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Paniculitis y eritema nodoso. Un estudio de correlación clínico ...

253 paniculitis y eritema nodoso. un estudio de correlaciÓn clÍnico-biolÓgica vol. 13 no. 4 - 2006 revista colombiana de reumatologÍa vol. 13 no. 4, diciembre 2006, pp. 253-263 ...

Enviado* el 31/12/2010 19:21
253 PANICULITIS Y ERITEMA NODOSO. UN ESTUDIO DE CORRELACIÓN CLÍNICO-BIOLÓGICA VOL. 13 No. 4 - 2006 REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 13 No. 4, Diciembre 2006, pp. 253-263 © 2006, Asociación Colombiana de Reumatología Recibido para publicación: julio 6/2006 Aceptado en forma revisada:  octubre 27/2006 INVESTIGACIÓN ORIGINAL Paniculitis y eritema nodoso. Un estudio de correlación clínico-biológica* Adriana Rojas-Villarraga1, José Félix Restrepo2, Paul Alejandro Méndez Patarroyo3, Federico Rondón H.4, Álvaro Sánchez Contreras4, Orlando Ricaurte5, Fernando Palma5, Nasly Peña6, Jenny Amaya7, Antonio Iglesias-Gamarra8 Resumen Objetivos: el propósito de este estudio fue ana- lizar la frecuencia de presentación de la paniculitis en nuestro medio, valorar su presentación clínica, factores etiológicos, las manifestaciones histológicas        típicas en el grupo de pacientes con erite- ma nodoso clasificándolas en los diferentes estadios y su correlación con los hallazgos de los subgrupos celulares predominantes en cada una de las eta- pas de la enfermedad. Materiales y métodos: se incluyeron 60 pacien- tes con diagnóstico de paniculitis, valorados de ma- nera prospectiva en nuestro servicio en el período comprendido entre junio de 1994 y junio de 1998. Se realizó una historia y examen físico completo y se evaluaron factores de riesgo. Se realizaron es- tudios paraclínicos complementarios. Se establec    una clasificación de las lesiones, de acuerdo a su estadio histológico, dependiendo del tipo celu- lar predominante y alteraciones tisulares, en le- siones tempranas (incipientes), establecidas (activas) y tardías. Se realizó estudio histológico con tinción hematoxilina eosina a un subgrupo de 26 pacientes con diagnóstico clínico de eritema nodoso. Se estudiaron con anticuerpos monoclonales (ACL, CD15, CD45Ro, CD45Ra, CD68, CD35, DR, DP, DQ, CD4 y CD8) las 26 muestras para determinar la presencia o ausencia de leucocitos en las lesiones y los subtipos celulares más frecuen- tes (Linfocitos T, linfocitos B, granulocitos, células    presentadoras de antígeno, macrófagos). Se estableció una correlación entre los hallazgos clínicos,       histológicos y de inmunohistoquímica, de acuerdo al estadio de las lesiones. Resultados: 92% (n=55) de los pacientes eran mujeres; la edad promedio de presentación de la enfermedad fue de 34 años. El tipo de lesión más frecuentemente observada fue el nódulo en el 83% de los pacientes (n=50). El sitio de presentación más frecuente fue en la pierna en el 77% de los pacientes (n=46), acompañándose de dolor en la lesión en el 87% (n=52). La velocidad de sedimentación       y la proteína C reactiva fueron positivas en la mayoría de los pacientes. * Financiado por la división Nacional de investigaciones (DINAIN), Uni- versidad Nacional de Colombia. 1 Internista Reumatóloga. Universidad Nacional de Colombia. 2 Profesor titular de Medicina Interna y Reumatología. Coordinador Uni- dad de Reumatología.  Universidad Nacional de Colombia. 3 Internista Reumatólogo. Universidad Nacional de Colombia. 4 Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Nacional de Colombia. 5 Profesor Asociado . Departamento de Patología. Universidad Nacional de Colombia. 6 Dermatóloga. ISS, Bogotá. 7 Bacterióloga, Departamento de Patología. Universidad Nacional de Co- lombia 8 Profesor titular de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Na- cional de Colombia.
254 Rev .Colomb.Reumatol. ADRIANA ROJAS-VILLARRAGA & Cols. La patología más frecuentemente asociada fue la faringoamigdalitis en 17% de los pacientes (n=10) y no se encontraron patologías asociadas en el 25% de los casos (n=15). De los 26 estudios histológicos dos correspondieron a vasculitis nodular (8%), el 23% (n=6) se encontraban en un estadio inicial de eritema nodoso, el 46% (n=12) de las lesiones se encontraban en un esta- dio activo bien desarrollado. El 23% (n=6) de las lesiones se encontraba en un estadio tardío de regresión. Por técnicas de inmunohistoquímica se encon- traron  linfocitos (antígeno Común leucocitario) en el 100% de los casos (n=26)). En las lesiones tempranas se encontraron principalmente células presentadoras de antígeno   (DR, DP, DQ, CD35) y linfocitos T (CD45Ro); en las lesiones activas se encontraron predomi- nantemente linfocitos T (CD45R0), seguidos por células presentadoras de antígeno (DR, DP, DQ, CD35) y macrófagos (CD 68). En las lesiones tardías se encontraron linfocitos T (CD45Ro). En las dos muestras con hallazgo de vasculitis nodular los granulocitos (CD15) fueron más frecuentes. Conclusiones: el Eritema Nodoso es una enfer- medad frecuente dentro del grupo de pacientes con paniculitis, presentándose principalmente en muje- res y de características idiopáticas en el 25% de los pacientes. La enfermedad se presenta en diferentes estadios clínicos e histológicos. En el estadio inicial predominan las células presentadoras de antígeno (DR, DP, DQ, CD35) y los linfocitos T (CD45Ro); en el estadio activo (lesiones bien desarrolladas) pre- dominan los linfocitos T (CD45R0), seguidos por células presentadoras de antígeno (DR, DP, DQ, CD35) y macrófagos (CD 68). En el estadio tardío (en regresión) predominan los linfocitos T (CD45Ro ). Es una enfermedad cutánea por hipersensibili- dad celular, dependiente de células T, posiblemente células CD4. En la vasculitis nodular llama la atención     que predominan los granulocitos (CD15), sin observarse predominancia de células presentado- ras de antígenos ni linfocitos T, por lo cual inferi- mos que son patologías totalmente diferentes en su patogénesis. Palabras clave: paniculitis, eritema nodoso, inmunohistoquímica. Summary Objective: to assess the frequency, etiologic factors, clinical patterns, histological types of panniculitis, and to correlate the different histologic patterns with stages of the disease. Material and methods: this is a prospective study of 60 patients with the diagnosis of panniculitis referred to our service between June 1994 and June 1998. A complete history and physical examination was performed, risk factors were evaluated. Laboratory studies were performed. A classification of the lesions depending on the predominant cellular type and tissue  alterations were done, in early (incipient), established (active) and delayed  injuries. Biopsy of the lesion and H&E examination was done in 26 patients. In addition, immunohistochemical analysis was performed using the following monoclonal antibodies (LCA, CD15, CD45Ro, CD45Ra, CD68, CD35, DR, DP, DQ, CD4 and CD8) to determine the presence or absence of leukocytes, and cellular subtypes including lymphocytes, T and B, polymorphonuclear, dendritic cells, and macrophages.        A correlation between the clinical, histological and inmmunohistochemical  findings, according to the stage of the lesions were established. Results: the majority of patients were women- 55 (92%), mean age was 34 years. Nodular lesions were the most common - seen in 50/60 (83%), with lower extremities most commonly affected - 46/60 (77%). Most lesions were painful - 52/60 (87%). Both ESR and CRP were elevated in most patients. A precipitating event was present in 75%. Tonsillitis was present in 10/60 (17%). One-fourth (n=15) of patients did not exhibit clinical associated pathology. Of the 26 studies realized, histologically vasculitis was found in 2 cases, 6 cases were deemed to be in early stages of EN (23%), 12 (46%) were well developed active EN, and 6 (23%) exhibited      late stage and in regression. Immunohistochemical analysis revealed: lymphocytes         present in all cases. In early stages APC (DR, DP, DQ, CD35) and CD45Ro were the dominant       types; in active lesions CD45Ro and to a lesser degree APC and macrophages (CD68) were the predominant cell types. In late stages CD45Ro lymphocytes were the dominant cell types. In the 2 cases with nodular vasculitis - CD15 PMN cells were the most frequent.
255 PANICULITIS Y ERITEMA NODOSO. UN ESTUDIO DE CORRELACIÓN CLÍNICO-BIOLÓGICA VOL. 13 No. 4 - 2006 Conclusion: erythema nodosum is a relatively frequent condition, most commonly seen in women, and of unknown etiology in 25% of cases. The diseases is presented in different clinical and histological stages. In early stages, APC and CD45Ro lymphocytes      predominate, while in late stages CD45Ro T lymphocytes are the predominant cell type. In active and well developed stages, CD45Ro, APC and CD68 cells predominate. PMN (CD 15) appears to be the dominant cell type in the nodular vasculitic variant, with no predominance of neither APC o T lymphocytes,        thus we inferred that they are totally different pathologies in its pathogenesis. Key words: panniculitis, erythema nodosum, immunohistochemical. Introducción Las paniculitis son enfermedades que comprome- ten el tejido celular subcutáneo con un infiltrado in- flamatorio que se evidencia en la biopsia y se clasifican según la localización septal o lobular del mismo y la presencia o no de vasculitis1. Tienen diversas mani- festaciones clínicas, dentro de las cuales la más pre- dominante es la presencia de nódulos subcutáneos en los miembros inferiores2. El estudio histológico permite la orientación etiológica de la paniculitis y establecer una correlación clínica3,4. El eritema nodoso es la paniculitis septal sin vasculitis más frecuente5. El análisis histológico permite valorar la característica   evolutiva dinámica de esta enfermedad y estable- cer su relación con la presentación clínica6. La etiología en una cuarta parte de los casos es descono- cida, seguida por etiología infecciosa de diferentes tipos dentro de ellas las del tracto respiratorio supe- rior7-9. Por medio de este estudio pretendemos descri- bir la forma de presentación clínica de las paniculitis, destacando dentro de ellas las manifestaciones clínica   e histológica del eritema nodoso, describir el carácter       evolutivo histológico del mismo y por medio de estudio de inmunohistoquímica orientar su fisiopatología y relacionarla con sus manifestaciones. Pacientes y métodos Se realizó el estudio de manera prospectiva; fue- ron incluidos todos los pacientes con diagnóstico clínico de paniculitis en la consulta externa de Reumatología del Hospital San Juan de Dios en el período comprendido entre junio de 1994 y junio de 1998. Se elaboró una historia clínica especial, en la que se incluyeron todas las características de la presentación       de la enfermedad (tipo de lesión, número, localización,            síntomas acompañantes, tiempo de evolución), los datos demográficos, antecedentes personales y familiares, revisión por sistemas, exposición         previa a medicamentos, historia de enfer- medades infecciosas, autoinmunes y neoplasias. Se evaluó en el examen físico el tipo de lesión cutánea, características de la lesión, localización, número, manifestaciones clínicas acompañantes, presencia de compromiso articular, pulmonar y en mucosas. A todos los pacientes se les realizaron los siguien- tes exámenes: cuadro hemático, velocidad de sedimentación          globular (VSG), parcial de orina, glicemia, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, amilasa, lipasa en suero y orina, proteína C reactiva (PCR), serología (VDRL), anticuerpos antinucleares (ANAS), factor reumatoide, radiografía de tórax y prueba tuberculina (PPD). Se analizaron con biopsia un subgrupo de 26 pa- cientes con diagnóstico clínico de eritema nodoso. Las muestras fueron procesadas con tinción de hematoxilina-eosina y fueron valoradas por dos patólogos de manera independiente. Se valoró la presencia de infiltrado inflamatorio tanto en dermis como en hipodermis, su distribución septal o lobular. Se valoró la presencia de vasculitis, células gigantes multinucleadas, fibrosis, neutrófilos, eosinófilos y granulomas. De acuerdo a estos hallazgos y según la clasificación de Ackerman y Ragaz10 se cataloga- ron las lesiones en tempranas (incipientes), bien es- tablecidas (activas) y tardías (regresión, fibrosis). Así: Lesión temprana (incipiente): ensanchamiento con edema e infiltrado inflamatorio de los septos (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos e histiocitos), ocasionales neutrófilos en las áreas grasas (lóbulos). Dilatación capilar y venular. Infiltrado inflamatorio difuso en la dermis superficial y profunda especial- mente linfocitos. Lesión establecida (activa): proceso inflamatorio en las tres zonas con fibrosis central, infiltración
256 Rev .Colomb.Reumatol. ADRIANA ROJAS-VILLARRAGA & Cols. granulomatosa con células multinucleadas hacia la periferia, tejido de granulación incluso en los lóbulos.     Fibrosis septal con denso infiltrado inflamatorio mixto, muchas células gigantes multinucleadas, eosinófilos, pocos neutrófilos, lóbulos constreñidos por el compromiso septal. Células espumosas. Infil- trado difuso en la dermis. Lesión tardía (regresión, fibrosis): septos con marcada fibrosis, algunos lóbulos reducidos severa- mente y obliterados. Escasas células espumosas e histiocitos en los lóbulos. Melanófagos en la super- ficie superior de la dermis. Si las muestras no presentaban características de los tres estadios, se procedió a su descripción particular      y su análisis posterior independiente. Se realizaron estudios de inmunohistoquímica en las 26 biopsias; los marcadores utilizados fueron: ACL : Anti-Antígeno común leucocitario humano. Ratón monoclonal. DAKO-ACL. Code MO7O1. CD15: Anti antígeno CD15 - granulocitos huma- nos. Ratón monoclonal. DAKO Clone C·D-1. Code No. M 0733. CD45Ro: Anti CD 45 Ro-Células Humanas T. Ratón monoclonal. DAKO Clone UCHL1. Code No. M 0742. Reactividad con la mayoría de timocitos (Subpoblación de células T en reposo subgrupos CD4 y CD8) y células T maduras activadas. CD45Ra: Anti CD45-Ra-Células humanas B. Ratón monoclonal. DAKO Clone 4KB5 Code M0754. CD68: Anti CD68-Macrófagos humanos. Ratón monoclonal. DAKO. Clone KP1. Code No M0804. Células presentadoras de antígeno (Langerhans) ne- gativas o levemente reactivas. CD35 : Anti CD 35-Células humanas reticulares dendríticas. Ratón monoclonal. DAKO. Clone ver- MAC-DRC. Code Mo846. DR, DP, DQ: Anti-Antígeno Humano HLA DP-, DQ, DR. Ratón monoclonal. DAKO. Clone CR3/43. Code No. M0775. Reactividad con células B, células    interdigitantes reticulares, células Langerhans y la mayoría de macrófagos. Reactividad con una minoría      de células epiteliales y T activadas. DR: Anti Cadena Alfa HLA-DR humano. Ratón monoclonal. DAKO. Clone TAL 1B5. Code No M746. Reactividad con células presentadoras de antígeno. En seis casos se obtuvo el tejido fresco para CD4 y CD8-CD14 con los siguientes reactivos: CD4: Anti CD4-Células humanas T. Ratón monoclonal. DAKO. Clone MT310. Code No. M0716. Reactividad linfocitos T Helper y con monocitos cd4. CD8: Anti CD8-células humanas T. ratón monoclonal. DAKO. Clone DK25. Code No. M 0707. Reactividad Linfocitos T citotóxicos supreso- res CD14: Anti CD 14-Monocitos Humanos. Ratón monoclonal. DAKO. Clone TÜK4. Code No. M 0825. Reactividad monocitos (>95%), granulocitos y macrófagos perivasculares. El tipo del análisis del estudio fue descriptivo y los resultados se presentan en tablas considerando como análisis estadístico tasas, medianas, promedios y resultados porcentuales. Los cálculos para dichos análisis se llevaron a cabo por medio de los progra- mas epi info 6,04, SPSS y Excel (Microsoft). Las variables continuas fueron reportadas como la me- diana +/- desviación estándar y las variables categóricas      como porcentajes. Al final del trabajo se compararon los datos re- gistrados con análisis de patología, y se practicará un análisis multivariable comparando los pacientes y determinando los diferentes tipos de eritema nodoso según su clasificación. Resultados En total se diagnosticaron 60 pacientes durante el período de seguimiento del estudio en el Hospital San Juan de Dios, Bogotá (1994-1998); de estos 92% eran mujeres (n=55) y 8% hombres (n=5). 80% de los pacientes procedían del área urbana (n=48) y 20% del área rural (n=12). Del área urbana, 21 pacientes procedían de la capital del país, Bogotá (35%). La edad promedio fue de 34 años oscilando entre 8 y 62 años. El 25% de los pacientes (n=15) se desempeñaban        en las labores del hogar (Tabla 1). El tiempo de evolución de las lesiones al momento   de la consulta osciló entre un mes y 62 meses. La forma de inicio de presentación de la lesión fue súbita
257 PANICULITIS Y ERITEMA NODOSO. UN ESTUDIO DE CORRELACIÓN CLÍNICO-BIOLÓGICA VOL. 13 No. 4 - 2006 Características generales No. de pacientes Porcentaje Sexo Mujeres 55 92 Procedencia Bogotá 21 35 Otros 39 65 Origen Urbano 48 80 Edad Mínimo 8 Máximo 62 Ocupación Hogar 15 25 Otros 45 75 Tiempo evolución Mínimo (mes) 1 de la enfermedad Máximo 62 Tabla 1 . Características generales. Características clínicas No. de pacientes Porcentaje Forma inicio Súbita 36 60 Insidiosa 24 40 Tipo lesión N ódulo 50 83 Pápula 7 12 Otras 3 5 Número lesiones al inicio 1 a 4 29 48 5 a 10 18 30 Dolor al inicio Presente 52 87 Eritema Presente 48 80 Calor Presente 51 85 Tabla 2. Manifestaciones clínicas. Localización de la lesión No. de pacientes Porcentaje Localización M. inferiores 46 77  M. superiores 3 5 Ambos 11 18 Tabla 3. Localización de la lesión.

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