos, antes y después del tratamiento con clonidina. Pre-clonidina Post-clonidina Significación PAS 24 h........ 159,73 ±13 145,34 ±14 p < 0,0009 PAD 24 h....... 98,36 ±6 90,09 ±6 p < 0,0003 FC 24 h.......... 65 ±8 56 ±8 p < 0,0009 PAS día.......... 161,91 ±14 146,75 ±22 p < 0,0001 PAS noche..... 153,83 ±13 147,33 ±17 p < 0,01 PAD día......... 101,16 ±6 88,08 ±14 p < 0,0002 PAD noche.... 96,50 ±4 91,25 ±8 p < 0,03 FC día.......... 68 ±10 58 ±8 p < 0,0001 FC noche....... 60 ±10 52 ±6 p < 0,0001 Tabla II. Variabilidad nictemeral: diferencias día/no- che de la PA y FC antes y despues de la administración             de clonidina. Variabilidad Pre-clonidina Post-clonicina Significación Diferencia 8,08 ±7 -0,58 ±8 p < 0,007 PAS (p < 0,0002) (NS) Diferencia 4,66 ±5 -3,16 ±10 p < 0,01 PAD (p < 0.0008) (NS) Diferencia 6 ±5 5 ±4 NS FC (p < 0,0009) (p < 0,0001) Los valores entre paréntesis se refieren a la significación de las diferencias D/N de las medias de PA y FC. Fig. 1.- Monitorización ambulatoria Presión arterial 24 horas. Tabla III. Cambios en la variabilidad aleatoria de la PA (mmHg) y FC (ppm) antes y después de la administración de la clonidina. Variabilidad Pre-clonidina Post-clonidina Significación PAS 24 h 12,33 ±3 12,72 ±3 NS PAD 24 h 9,14 ±4 8,19 ±1 NS FC 24 h 6 ±2 6 ±2 NS PAS día 12,41 ±2 14,16 ±3 NS PAD día 8,51 ±1 8,50 ±2 NS FC día 6 ±3 5 ±1 NS PAS noche 9,8 ±4 11,41 ±3 NS PAD noche 7,16 ±2 8,41 ±1 NS FC noche 5 ±2 4 ±2 NS
ficativamente, así como las catecolaminas plasmáticas,     excepto la dopamina. Todos estos datos se en- cuentran en la tabla V. En el ejercicio isométrico basal,     la NA y la A aumentaron significativamente, no así la DA. Al practicar el segundo EI ya con clonidi- na, los valores previos de NA y A disminuyeron res- pecto a los basales, pero experimentaron un incre- mento significativo al final del test. La DA permaneció prácticamente igual (tabla VI). DISCUSION La monitorización ambulatoria de la presión arterial     de 24 h, MAPA, ha introducido el concepto de que la presión arterial es un parámetro biológico variable       en el tiempo. Su utilización en la clínica es útil para definir los cambios de PA durante las 24 horas 1,2 : variabilidad diaria, variabilidad aleatoria y reacti- vidad, esta última representa un 20% aproximada- mente de la variabilidad aleatoria3. Tales parámetros pueden considerarse como factores de riesgo cardiovascular,          juntamente con la presión arterial media3-7. Verdecchia señala que la monitorización ambulato- ria permite estratificar el riesgo cardiovascular inde- pendientemente de la presión casual y otros indica- dores de riesgo, como la ecocardiografía y la hipertrofia ventricular izquierda. Muestra cómo la morbilidad cardiovascular es baja en la hipertensión de bata blanca y muy elevada en mujeres con hipertensión        ambulatoria y unas diferencias de presión día/noche ausentes o disminuidas8. La relación entre el nivel de presión arterial casual con el riesgo cardiovascular            está bien establecida4, esta correlación aumenta si consideramos la media de la presión arterial     de 24 horas6-9. La variabilidad puede expresar daño en los órganos diana5; aumenta con la edad y con los niveles de presión arterial como expresión de pérdida de elasticidad arterial y disfunción de los ba- rorreceptores10. La sensibilidad de los barorreflejos se encuentra disminuida en individuos ancianos, lo que puede explicar los cambios en variabilidad y di- ferencias día/noche en esta población11. Otros estu- dios parecen avalar la variabilidad de la presión diastólica       diurna como marcador independiente de riesgo cardiovascular12. Los aumentos agudos de presión     arterial se relacionan con crisis de isquemia de miocardio13. Sin embargo, no está bien establecido si la presión arterial media, su variabilidad y reactividad compar- ten los mismos mecanismos de regulación. Algunos estudios sugieren que estos parámetros funcionan se- paradamente y están controlados por distintos meca- nismos neurógenos. Weder describe una respuesta distinta en la variabilidad y presión arterial media al bloqueo betaadrenérgico y a la estimulación alfa central después del ejercicio isométrico14. Di Bona mostró en ratas que al inyectar guanabenz dentro del núcleo central de la amígdala la respuesta al estrés ambiental queda abolida pero se mantienen la res- puesta presora y la taquicardia, lo que sugiere que podría haber una distribución diferenciada del flujo eferente simpático15. Los niveles de presión arterial pueden tener relación     con la reactividad: algunos autores la conside- ran como expresión de aspectos conductuales del in- dividuo. En ratas espontáneamente hipertensas y en J. OCON-PUJADAS yJ. MORA-MACIA 150 Tabla IV. Cambios en la presión arterial con el ejer- cicio isométrico. PA mmHg Pre-clonidina Post-clonidina Significación FC ppm PAS basal 161,58 ±13 144,33 ±21 p < 0,01 PAS 1.ermin 183,33 ±15 163,50 ±21 p < 0,0008 PAS 3.ermin 205,12 ±23 193,75 ±19 NS PAD basal 100,41 ±6 89,91 ±12 p < 0,0008 PAD 1.ermin 119,09 ±8 106,33 ±8 p < 0,0006 PAD 1.ermin 128,83 ±15 118,41 ±16 p < 0,03 FC basal 69 ±8 63 ±14 NS FC 1.ermin 86 ±11 79 ±13 NS FC 3.ermin 95 ±21 86 ±16 NS Tabla V. Cambios hormonales producidos por el tra- tamiento con clonidina. Basal Clonidina Significación ARP, ng/ml/h 1,2 ±1,2 0,2 ±0,1 p < 0,01 Aldosterona, nmol/L 0,3 ±0,1 0,2 ±0,1 p < 0,03 Noradrenalina, pg/ml251 ±106 145 ±40 p < 0,005

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