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Nuevos mecanismos antiagregantes y vasodilatadores inducidos por ...

315 El mejor conocimiento acerca de los mecanismos por los que interactúan las células que componen el microentorno vascular, como son las plaquetas, los neutrófilos o las células ...

Enviado* el 31/12/2010 19:59
315 El mejor conocimiento acerca de los mecanismos por los que interactúan las células que componen el microentorno vascular, como son las plaquetas, los neutrófilos o las células endoteliales, pueden desve- larnos la patogénesis de procesos como la ateros- clerosis, la isquemia miocárdica o diversos procesos renales de origen vascular o glomerular. Desde un punto de vista bioquímico, la activación de las plaquetas comienza mediante la unión de un agonista, como puede ser la trombina, a su receptor expresado en la superficie plaquetaria. A partir de ese momento, en el interior de la plaqueta comien- zan una serie de reacciones en cascada en la que están    implicados mecanismos tales como la activación de la fosfolipasa C, la hidrólisis de los inositoles, in- crementos del calcio libre citosólico y la estimulación     de la proteína kinasa C. Todos estos mecanis- mos, a su vez, estimulan la fosforilación de diversas proteínas de la plaqueta, provocando cambios en el citoesqueleto de estas células, lo que facilita su secreción        granular y la expresión del receptor del fibrinógeno       sobre su superficie. Una segunda vía importante implicada en la estimulación         plaquetaria es la activación de la fosfolipa- sa A 2 . La fosfolipasa A 2 va a hidrolizar los fosfolípidos    de la plaqueta, liberando el ácido graso en posición 2, que de forma predominante es el ácido araquidónico. En el citosol de la célula, el ácido araquidónico          se oxigena enzimáticamente por la ciclo- oxigenasa o por la 12-lipooxigenasa. El producto final    de la actividad ciclooxigenasa en la plaqueta es el tromboxano A 2 . Este autacoide es liberado desde la plaqueta y facilita que el tamaño del trombo se in- cremente mediante dos mecanismos: uno por su efecto vasoconstrictor y el segundo mediante el re- clutamiento de nuevas plaquetas. El resultado final de la activación plaquetaria es su adhesión al subendotelio,  su agregación y recluta- miento, propiciando cierto grado de isquemia y la formación del trombo. En los últimos años se ha de- mostrado que éste es un proceso multicelular, en el que tienen una participación directa no sólo las pla- quetas, sino también células de la sangre, como los neutrófilos y el propio endotelio vascular. FARMACOLOGIA DE LOS EFECTOS PLAQUETARIOS DE LA ASPIRINA La farmacología para la inhibición de la activación de las plaquetas se basa fundamentalmente en dos conceptos: a) estimular los factores antiagregantes fisiológicos           endógenos, y b) inhibir los protrombóticos.     Estos objetivos se pueden alcanzar actuando so- bre la síntesis de dichos factores y/o sobre las vías intraplaquetarias que utilizan éstos para inhibir o es- timular la agregación de las plaquetas. Entre los agentes agregantes y vasoconstrictora más potente que existe en el organismo se encuentra el tromboxano A 2 (TxA 2 ). El TxA 2 es sintetizado y libera- do por las plaquetas, a partir del ácido araquidónico, en respuesta a una gran variedad de estímulos, indu- ciendo la agregación de éstas de forma irreversible1. Es decir, el TxA 2 sirve como amplificador de la res- puesta plaquetaria a agentes protrombóticos tales co- mo el ADP, la epinefrina o el colágeno. La aspirina acetila de forma selectiva el grupo hidroxilo de un re- siduo de serina en posición 529 de la cadena polipeptídica       de la G/H sintasa 1 de las plaquetas, causando la pérdida irreversible de su actividad ciclooxigenasa2. Las plaquetas no tienen la maquinaria biosintética ne- cesaria para formar nueva ciclooxigenasa, por lo que la inhibición inducida por la aspirina no puede repa- rarse durante la vida de la plaqueta (aproximadamente 8 a 10 días). Una vez que el tratamiento con aspirina termina, la actividad ciclooxigenasa se recupera de forma lenta, en función del recambio plaquetario. Un punto muy importante de esta inhibición de la actividad ciclooxigenasa por parte de la aspirina lo constituye el hecho de que el endotelio vascular también     tiene el arsenal enzimático que le permite produ- cir endoperóxidos cíclicos a partir del ácido araquidónico3.      En el caso de la célula endotelial existe una escasísima tasa de tromboxano sintetasa, mientras que existe una gran tasa de prostaciclina sintetasa4, la cual condiciona la formación de prostaciclina, que, como veremos en el apartado siguiente, es una de las sus- tancias endógenas antiagregantes y vasodilatadoras NEFROLOGIA. Vol. XV. Número 4, 1995 Nuevos mecanismos antiagregantes y vasodilatadores inducidos por la aspirina A. López Farré, C. Caramelo, S. Casado Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Correspondencia:  Dr. Santos Casado Pérez. Laboratorio de Nefrología-Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
A. LOPEZ FARRE y cols. 316 más potentes. Debido a esto se configuró el llamado dilema de la aspirina, que se resume en: ¿Cómo inhi- bir el TxA 2 protegiendo la formación de PGI 2 ? A pesar de que se ha intentado dar numerosas respuestas a es- ta pregunta, tales como el uso de dosis bajas de aspiri- na, los resultados clínicos que se tienen hasta la fecha en pacientes con enfermedades vasculares no han po- dido demostrar de forma fehaciente esta inhibición se- lectiva de la generación de TxA 2 por parte de la pla- queta y no de PGI 2 por parte del endotelio vascular 1, 2, 5 . Para complicar aún más el conocimiento que en el momento actual se tiene acerca de la forma por la cual la aspirina ejerce su efecto antiagregante plaque- tario, en los últimos años distintos autores han demos- trado que esta capacidad inhibidora de la actividad plaquetaria debida a la aspirina no puede explicarse únicamente por su acción sobre la formación del TxA 2 o la PGI 2 explicada anteriormente6, 7. PAPEL DEL ENDOTELIO EN LA REGULACION DE LA AGREGACION PLAQUETARIA Cuando la continuidad endotelial en un vaso está interrumpida, el contacto de las plaquetas con el su- bendotelio activa rápidamente a estas células, lo que hace que liberen agentes con propiedades procoagu- lantes, vasoconstrictoras, estimuladoras de los leuco- citos, además de diferentes factores de crecimiento. A su vez se produce una activación leucocitaria, parti- cularmente de los neutrófilos, mediante la cual estas células liberan leucotrienos, radicales libres y enzi- mas proteolíticas. Todas estas sustancias liberadas por los neutrófilos activados dañan el endotelio vascular, causando la contracción de la célula de músculo liso vascular subyacente al endotelio, lo que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la vasopermeabilidad pro- vocando finalmente una isquemia del tejido en cuestión4.      La liberación de factores de crecimiento, por parte de las plaquetas activadas, estimula el creci- miento intimal de las células del músculo liso vascular,     incidiendo aún más en la oclusión del vaso. A su vez, muchos de estos factores de crecimiento también     tienen propiedades quimiotácticas que facilitan la llegada de nuevos neutrófilos a la zona dañada8. Aunque en estados patológicos el endotelio vascular    dispone de mecanismos que predisponen a una situación de trombosis y reducción de flujo sanguíneo,     en el estado fisiológico normal la célula endote- lial posee propiedades anticoagulantes y antiagregan- tes plaquetarias. Existen suficientes evidencias que demuestran las propiedades antiagregantes de dos vasodilatadores producidos por la célula endotelial. Estos vasodilatadores son la prostaciclina (PGI 2 ) y el óxido nítrico (NO).
A. LOPEZ FARRE y cols. 318 PGI 2 . La PGI 2 se libera de forma local y rápida en respuesta a trombina, bradiquinina, ATP, etc. El ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroídicos,     además de la nicotina, son inhibidores importan- tes de la síntesis de PGI 2 . Aunque la PGI 2 tiene una vi- da media corta (aproximadamente 30 segundos), es un potente vasodilatador local e inhibidor de la agregación     plaquetaria. Los efectos celulares de la PGI 2 están mediados por la formación de AMP cíclico (AMPc)3, 9. NO. - El NO es un gas que se genera en la célula endotelial, y en otras células, mediante el paso metabólico       del aminoácido larginina a L-citrulina por la actividad NO sintasa 10-12 . El NO, al igual que la PGI 2 , relaja el músculo liso vascular e impide la agregación     plaquetaria. La acción antiagregante del NO está   mediada por el GMP cíclico (GMPc) 10-12 . PAPEL DEL NEUTROFILO EN LA REGULACION DE LA AGREGACION DE LAS PLAQUETAS Más complicado es intentar delimitar el papel del neutrófilo en la regulación de la agregación plaqueta- ria. Existen diversos trabajos en la literatura que de- muestran cómo los neutrófilos pueden favorecer la agregación de las plaquetas13. Sin embargo, otra serie de autores han descrito efectos antiagregantes de los neutrófilos 1, 14 . Durante el último año, nuestro labora- torio ha estado interesado en dilucidar el papel de los neutrófilos en la regulación de la agregación de las plaquetas. Nuestros resultados demuestran cómo la relación neutrófilo-plaqueta puede ser diferente de- pendiendo de la presencia o no de aspirina en el me- dio de incubación. En presencia de aspirina o ácido acetilsalicílico, en el medio de incubación, los neutrófilos         inhiben la agregación de las plaquetas en res- puesta a trombina. En ausencia de neutrófilos, la aspi- rina no varió la respuesta agregante de las plaquetas a la trombina. El efecto antiagregante plaquetario de la combinación aspirina-neutrófilo no sólo se produjo al utilizar como activador de las plaquetas trombina. Aunque la aspirina, per se, tuvo un cierto efecto inhi- bitorio de la agregación de las plaquetas inducida por ADP o epinefrina, este efecto se potenció en presen- cia de neutrófilos, indicando que la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por los neutrófilos en presencia de aspirina se modificó a nivel postrecep- tor. Resultados similares se obtuvieron con plaquetas y neutrófilos aislados de voluntarios sanos a los que se les había administrado una dosis diaria de aspirina (200 mg/día) durante 4 días. Antes de tomar aspirina, los neutrófilos de estos individuos no eran capaces de modificar la agregación de las plaquetas en respuesta a trombina. Sin embargo, después de tomar aspirina durante 4 días, los neutrófilos inhibieron de forma sig- nificativa la agregación de las plaquetas15. Al igual que la célula endotelial, el neutrófilo tiene la maquinaria enzimática necesaria para generar NO 11, 16, 17 . El efecto antiagregante plaquetario de los neutrófilos, en presencia de aspirina, se bloqueó me- diante el empleo de antagonistas específicos de la formación       de NO por el neutrófilo15. En presencia de as- pirina, la generación de NO por parte del neutrófilo se incrementó al igual que la formación de GMPc en el sistema neutrófilo-aspirina-plaqueta. Estos resultados demuestran la implicación del sistema NO/GMPc co- mo responsable de las propiedades antiagregantes pla- quetarias de los neutrófilos en presencia de aspirina y añaden una vía nueva por la que interpretar el efecto protectivo de la aspirina en el daño isquémico. Bibliografía 1. 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