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Nuevos conceptos en la patogénesis y tratamiento de la ...

39 Javier Noriega Rangel, MD * ¶ Tommaso Falcone, MD ** Mohamed Bedaiwy, MD * Resumen La endometriosis es una enfermedad crónica que representa un problema relevante de salud pública.

Enviado* el 31/12/2010 19:15
39 Javier Noriega Rangel, MD * Tommaso Falcone, MD ** Mohamed Bedaiwy, MD * Resumen La  endometriosis es una enfermedad crónica que representa un problema relevante de salud pública. Su tratamiento se enfoca en la resolución de dos de sus principales síntomas: el dolor y la infertili- dad. La patogénesis es desconocida. Análisis clínicos, patológicos y de biología molecular han demostrado una posible base inmunológica       e inflamatoria  para la enfermedad. La exploración de nuevos mecanismos inmunológicos e inflamatorios ha producido nuevas opciones terapéuticas como los inmunomoduladores y  compuestos antiinflamatorios. Estudios clínicos han mostrado que el manejo médico es superior al placebo en el  tratamiento de endometriosis asociada a dolor; sin embargo, ninguna terapia médica parece ser mejor que otra.  No hay  ensayos clínicos aleatorizados comparando la terapia médica frente a la quirúrgica. La cirugía muestra algunas ventajas en menor frecuencia de efectos secundarios y rata de recu- rrencia. Las ventajas potenciales del uso combinado de tratamiento médico y quirúrgico son inciertas, aunque la evidencia existente no muestra una respuesta favorable por el uso de terapia combinada. Posteriores ensayos son necesarios para establecer los potenciales beneficios de la terapia combinada en la endometriosis asociada a dolor. [Noriega J, Falcone T, Bedaiwy M. Nuevos conceptos en la patogénesis y tratamiento de la endometriosis asociada a dolor. MEDUNAB 2003; 6(16): 39 - 45] Palabras clave : endometriosis, dolor, inmunomoduladores, terapia, laparoscopia. Introducción Estimaciones generales indican que la endometriosis es la entidad más frecuentemente diagnosticada en ginecología      y una de las condiciones quirúrgicas más comunes en mujeres jóvenes. Así que esta enfermedad enigmática representa un problema relevante de salud pública.1  Esta entidad está caracterizada por el crecimiento fuera de la cavidad uterina de endometrio (glándulas y estroma), Nuevos conceptos en la patogénesis y tratamiento de la endometriosis asociada a dolor con ciertas características que lo hacen funcionalmente similar al presente dentro del útero. Es difícil determinar la prevalencia de la endometriosis pues muchas pacientes no son sometidas a estudio laparoscópico          ante la sospecha clínica de endometriosis y nos vemos  forzados a extrapolar los datos demográficos de varios subgrupos de mujeres sometidas a laparoscopia o laparotomía. Cerca de 1.7 a  5.6 millones de mujeres norteamericanas tienen endometriosis y, aproximada- mente, 400.000  histerectomías realizadas anualmente en ese país son practicadas por esta enfermedad.2  La prevalencia general en la población infértil es de  20 - 40%,3, 4 en pacientes con dolor pélvico crónico 70-90%,5 en mujeres con laparotomía por causas ginecológicas 10-50%,6 50% en pacientes con dismenorrea, y en 2-5% de las mujeres sometidas a esterilización tubárica.2 La etiología de la endometriosis no está aún bien definida. A pesar del constante esfuerzo de los clínicos e investi- gadores, la endometriosis permanece aún como un tema controversial. Predisposición genética [se ha encontrado un riesgo relativo para hermanas  de 5.2 (p<0.001) y de 1.56 para primas (p = 0.003)],7 toxinas del ambiente, factores hormonales y deficiencia inmune posiblemente son considerados como factores que contribuyen para la patogénesis de la enfermedad.8 La mayoría de las mujeres con esta enfermedad  tienen endometriosis de grado leve a moderado (I-III). Está claramente documentado que los síntomas no guardan proporción con la severidad de la extensión de la enfer- medad, pues puede la paciente tener un estadio temprano y estar con severo dolor pélvico o, a su vez, podríamos encontrarnos en una laparotomía por otra causa una paciente con un estadio severo que nunca estuvo sintomática;        de hecho, 30% de las pacientes con endometriosis son asintomáticas. El tratamiento de la endometriosis depende de la edad de la paciente, extensión de la enfermedad, severidad de los síntomas y los deseos de fertilidad. El descubrimiento de nuevos mecanismos implicados en la patogénesis de la *  Research Fellow, Center for Advance Research in Human Reproduction, Infertility and Sexual Function, and Minimally Invasive Surgery Center, Department     of Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA. Profesor Asociado, Coordinador Ginecología y Obstetricia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia. **  Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology, Minimally Invasive Surgery Center, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA. Correspondencia: Dr. Noriega, Department of Obstetrics and Gynecology, The Cleveland Clinic Foundation,  9500 Euclid Avenue (A81), Cleveland, OH 44195; E-mail: noriegaj@ccf.org Artículo recibido 22 de marzo de 2003; aceptado 6 de abril de 2003. Med UNAB Revisión de tema
40 Vol. 6 Número 16 - Mayo de 2003 Med UNAB enfermedad (inmunológicos e inflamatorios)  nos plantea la posibilidad de otras opciones terapéuticas diferentes a los tradicionales fármacos antiestrogénicos. En el ma- nejo de la endometriosis asociada a dolor existe un gran número de estudios pero pocos de adecuada calidad. Esta revisión genera recomendaciones basada en la mejor evi- dencia disponible. Patogenesis incierta: ¿enfermedad autoinmune? Un numero de teorías para explicar la patogénesis de la endometriosis han sido propuestas aunque la hipótesis      de la menstruación retrógrada propuesta por Sampson9 en 1927 es aún la más popular. Aunque casi tres cuartos de siglo han pasado desde la primera descripción         de la endometriosis, nuestro conocimiento sobre la etiología y fisiopatología permanece incierta. La menstruación          retrógrada es una  condición fisiológica común en mujeres con trompas permeables y ocurre en cerca del  90% de las mujeres que menstrúan regularmente;10 sin embargo, la endometriosis afecta sólo al 10% de las mujeres en edad reproductiva.11 Es improbable  que la sola presencia de sangre menstrual o de células endo- metriales puedan contribuir a una respuesta antigénica o al desarrollo de  la endometriosis. Se ha postulado que las pacientes con endometriosis tienen alterados los mecanismos de defensa contra las células ectopias, que hay importantes diferencias a nivel molecular o ambas situaciones.6 La segunda teoría, de la metaplasia celómica, propone la existencia de células totipotenciales capaces de transfor- marse en células endometriales es atractiva ya que explica algunos raros casos de endometriosis como la presencia en pacientes que nunca han menstruado (por ejemplo, en la ausencia congénita de útero y vagina: el síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser), y la aún más rara ocurrencia de esta enfermedad en hombres.2 La tercera teoría, embriogénica o por duplicación de los conductos de Müller, propone la existencia en la ca- vidad peritoneal de restos embrionarios que se incorporan dentro del peritoneo como células endometriales. Por último, algunos autores han propuesto una teoría inmunológica, aduciendo que la endometriosis tiene una deficiencia inmune que lleva a una inapropiada remoción de las células endometriales de la cavidad pélvica. 2, 4, 12, 13 Las pacientes con endometriosis  frecuentemente sufren de enfermedades inflamatorias autoinmunes y compar- ten muchas similitudes con enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad de  Chron y psoriasis (tabla 1). 12, 14 En cuanto a los cambios en la inmunidad celular se ha reportado: alteración en la relación de linfocitos T ayuda- dores /linfocitos T supresores con tendencia al aumento de los primeros, disminución de la citotoxicidad de las células naturales asesinas (NK) al tejido endometrial ectópico, in- cremento en el número y activación de los macrófagos con mayor producción de citokinas y factores de crecimiento. Referente a la inmunidad humoral existe considerable evidencia de alteración en la actividad de las células B e incremento en la incidencia de autoanticuerpos los cuales interfieren con varios procesos durante la reproducción humana incluyendo función espermática, fertilización y adecuada evolución del embarazo. 12, 13, 15 De otro lado la endometriosis puede ser considerada como una enfermedad inflamatoria.16 Los princi- pales hallazgos incluyen un incremento en el número y  actividad de los macrófagos, aumento de los factores quimiotácticos para estas células, elevado nivel de Cito- kinas y factores de crecimiento que pueden ser respon- sables de la iniciación, mantenimiento y progresión de la enfermedad. Los macrófagos peritoneales presentan alteración en su función por disminución de la capacidad para adherir y destruir las células endometriales y los eritrocitos. 6, 16-19 Dentro del grupo de citokinas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF?)  ha llamado poderosamente la atención en la fisiopatología de las enfermedades auto- inmunes. El TNF? es producido por los neutrófilos, lin- focitos activados, las células asesinas naturales (NK) y los macrófagos. Esta citokina tiene dentro  sus funciones tres primordiales: 20-22 1. Estimular la producción de otras citokinas proinfla- matorias, como interleukina 1 (IL 1 ), interleukina 6 (IL 6 ), interleukina 8 (IL 8 ). 2. Es un potente inductor de la neovascularización en el peritoneo. 3. Fomenta la proliferación y adhesión de las células endometriales. Numerosos estudios han demostrado que los niveles de TNF? están elevados en el líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis 21-23 y que estas elevadas Tabla 1. Endometriosis y autoinmunidad12 Características comunes entre enfermedades autoinmunes y endometriosis Daño tisular Activación policlonal de los linfocitos B Anormalidades inmunológicas en los linfocitos T Y B. Asociación con otras enfermedades autoinmunes Preponderancia en mujeres Compromiso multiorgánico Ocurrencia familiar Posible participación de factores ambientales Posible base genética Alteración de la apoptosis
41 Med UNAB Nuevos conceptos en la patogénesis y tratamiento de la endometriosis asociada a dolor. Noriega / Falcone / Bedaiwy concentraciones se correlacionan con el estadio de la enfermedad .15 El uso de inmunomoduladores y moduladores de la res- puesta inflamatoria han probado ser eficaces en el ma- nejo de muchas enfermedades autoinmunes y con este argumento similares terapias podrían funcionar en las pacientes con endometriosis. El utilizar medicamentos que neutralicen el efecto de TNF? representa una nueva y promisoria opción terapéutica. Los trabajos D'Antonio y D'Hooghe 16 mostraron que el  uso de inhibidores de los receptores del TNF? tipo I en animales (ratas y gorilas, respectivamente)  puede inhibir el desarrollo de lesiones endometriósicas y adherencias. Iwabe y cols21 demostraron que el efecto estimulante de TNF? en la proliferación de las células estromales endometriales fue abolido por la adición de anticuerpo anti- TNF?. Desgraciadamente, ninguna de las teorías antes propues- tas puede explicar todos los casos de endometriosis (figura 1), aunque en la actualidad la teoría inmunológica es de las  más comúnmente aceptadas y sobre la cual recae la mayoría de las investigaciones  incluyendo la posibilidad de nuevas modalidades terapéuticas. En los últimos años, el desarrollo de modelos animales y las técnicas de biología      molecular han generado nuevas ideas terapéuticas que están basadas en el mejor entendimiento de aspectos específicos etiopatogénicos de la endometriosis.16 Cuadro clínico y métodos diagnósticos El paciente con endometriosis puede asistir a nuestra consulta con multiplicidad de síntomas y en el examen físico algunos signos nos pueden orientar al diagnóstico (tabla 2). El diagnóstico definitivo de  endometriosis requiere la práctica de un procedimiento quirúrgico, bien sea lapa- roscopia o laparotomía, con la toma de biopsia para la confirmación de éste, ya que el diagnóstico visual puede ser errado hasta en una de cada 5 pacientes; dicho de otra forma, existe correlación entre el diagnóstico visual y los resultados de histopatología en el 80% de los casos.24 En los estadios tempranos  de la enfermedad la laparosco- pia revela las lesiones clásicas descritas como "quemadura de pólvora". Las lesiones pueden presentarse sobre la su- perficie del peritoneo como petequias, ampollas, quistes o nódulos. En los estadios más avanzados las lesiones suelen manifestarse  como cicatrices y adherencias. Un número importante de trabajos han intentado desarro- llar métodos no invasivos para el diagnóstico de endome- Menstruaciónretrograda Hormonas, citokinas, in mun id ad, herencia Implantación Metaplasia Endometriosis Proliferación Infiltración Regresión Figura 1. Patogénesis de la endometriosis4 Tabla 2. Síntomas y signos de endometriosis Síntomas Disfunción menstrual Disfunción ovulatoria Disfunción Reproductiva Dolor pélvico crónico Amenorrea Infertilidad Dismenorrea Defi ciencia de la fase lutea Incremento frecuencia abortos Dispareunia Galactorrea Defectos de la fase lutea Síndrome de folículo no roto Otros síntomas Hemorragia uterina disfuncional (sangrado premenstrual, hipermenorreas) Disuria, dolor suprapúbico y hematuria Disquexia, dolor rectal y tenesmo Signos Nodularidad del fondo de saco o ligamentos uterosacros Masa pélvica fi ja Sensibilidad pélvica Retroversión uterina fi ja
42 Vol. 6 Número 16 - Mayo de 2003 Med UNAB triosis. La ecografía transvaginal tiene poca utilidad como método de tamizaje debido a la imposibilidad de detectar implantes peritoneales, su uso clínico está en la evaluación     de endometriomas donde tiene una sensibilidad entre 57%-75% y una especificidad de 99%. 25, 26 Para marcadores séricos como el CA-125 se ha reportado especificidad entre 85-90% con sensibilidad tan sólo entre un 20 y 50%; debido a ello no se ha usado como método de tamizaje, aunque ha sido propuesto su uso en la endometriosis severa (estadios III/IV) y en la identificación de subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse al realizarse más prontamente el estudio laparoscópico.27 Recientes reportes alentadores sugieren que las citokinas séricas y en líquido peritoneal podrían ser una nueva opción      como método diagnóstico. Bedaiwy y cols23 mostraron que específicamente que la IL 6 sérica y el TNF? peritoneal     podrían ser de utilidad como método diagnóstico no quirúrgico. Tratamiento de la endometriosis asociada a dolor Un aspecto muy importante para entender las estrate- gias para el control del dolor asociado a endometriosis es que la clasificación de la severidad de endometriosis de la American Society of Reproductive  Medicine no se correlaciona con la severidad de la sintomatología dolo- rosa. Esta clasificación tiene cuatro estadios basados en la extensión y localización de la enfermedad: estadio I (lesión mínima ), estadio II (compromiso leve), estadio III (compromiso moderado) y estadio IV (compromiso severo). Pacientes con infiltración profunda del fondo de saco frecuentemente tiene más dolor; sin embargo, las demás condiciones de la enfermedad frecuentemente no se correlacionan con la severidad del dolor que la paciente experimenta.28 Tratamiento médico. Los estudios placebo controla- do ofrecen la mejor evidencia de la eficacia de agentes farmacológicos en el tratamiento de la endometriosis asociada a dolor. El tratamiento de la endometriosis se basa en la alteración hormonal del ciclo menstrual en un intento por producir un pseudoembarazo (por medio de la utilización de anticonceptivos orales [ACO], generar un estado de pseudomenopausia (utilizando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas [aGnRH]) o causando anovulación crónica (por medio de danazol o progestágenos) . Para los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) hay un número importante de ensayos clínicos controlados (ECC) en los que se evalúa su utilidad para el tratamiento de la dismenorrea primaria, pero no existen estudios de este tipo específicamente para el manejo del dolor pélvico crónico no cíclico, aunque los AINEs se utilizan empíricamente        como la primera línea de manejo para el dolor pélvico crónico en este tipo de pacientes.5 Los ACO han sido utilizados en el manejo de la disme- norrea primaria con alto grado de éxito, sin que exista evidencia de superioridad de alguna fórmula con respecto a otra, pero estos trabajos no incluyen un grupo control con placebo, ni estudio laparoscópico para evaluar la posibilidad de endometriosis.5 Sólo existe un ECC en el que se compara ACO de bajas dosis con aGnRH por seis meses en pacientes con dolor pélvico crónico y diagnóstico laparoscópico de endometriosis. En este estudio los ACO fueron menos efectivos en el manejo de la dismenorrea pero de similar eficacia a los aGnRH en la dispareunia  y el dolor  no cíclico.29 Existen ECC en el que se estudian medicamentos del tipo acetato de medroxiprogesterona, danazol y aGnRH. Todas estas terapias son superiores al uso de placebo y ninguna parece ser sustancialmente superior: entre el 80-90% de las mujeres tienen mejoría en los síntomas; la mejoría objetiva en la laparoscopia postratamiento es de un 60-70%. 30, 31 Tratamiento quirúrgico. La evaluación del efecto de los tratamientos quirúrgicos en endometriosis asociada a dolor es difícil porque pocos ECC se han realizado, además que ninguno compara el manejo quirúrgico con el tratamiento médico.5 Tanto el tratamiento médico como el quirúrgico son efectivos para el manejo del dolor pélvico asociado a endometriosis,  pero

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