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POMADAS QUE COMPRENDEN FUROATO DE MOMETASONA Y ACIDO SALICILICO ...

pomadas que comprenden furoato de mometasona y acido salicilico para el tratamiento topico de la psoriasis.(es2221928)

Enviado* el 01/01/2011 01:21
19 OFICINAESPAÑOLADE PATENTESYMARCAS ESPAÑA 11 Númerodepublicación: 2221928 51 Int. Cl.7: A61P 17/00 12 TRADUCCIÓNDEPATENTEEUROPEA T3 86 Númerodesolicitudeuropea: 95905880.1 86 Fechadepresentación: 19.12.1994 87 Númerodepublicacióndelasolicitud: 0735885 87 Fechadepublicacióndelasolicitud: 09.10.1996 54 Título: Pomadasquecomprendenfuroato demometasonayácidosalicílicoparaeltratamientotópicodela psoriasis. 30 Prioridad: 21.12.1993 US 171051 45 Fechadepublicacióndelamención BOPI: 16.01.2005 45 Fechadelapublicacióndelfolletodelapatente: 16.01.2005 73 Titular/es: SCHERING CORPORATION 2000 Galloping Hill Road Kenilworth, New Jersey 07033-0530, US 72 Inventor/es: Sequeira, Joel A.; Chaudry, Imtiaz A.; Peets, Edwin A.; Tanner, Daniel J. y Taylor, Eugene L. 74 Agente: Díezde Riveray Elzaburu, Ignacio Aviso: En el plazodenuevemesesacontardesde lafechadepublicaciónenel Boletíneuropeodepatentes, de lamencióndeconcesióndelapatenteeuropea, cualquierpersonapodráoponerseantela Oficina Europea de Patentesalapatenteconcedida. Laoposicióndeberáformularseporescritoyestarmotivada; sólose considerarácomoformuladaunavezquesehayarealizadoelpagodelatasadeoposición (art. 99.1 del Conveniosobreconcesiónde Patentes Europeas). ES 2 221 928 T3 Ventadefascículos: Oficina Españolade Patentesy Marcas. C/Panamá, 1-28036 Madrid
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 DESCRIPCIÓN Pomadasquecomprendenfuroato demometasonayácidosalicílicoparaeltratamientotópicodelapsoriasis. Antecedentesdelainvención Lapresenteinvenciónserefiereacomposicionesfarmacéuticasparausotópico, preferiblemente, en forma de po- mada, para eltratamientode psoriasis yotras dermatosishiperqueratóticas y/oescamosas, quecomprendenfuroato de mometasonayácidosalicílicojuntoconvehículosfarmacéuticamenteaceptablesespecíficos. Tambiénsedescriben métodosdetratamientodepsoriasisyotrasdermatosishiperqueratóticas y/oescamosasmediante el usodecomposi- cionesfarmacéuticasparausotópico. El furoatodemometasona es uncorticosteroidesintéticoconactividad anti-inflamatoriacomercializadopor Sche- ring Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey, con la marcaregistrada ELOCON encrema, lociónypomada, yestá indicadoparaaliviarmanifestacionesinflamatoriasy depruritopor dermatosis comorespuestaacorticosteroides. La solicituddepatente EP-A-0262681 ylapatentede EE.UU. A-4.472.393 describencomposicionestópicasysu usocomoagentes anti-inflamatorios. La solicituddepatentealemana DE-2744826 describecomposicionestópicasparaeltratamientodedermatosis, quecontienencorticosteroidesyácidosalicílico. Lapatentede EE.UU. A-5.004.736 describecomposicionestópicasparaeltratamientodelapsoriasis, quecontie- nencorticosteroidesyácidosalicílico. Elácidosalicílicoesunasustanciacomercialmentedisponiblequeseutilizacomoagentequeratolíticotópico, porejemplo, para eliminarverrugasplantalesycomunesy para eliminarescamas en psoriasis yotras dermatosis hiperqueratóticas y/oescamosas. Elácidosalicílicosehaincorporadoenchampúsquecontienenalquitrándecarbón para ser aplicadossobre el cuerocabelludo para eliminarescamasycostras en psoriasis yafeccionesrelacionadas. Lapsoriasisesunaenfermedaddermatológicahiperqueratóticaqueseproducecuandoseformancélulasnuevasde la pielenelnivel inferior de la epidermis ysedesplazanhacialosnivelessuperiores de la epidermis a mayor velocidad quelaquepuedeneliminarse de lasuperficielascélulasviejasdelapiel. Comoresultadodeestoy de otrosmeca- nismos, seformanpápulasyplacasdepielapelmazadaeinflamadacubiertadeunacapadepielmuertadesprendida, esdecir, escamas. Porlotanto, entre lossignosde la psoriasis seincluyenrojezanormaldebidoa lainflamación (es decir, eritema), asícomoinduraciónydescamaciónquepuedenaparecerdetipoargentadoyestratificado. La psoriasis afectanormalmente al cuerocabelludo, asuperficiesdelmúsculoextensordelasextremidades, talescomocodos, rodillasyespinillas, alas plantasdelos pies ya laspalmasdela mano. Lostratamientos para la psoriasis suave omoderadaincluyenagentesymedidas, tales comocremaemoliente deusotópico, fármacosdeusotópico, entre losqueseincluyenpreparados de corticosteroides, alquitrándecarbón oantralinaybañosdesolcontrolados. Si estosagentesnoproducen un beneficioadecuado, sepuedeaplicarluz ultravioleta ("UV") outilizardeformacombinadaluz UV yfármacoanti-psoriasis. Paraloscasosdifícilesocrónicos quenorespondenaltratamiento normal, sepuedenutilizarantimetabolitosoagentesinmunosupresores. Sedesconoce la causaoriginal de la psoriasis. Ademásdelapsoriasis, otrasdermatosishiperqueratóticas y/oescamosassecaracterizanpor la liquenificación/induración,          escamosidad, eritemayprurito. Entre ellasseincluyen, perosinlimitarsesóloaellas, enfermedadescomo liquencrónicosimple, dermatitisatópicaliquenificada, dermatitis palmar hiperqueratótica y dermatitis crónica hiperqueratóticanoespecíficanocaracterizadasdeotromodoporundiagnósticoespecífico.                                                                             Estasdermatosissepueden producireneltronco, lasextremidades, elcuerocabelludoyotraslocalizacionesanatómicas. Numerosostratamientos de estasenfermedadesincluyenlosmismosmedicamentosutilizados paratratarla psoriasis. No existeunacuracompleta de la psoriasis odeotras dermatosishiperqueratóticas y/oescamosas. Porlotanto, siguesiendonecesario untratamientomáseficazparalapsoriasisyladermatosishiperqueratóticas. Sumariodelainvención De acuerdoconuno desusaspectos, lapresenteinvenciónproporcionaunacomposiciónfarmacéuticaenlaforma de unapomadapara el tratamientotópico de dermatosis hiperquetatótica sy/oescamosasquecomprendeaproximada- mente 1mg/gdefuroatodemometasonayaproximadamente 50 mg/gdeácidosalicílicoyunvehículofarmacéutica- menteaceptable. Enunmododerealizaciónpreferido, lapresenteinvenciónserefiereaunacomposiciónfarmacéuticaenlaquelos ingredientesestánpresentesenlascantidadessiguientes: 2
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 Ingredientes mg/g Furoatodemometasona aproximadamente 1,0 Ácidosalicílico aproximadamente 50,0 Hexilenglicol aproximadamente 120,0 Aguapurificada aproximadamente 30,0 Cerablanca aproximadamente 50,0 Estearatodepropilenglicol aproximadamente 20,0 Vaselina aproximadamente 729,0 De acuerdoconotroaspecto lapresenteinvenciónproporcionaelusodeaproximadamente 1 mg/gdefuroatode mometasonayaproximadamente 50 mg/gdeácidosalicílicoparalapreparacióndeunacomposiciónfarmacéutica eficazparaeltratamientotópicodepsoriasis, talescomo psoriasis vulgaris detipoplaca, dermatosishiperqueratótica y/oescamosa. Descripcióndetalladadelainvenciónydelasrealizacionespreferidas Laexpresión "tratamientode psoriasis yotras dermatosishiperqueratóticas y/oescamosas"talcomoseutiliza en lapresentememoriasignificaproducirunarespuestaterapéuticaomejoraenlasenfermedadesengeneral, asícomo en lossignosdelaenfermedad, incluyendoinflamación, eritema, escamosidad, induraciónolesionesenmamíferos, sobretodoel hombre, quepadecende psoriasisyotrasafeccionesdermatológicashiperqueratóticas y/oescamosas. Losexpertosen materiaclínicarealizaránunaevaluacióndeunarespuestaterapéuticaenelcasodelapsoriasisyotras enfermedadeshiperqueratóticas. Losautoresdelainvenciónhandescubiertoqueconlaincorporacióndecantidadeseficacesdeácidosalicílico yfuroatodemometasona en unvehículodepomadafarmacéuticamenteaceptable, sepuedeobtenerunarespuesta terapéuticaenpacientesquepadecenpsoriasisdetipoplacavulgaris, sorprendentementemejor encomparaciónconel usodeunapomadadefuroato demometasona (0,1%) solaounapomadadeácidosalicílico (5%) sola, uotrapomada decorticosteroide, porejemplo, unaquecontenga 0,05%defluocinonida, comoúnicoingredienteactivo (véaselas Tablas 1a7). Laseleccióndeingredientesparaelvehículodepomadafarmacéuticamenteaceptableescríticaylascantidades preferidasdefuroato demometasona (0,1%en peso) yácidosalicílico (5%en peso) permanecendisueltas en la composiciónatemperaturasenelintervalode 4 a 30ºCdurantealmenos 24 meses. Serealizóunseguimientodel porcentajedefuroato demometasonayácidosalicílicoaintervalosseleccionadosparaasegurarquelosprincipios activosseguíanestablesydisueltos. Larelaciónespecíficadehexilenglicolaaguaenlascomposicionesfarmacéuticas delapresenteinvenciónescríticaparauntratamientotópicoeficazdepsoriasisyotrasdermatosishiperqueratóticas y/oescamosas. Típicamente, semezclanaproximadamente 110 a 150 mgdehexilenglicol con 20 a 40 mgdeaguay otrosingredientes, asícomolosprincipiosactivosparaformarungramodelacomposiciónfarmacéutica. Larelación preferidadehexilenglicolaagua esaproximadamente 4:1. Métododefabricacióndelaformulacióndepomadadefuroatodemometasonayácidosalicilicodelapresente invención 1. Seintroduceenunrecipienteadecuadovaselina USP ysecalientaa 90ºC. 2. Seenfríalavaselinaa 70ºC, secargalacerablanca NF yelestearatodepropilenglicol NF, sefundeconagitación. 3. En un recipienteporseparadose introducehexilenglicol NF yaguapurificada USP, semezclaconagitación paraobtenerunasoluciónhomogénea. 4. Secalientalasolucióndelaetapa 3 a 50-55ºC. 5. Sedisuelveácidosalicílico USP enaproximadamente 90%de lasoluciónhexilenglicol/agua. Secompruebael pH (elpHdeseadoesaproximadamente 2,0). 6. Sedisuelveelfuroato de mometasonamicronizado en lamismasoluciónformadaenlaetapa 5. 7. Seintroducelasolucióndelaetapa 6 en la mezclafundida de laetapa 2 conhomogeneizaciónhastaquelacarga enformadeemulsiónalcanzaaproximadamente 40ºC. 8. Conlasolución hexilenglicol/aguarestantedelaetapa 3, selavaelrecipientequecontiene lasoluciónactiva, añadiendoellíquidodelavadoalaemulsióndelaetapa 7 utilizandohomogenización. 9. Seenfríalaemulsióndelaetapa 8 aaproximadamente 25ºCalmismotiempoqueseagitaapropiadamente, hasta obtenerunapomada suaveyuniforme. 3
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 10. Setransfierelapomada de laetapa 9 a un envasedemantenimiento/conservaciónadecuadoparalacargaenun sistemadetuboconcierreherméticoapropiado. Elfuroatodemometasonaestácomercializadopor Schering Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey. Todoslos demásingredientesenumeradossepuedenadquirirenelcomercio. De acuerdoconelprocedimientoquese haexpuesto, seprepararonlascomposicionesfarmacéuticassegúnla presenteinvención, incluyendolaformulacióndepomadaal 0,1%defuroatodemometasonayácidosalicílicoal 5% preferidadelapresenteinvenciónqueseenumeraacontinuaciónenlaTabla I. TABLAI Pomadadefuroato demometasonayácidosalicilico Ingrediente mg/g Furoatodemometasonamicronizado 1,0 Ácidosalicílico USP 50,0 Hexilenglicol NF 120,0 Aguapurificada USP 30,0 Cerablanca NF 50,0 Estearatodepropilenglicol 20,0 Vaselina USP 729,0 USP=farmacopeade EE.UU. ; NF=Farmacopeadelos Países Bajos Aunquelacomposiciónfarmacéuticaparausotópicopreferidaparalapuestaenprácticadelapresenteinvención esunapomada, sepuedenprepararotrascomposicionesfarmacéuticasdeusotópico, entre las queseincluyencremas, lociones, pulverizadores, gelesyaerosoles, de modoconvencional con laayudadeunoomásvehículosoexcipientes adecuadosparaeltratamiento deunaafeccióninflamatoriaporvíatópica. Sediseñaronloscuatroestudiosclínicosqueseexponenacontinuaciónparacompararlaeficaciayseguridadde diferentestratamientos de psoriasis de tipoplacavulgaris: tresdelostratamientos (estudios Nº1-3) seaplicandos vecesaldía ("DVD") durante 21 días; yelcuartotratamiento (estudio Nº4) seaplicaunavezaldía ("UVD") durante 21 días. EstudioNº1 Enelestudio1 seutilizarontrestratamientos: 1. Pomada ELOCON (marcadefuroatodemometasona al 0,1%) 2. Unacombinacióndeácidosalicílico (3%) yfuroatodemometasona (0,1%) en elvehículodepomadaqueseha descritoenla Tabla 1; y 3. Unacombinacióndeácidosalicílico (5%) yfuroatodemometasona (0,1%) en elvehículodepomadadela Tabla1. Diseñodelestudioysinopsis Serealizóunestudiodebloqueincompletocompensado, dobleciego, alazarenunúnicocentrocon 60 pacientes quesufríandepsoriasisdetipoplacavulgaris (estudio Nº1). Seseleccionaron doslesionesbilateralmentesimétricas en cadaunodelospacientescomolesionesdianas para eltratamientoylaevaluación. Seeligieronalazarlospacientes querecibiríandosdelostrestratamientosqueseindicanmásadelante. Porlotanto, cadapacienterecibió dos trata- mientos, un tratamientoporlado (ladoderechooizquierdo). Lostrestratamientosomedicacionesqueseutilizaron fueron: •Pomadadelamarca ELOCON de furoatodemometasona (0,1%) •Pomadadeácidosalicílicoal 5%/furoatodemometasona (0,1%) de la Tabla 1. •Pomadadeácidosalicílicoal 3%/furoatodemometasona (0,1%) de la Tabla 1. Acontinuación, seaplicóalatercerapartedelospacienteslapomadadeácidosalicílicoal 5%/furoatodemome- tasona (0,1%) ylapomada ELOCON (0,1%), aotratercera parteseaplicólapomadadeácidosalicílicoal 3%/furoato demometasona (0,1%) ylapomada ELOCON (0,1%), ya laterceraparterestanteseaplicólapomadadeácido salicílico/furoatodemometasona (0,1%) ylapomadadeácidosalicílicoal 5%/furoatodemometasona (0,1%). 4
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 Lostratamientosseasignaronpor un código al azar sobre una o dos lesiones dianas de psoriasis similares bilateralmentesimétricasdeltronco,                             brazosopiernasdelospacientes. Seaplicócadapardetratamientossobreunnúmero igualdepacientes. Seaplicaronlostratamientos DVD sobrelaslesionesdianasysobre las lesionesnodianasdurante tressemanas. Secalificaronlossignos de psoriasis: escamosidad, eritema, induraciónenlaslesionesdianasseleccionadasen el comienzodelestudio (visitainicial: día 1) yenvisitasdeseguimientolosdías 4,8,15 y 22 (despuésde 3,7,14 y21 díasdetratamiento) utilizandounaescala de gravedadcomprendida entre 0=ningunaa 3=gravedad (véasela Tabla2). Sepudierontratarotraszonasafectadaspor psoriasis, quesedesignanzonas nodianas. Las evaluaciones globalessobreelcambio general del estadodelaenfermedadserealizaron en cadavisitadeseguimiento paratodas las zonastratadas (lesionesdianasy nodianas), comparandoelestado de la enfermedadencadauna deestasvisitas con el estadoenlavisitainicial (véasela Tabla 3). Además, la persona encargada delanálisisclínicocontrolóencada unadelasvisitas deseguimientolosefectosadversossistémicosolocales. Sedeterminólaeficaciacomparativadeloscuatrotratamientosenfuncióndesusefectossobrecadaindividuoy lasvaloraciones de lossignosdeenfermedad en total (sumadeeritema, induraciónyescamosidad) yelporcentajede mejoradelasvaloraciones de lossignosdeenfermedad total de las lesionesdianas, asícomolaevaluaciónglobaldel cambioenelestado de laenfermedad. Serealizarontambiéntresestudiosadicionalesdetiposimilarysecompararonlaspomadasdeácidosalicílico (5%)/furoatodemometasona (0,1%) frenteaácidosalicílico (5%) (estudio Nº2); yácidosalicílico (5%)/furoatode mometasona (0,1%)/frenteapomadadefluocinonida (0,05%) (estudio Nº3); yácidosalicílicoal (5%)/furoatode mometasona (0,1%) frenteafuroatodemometasona (0,1%). Procedimientosdeinvestigación A. Aplicaciónde fármaco/cuidadodelossitios detratamiento Paralaaplicacióndelfármaco, seaplicóconmasajesobrelapielunacantidaddelosmedicamentosdeensayoque sehanenumerado con la quesepudieracubrircompletamente las lesionesdianasytodas lasdemászonasatratar, manteniendounadesignaciónestricta derecha/izquierda. Sepidióalospacientesqueselavaranbienlasmanosentre cadaaplicacióndetratamientoparaevitarlamezcladelosdosfármacos. Elpacienterealizólasprimerasaplicaciones de lamedicación antes indicada en la consulta del médico después de la evaluación inicial de los signos de la enferme- dad. Secontinuaronlostratamientosposteriores deaplicaciónsiguiendounprograma DVD. Sedieroninstrucciones alospacientes para queespaciaranlostratamientosaproximadamente 12 horasyparaqueaplicaranlosfármacosal menosdoshoras antes de cadaunadelasevaluaciones. Seadvirtióalospacientesquenoaplicaranotrasmedicacionesdeensayo (incluyendoemolientesy perfumes) a laslesionesde psoriasisdurante el estudio (sepermitieronloschampúsrecetadosporelmédico). Sepidióalpaciente quesisebañabaoseduchabalohicieraantesdeltratamientoyporlomenosochohorasdespuésdelaaplicacióndel tratamiento. TABLA2 Escalade las valoraciones delossignosde psoriasis Valoración Definición 0 Ningunooausentes 1 Ligeroosuave: mínimo 2 Moderadoomedio: fácildedistinguir 3 Graveoextenso: marcadamenteevidente. Sepuedenutilizarvalores medios (porejemplo, 2,5), si es necesario. Evaluaciónglobal Elinvestigadorrealizólasevaluacionesglobalesdelcambioenlaenfermedadglobalentodaslaszonastratadasen cadaunadelasvisitas deseguimiento. Serealizaronlasevaluacionesglobales enrelaciónconelestadogeneraldel paciente (día 1). Seutilizólaescalaquesepresentaenla Tabla 3. 5
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 TABLA3 Escaladeevaluaciónglobal Puntuación Definición 1 Desaparece=100%dedesaparicióndelossignoscontroladosaexcepciónde algunadecoloraciónresidual (nodebeestarpresenteningúneritemaresidual) 2 Excelente=75%amenosde 100%dedesaparicióndelossignoscontrolados. 3 Bueno=50%amenosde 75%dedesaparicióndelossignoscontrolados. 4 Aceptable=25%amenosde 50%dedesaparicióndelossignoscontrolados. 5 Deficiente=menosde 25%dedesaparicióndelossignoscontrolados. 6 "Exacerbación"=erupcióndelesionesenloslugaresdianas. Resultados-Estudio Nº1 Basándoseenelporcentajedereduccióndelavaloracióndesignosdelaenfermedadtotales, el resultadodela pomadadeácidosalicílico (5%)/furoatodemometasona (0,1%) talcomosemuestra en la Tabla 4 acontinuación, fueestadísticamentemejoreneltratamientodelapsoriasisvulgarisquelapomadadefuroatodemometasona (0,1%) (únicoprincipioactivo). TABLA4 Porcentajedemejora de las valoracionestotales (métodosdemínimoscuadrados) paraestudionº1 Tratamiento (DVD) Día4 Día8 Día 15 Día 22 Pomada ELOCON defuroatodemometasona (0,1%) 23 34 48 58 Pomadadefuroato demometasona (0,1%) yácidosalicílico (3%) 21 37 52 61 Pomadadefuroato demometasona (0,1%) yácidosalicílico (5%) 23 39 55 66 Losdatospresentados en la Tabla 4 demuestranunaconsistentetendencianuméricaenfavordelapomadade furoatodemometasona (0,1%) yácidosalicílico (5%) sobrelosotrosdostratamientosy en favor de lapomada de furoatodemometasona (0,1%) yácidosalicílico (3%) sobrepomada ELOCON sola. La pomadadefuroato de mometasona (0,1%) conácidosalicílico (5%) fueestadísticamentesignificativamentemejorenrelaciónconlamejora total, en porcentajedemejora en lasvaloraciones de lossignosdeenfermedadtotales con respectoalapomada ELOCON soladespuésdel 8ºdíadevisita (P 0,05). Estudionº2 EnelestudioNº2 seutilizarondostratamientosomedicaciones: 1. Furoatodemometasona (0,1%) yácidosalicílico (5%) en unvehículodepomadafarmacéuticamenteaceptable de la Tabla 1. 2. Ácidosalicílico (5%) en unvehículodepomadasimilar. Sesiguióelmismoprotocolodelestudio Nº1 con laexcepcióndequesolamentesetrataroncuarenta (40) pacientes con psoriasis detipoplacavulgaris. Utilizandolosmismoscriterios deevaluaciónqueenelestudio Nº1, secomprobóquelapomadadefuroatode mometasona (0,1%)/ácidosalicílico (5%) preferidadelapresenteinvención, de la Tabla 1, fueestadística y signifi- cativamentemejor en el tratamientoeficaz de la psoriasis quelapomada deácidosalicílico (5%) sola, talcomose muestraenlaTabla 5 acontinuación. 6
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2221928T3 TABLA5 Porcentajedemejora de las valoracionestotales para elestudionº2 Tratamiento (DVD) Día4 Día8 Día 15 Día 22 Pomadadeácidosalicílico (5%) 19,6 26,3 29,3 28,3 Pomadadefuroato demometasona (0,1%) yácidosalicílico (5%) 34,5 53,1 63,4 67,2 Seobservóunadiferenciaestadísticamentesignificativaentrelostratamientosparatod

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