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Pentoxifilina para la sepsis neonatal

Pentoxifilina para la sepsis neonatal Haque K, Mohan P Esta revisión debería citarse como: Haque K, Mohan P. Pentoxifilina para la sepsis neonatal (Revisión Cochrane traducida).

Enviado* el 01/01/2011 01:26
Pentoxifilina para la sepsis neonatal Haque K, Mohan P Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918 E-mail: [email protected] Sitio web: http://www.update-software.com Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MA TERIAS RESUMEN................................................................................................................................................................... 1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS.................................................................................................................... 2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................ 2 OBJETIV OS................................................................................................................................................................. 3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...................................................... 3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS.................................................... 4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN..................................................................................................................................... 5 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS.......................................................................................................................... 5 CALID AD METODOLÓGICA....................................................................................................................................... 5 RESULT ADOS............................................................................................................................................................. 6 DISCUSIÓN ................................................................................................................................................................. 6 CONCLUSIONES DE LOS AUT ORES........................................................................................................................ 7 AGRADECIMIENT OS .................................................................................................................................................. 7 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS..................................................................................................................... 7 FUENTES DE FINANCIACIÓN.................................................................................................................................... 8 REFERENCIAS........................................................................................................................................................... 8 TABLAS ...................................................................................................................................................................... 10 Characteristics of included studies..................................................................................................................... 10 Characteristics of excluded studies.................................................................................................................... 11 CARÁTULA ................................................................................................................................................................ 11 RESUMEN DEL METANÁLISIS................................................................................................................................. 13 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS.................................................................................................................................. 13 01 Pentoxifilina versus placebo para el tratamiento de la sepsis neonatal......................................................... 13 01 Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria.......................................................... 13 Pentoxifilina para la sepsis neonatal i Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Pentoxifilina para la sepsis neonatal Haque K, Mohan P Esta revisión debería citarse como: Haque K, Mohan P. Pentoxifilina para la sepsis neonatal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus , 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library , 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 25 de enero de 2003 Fecha de la modificación significativa más reciente: 28 de enero de 2003 RESUMEN Antecedentes Aunque la incidencia general de la sepsis neonatal ha disminuido en los últimos diez años, la mortalidad continúa siendo alta en lactantes prematuros. El alto nivel de mortalidad y morbilidad por sepsis a pesar del uso de potentes agentes antimicrobianos y el surgimiento mundial de una resistencia a los antibióticos han conducido a la búsqueda de nuevas modalidades para aumentar las defensas del huésped recién nacido. Se ha mostrado que la pentoxifilina,  un derivado de la xantina y un inhibidor de la fosfodiesterasa,  posee un amplio espectro de actividad moduladora de la inflamación. Objetivos El objetivo primario fue evaluar el efecto sobre la mortalidad y la seguridad de la pentoxifilina intravenosa como adyuvante del tratamiento con antibióticos en neonatos que padecían sepsis presunta o confirmada. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados - CENTRAL (The Cochrane Central Register of Controlled Trials CENTRAL), The Cochrane Library, Número 4, 2002), MEDLINE, EMBASE y CINAHL en octubre 2002 y de nuevo en marzo 2003. Se hicieron búsquedas de artículos en el Science Citation Index, tomando como referencia a Lauterbach 1996 y Lauterbach 1999, así como las actas de las reuniones de las Pediatric Academic Societies, publicadas en Pediatric Research a partir de 1980. Se hicieron búsquedas en disertaciones y tesis doctorales a partir de 1980. También se hicieron búsquedas en las listas de referencias de los ECA identificados y los archivos personales. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Criterios de selección Se incluyeron los estudios que fueran ensayos aleatorios o cuasialeatorios y se evaluó la eficacia de la pentoxifilina, en comparación con el placebo o con la no intervención, como adyuvante del tratamiento con antibióticos de la sepsis presunta o confirmada en recién nacidos menores de 28 días. Los ensayos elegibles debían informar los efectos del tratamiento en al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria inicial, desarrollo neurológico a los dos años de edad o posteriormente, duración de la estancia hospitalaria, duración de la asistencia respiratoria a través de intubación endotraqueal, enfermedad pulmonar crónica en los supervivientes, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante o eventos adversos. Recopilación y análisis de datos Dos revisores resumieron los datos de los resultados de interés en forma independiente. Las diferencias se resolvieron por discusión mutua. Para los resultados dicotómicos, se informan el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR) típicos con intervalos de confianza (IC) del 95%, utilizando un modelo de efectos fijos. Para los resultados que presentaron una disminución estadísticamente significativa de la DR, se calculó el número necesario a tratar (NNT). Resultados principales Dos ECA incluyeron un total de 140 neonatos prematuros (< 36 semanas) que padecían sepsis presunta de aparición tardía (> 7 días) para evaluar el efecto de la pentoxifilina en los resultados neonatales. Sin embargo, los dos estudios solamente informaron resultados de los 107 pacientes aleatorios que padecían sepsis confirmada. Los resultados mostraron una disminución de la "mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria" luego del tratamiento con pentoxifilina [RR típico 0,14 (IC del Página 1 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
95%: 0,03; 0,76), DR -0,16 (IC del 95%: -0,27; -0,04), NNT 6 (IC del 95%: 4; 25)]. No se observ aron efectos adversos debido a la pentoxifilina en ninguno de los dos ensayos incluidos. No se informó ningún otro resultado de interés. Conclusiones de los autores Las pruebas actuales sugieren que el uso de la pentoxifilina como adyuvante de los antibióticos en la sepsis neonatal disminuye la mortalidad sin causar efectos adversos. Sin embargo, la cantidad de neonatos estudiados es demasiado pequeña y existen defectos metodológicos considerables en los ensayos incluidos. Por lo tanto, estos resultados deben interpretarse con cautela. Es aconsejable que los investigadores lleven a cabo ensayos bien diseñados de gran tamaño para confirmar o refutar la efectividad de la pentoxifilina para reducir la mortalidad y los resultados adversos en neonatos que padecen sepsis neonatal presunta o confirmada. Los investigadores también podrían comparar la pentoxifilina con otros adyuvantes de antibióticos que moderan la inflamación (p. ej. inmunoglobulinas intravenosas, factores estimuladores de colonias hematopoyéticas, entre otros) en la reducción de la mortalidad y morbilidad debido a la sepsis neonatal. ? RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La pentoxifilina,  sumada al tratamiento con antibióticos puede disminuir la mortalidad por sepsis en recién nacidos, pero es necesario realizar más investigaciones La sepsis es la intoxicación de la sangre por un agente infeccioso que alcanza la corriente sanguínea. En general es fatal cuando se presenta en recién nacidos, particularmente en aquellos prematuros (antes de las 37 semanas). El desarrollo de la resistencia a los antibióticos ha hecho más difícil tratar la sepsis de manera efectiva. La pentoxifilina es un medicamento antiinflamatorio que puede disminuir la sepsis y las complicaciones provenientes de la sepsis. La revisión encontró algunas pruebas de que la pentoxifilina en combinación con los antibióticos reduce la mortalidad por sepsis en recién nacidos sin causar efectos adversos. Es necesario realizar más investigaciones sobre la pentoxifilina y otros medicamentos antiinflamatorios que se puedan utilizar para la sepsis en los recién nacidos. ? ANTECEDENTES La incidencia general de la sepsis bacteriana en el recién nacido ha disminuido en las últimas décadas, pero aún continúa siendo una causa significativa de mortalidad y morbilidad neonatal, especialmente en lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN). La incidencia de la sepsis neonatal en el mundo desarrollado se encuentra entre el 0,6 % y el 1,2% de todos los nacidos vivos (Philip 1994 ), pero en el mundo en desarrollo puede alcanzar entre el 20% y el 40% de todos los nacidos vivos. (Bhutta 1997). En un estudio de 7861 lactantes de MBPN (con un peso al nacer de <1500 g) de los centros en red del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) realizado entre 1991 y 1993, se halló que el 1,9 % padecía sepsis confirmada por cultivo en las primeras 72 horas de vida, aunque se consideró que casi el 50% de los lactantes de esta cohorte padecía sepsis clínica y se trataron con antibióticos durante más de cinco días (Stoll 1996). El 26% de estos niños murió. Los supervivientes tuvieron una mayor incidencia de hemorragia intraventricular grave, conducto arterioso permeable, asistencia respiratoria prolongada y estancia hospitalaria más prolongada. En otra cohorte, de 6956 neonatos de MBPN (entre 401 y 1500 g) que ingresaron a los hospitales de la red NICHD entre 1998 y 2000 (Stoll 2002 ), se halló que el 21% padecía una o más sepsis de aparición tardía (aparición luego de las 72 horas de vida) confirmada por hemocultivo. En el grupo infectado, la mortalidad fue del 18% (36% para los infectados con organismos gramnegativos) y se observó un aumento de comorbilidades como conducto arterioso permeable, asistencia respiratoria prolongada, necesidad prolongada de acceso intravascular, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante y duración de la estancia hospitalaria, en el mismo grupo. La sepsis neonatal también ha causado el desarrollo de parálisis cerebral en lactantes prematuros y nacidos a término. La sepsis en lactantes prematuros cuadruplica el riesgo de parálisis cerebral (Wheater 2000) y la exposición a la infección materna durante el trabajo de parto aumenta nueve veces el riesgo de parálisis cerebral en lactantes nacidos a término (Grether 1997). Los niveles de mortalidad y morbilidad de la sepsis de aparición temprana y de aparición tardía aún continúan siendo altos (Stoll 1996 , Stoll 2002 ) a pesar del uso de potentes antimicrobianos, ya que estamos frente al surgimiento mundial de una resistencia a los antibióticos (Levy 1998). Esto ha conducido a la búsqueda de diversas modalidades para mejorar los mecanismos de defensa neonatales del huésped, que podrían utilizarse como adyuvantes de los antibióticos para tratar la sepsis neonatal. Algunos de estos agentes ayudan a restablecer el equilibrio Pentoxifilina para la sepsis neonatal Página 2 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
entre las influencias pro y antiinflamatorias que pueden afectar el resultado clínico. La pentoxifilina,  un derivado de la xantina y un inhibidor de la fosfodiesterasa,  ha atraído recientemente la atención desde que se descubrió que la inhibición de la transcripción de los genes del factor de necrosis tumoral (TNF) disminuye la mortalidad por sepsis. El TNF actúa como mediador importante y temprano de la inflamación (Beutler 1990). Se ha mostrado que la pentoxifilina posee muchos efectos beneficiosos potenciales en los modelos de sepsis de los seres humanos y los animales. La pentoxifilina elimina la producción de mediadores inflamatorios, p. ej. TNF, interleuquina-8 (IL-8) ( Zeni 1996, Mandi 1995). Se ha mostrado que disminuye el TNF alfa, la IL-1 y la IL-10 en adultos y neonatos, pero no la IL-6 ni la IL-8 (Zeni 1996, Bienvenu 1995). La pentoxifilina retrasa la liberación de la endotelina-1, elimina la descarga del TNF y suprime la IL-6 y el lactato, mientras que mejora la supervivencia de la sepsis abdominal en ratas (Lundblad 1995). La pentoxifilina puede evitar el desarrollo de la enterocolitis necrotizante preservando el flujo sanguíneo microvascular del intestino delgado (Steeb 1992). Además, la pentoxifilina aumenta el rendimiento hemodinámico durante la sepsis (Zeni 1996, Bacher 1997 ),mejorando el flujo sanguíneo renal durante la bacteriemia (Krysztopik 1996 )y evitando la transición de una respuesta hiperdinámica a otra hipodinámica durante la sepsis (Yang 1999). Se ha mostrado en estudios realizados con humanos y con animales que la pentoxifilina posee una gran variedad de efectos fisiológicos a nivel celular, endotelial y vascular. Evita la disfunción de la célula endotelial en la sepsis, (Wang 1996 ), preserva la trombomodulina endotelial, la proteína C y la proteína S del sistema anticoagulante (Boldt 1996a). La pentoxifilina estimula la fibrinólisis relacionada con el aumento de la liberación del activador tisular del plasminógeno en la sepsis (Schroer 1985). Además, mejora la liberación de prostaciclina (Matzky 1982 ) y atenúa la liberación de tromboxano (Zheng 1991). La pentoxifilina puede regular, aumentando o disminuyendo, la cantidad de moléculas de adhesión circulantes (Boldt 1996b, Boldt 1996c )mediante la inhibición de la activación de la célula endotelial (Mandell 1988). La pentoxifilina no deteriora la función de las plaquetas (Boldt 1996d ) ni aumenta su adhesión (Schroer 1985). La pentoxifilina aumenta la deformabilidad de los eritrocitos y de los leucocitos (Betticher 1993). Es interesante destacar que bajas dosis de metilxantinas se han asociado a la supresión de las funciones neutrófilas, como la quimiotaxis, la producción de anión superóxido de la descarga respiratoria, la producción de peroxidasa de hidrógeno, la deformabilidad, la fagocitosis y la degranulación (Krause 1991, Mah 1993). Estos efectos biológicos y celulares de la pentoxifilina se han atribuido a la inhibición de ambas fosfodiesterasas celulares con el consiguiente aumento de la concentración de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Por lo tanto, la gran cantidad de efectos beneficiosos potenciales hacen de la pentoxifilina una modalidad interesante para el tratamiento de la sepsis. No se han informado efectos adversos en los estudios con animales ni en aquellos con seres humanos. OBJETIV OS Objetivo primario: Evaluar el efecto en la mortalidad y la seguridad de la pentoxifilina intravenosa como adyuvante del tratamiento con antibióticos en neonatos que padecían sepsis presunta o confirmada Objetivos secundarios: i) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal en la disminución de los resultados neurológicos adversos a los dos años de edad o posteriormente ii) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal durante la estancia hospitalaria en los supervivientes hasta el alta hospitalaria y determinar los efectos adversos atribuibles a la pentoxifilina (p. ej. molestias gastrointestinales, aumento del residuo gástrico, intolerancia a la alimentación,  trombocitopenia, ictericia colestática) iii) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal en los siguientes subgrupos de neonatos: lactantes prematuros o nacidos a término que padecen sepsis presunta o confirmada, sepsis por gramnegativos, sepsis por hongos, sepsis de aparición temprana (en las primeras 72 horas de vida) o de aparición tardía (> 72 horas de vida) iv) Determinar el efecto de la pentoxifilina para el tratamiento de la sepsis neonatal durante la asistencia respiratoria a través de intubación endotraqueal, el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica y la enterocolitis necrotizante CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios Tipos de participantes Los neonatos (< 28 días de edad, cualquiera sea su edad gestacional o su peso al nacer) que padecen sepsis presunta o confirmada bajo tratamiento con antibióticos La sepsis confirmada se definió como un conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con los de una infección y confirmados microbiológicamente, que presentan un hemocultivo, un cultivo de LCR, un urocultivo (obtenido a través de una sonda suprapúbica) o un cultivo obtenido de un lugar generalmente estéril para las bacterias o los hongos (p. ej. líquido pleural, líquido peritoneal o especímenes de autopsia) positivo La sepsis presunta se definió como un conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con los de la sepsis, pero sin la detección de un organismo causal Pentoxifilina para la sepsis neonatal Página 3 Copyright © John Wiley & Sons Ltd.  Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Los subgrupos clave de participantes se basaron en a) Edad gestacional Neonatos prematuros (nacidos antes de las 37 semanas completas de gestación) Lactantes nacidos a término (nacidos a las 37 semanas completas de gestación o posteriormente) b) Momento de aparición de la sepsis Sepsis de aparición temprana (aparición durante las primeras 72 horas de vida, <=72 horas) Sepsis de aparición tardía (aparición después de las primeras 72 horas de vida, >72 horas) c) Sepsis presunta o confirmada Neonatos que padecen sepsis presunta (conjunto de síntomas y signos clínicos acordes con la sepsis, pero sin la detección de un organismo causal tratado con antibióticos). Neonatos con sepsis confirmada Neonatos con sepsis por gramnegativos confirmada Neonatos con sepsis por hongos confirmada Tipos de intervención Pentoxifilina intravenosa en cualquier dosis o duración utilizada como adyuvante de los antibióticos para tratar la sepsis neonatal presunta o confirmada, en comparación con el placebo, la no intervención u otros adyuvantes de los antibióticos. Tipos de medidas de resultado Resultados Primarios: •Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria Resultados secundarios: •Resultado neurológico a los dos años de edad o más (resultado de neurodesarrollo evaluado con una prueba validada)

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