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Nabratin Clopidogrel

Comprimidos recubiertos 75 mg Industria Argentina Venta Bajo Receta FORMULA: Cada comprimido recubierto, contiene: Clopidogrel (como clopidogrel bisulfato) 75,00 mg Excipientes: Almidón ...

Enviado* el 31/12/2010 18:10
Comprimidos recubiertos 75 mg Industria Argentina Venta Bajo Receta FORMULA: Cada comprimido recubierto, contiene: Clopidogrel (como clopidogrel bisulfato) 75,00 mg Excipientes: Almidón pregelatinizado;  Celulosa microcristalina; Lactosa anhidra; Polietilengli- col 6000; Estearato de magnesio; Dióxido de silicio coloidal; Opadry blanco; Óxido de hierro rojo; c.s. ACCION TERAPEUTICA: Antiagregante plaquetario. CÓDIGO ATC: B01A   C04 FARMACOLOGIA: Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaque- tario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conse- guir la inhibición de la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación pla- quetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor       plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas. La administración de dosis repetidas de 75 mg/ día produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria induci- da por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observa- do con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y el 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiem- po de sangría vuelven gradualmente a los valo- res básales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento. Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas        de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas dos horas tras su administración.         La absorción es menos del 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inac- tivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85% del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración. Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por las isoenzimas 2B6 y 3A4 del citocromo P-450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito ha sido detectado en plasma. La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumen- tan proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito activo principal    circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente) . In vitro, la unión es no saturable      para un amplio rango de concentraciones. Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14 C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas repetidas. Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron meno- res en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/ min.) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min.) y a los niveles observa- dos en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación          del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además,     la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes. La C máx de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado de equilibrio en cirróticos, fue muy superior a la observada en sujetos norma- les. Sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efec- to de clopidogrel sobre la agregación plaqueta- ria inducida por ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos. POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes geriátricos. Las concentraciones del principal metabolito circulante es significativa- mente más altas en las personas de mayor edad (>/= 75 años) comparadas con voluntarios jóvenes sanos. Las personas mayores no re- quieren ajuste de dosis. Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día, pantone 342 c 35315 A con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria        y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopido- grel y del 0,5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico. Hematológicos: Sobre 9599 pacientes medica- dos con clopidogrel se observó neutropenia grave (< 0,45 x 109/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo ácido acetilsalicílico (0,02%). La incidencia de trombocitopenia grave (<80 x 109/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para ácido acetilsalicílico. Gastrointestinal es: La incidencia global de efec- tos gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal,       dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue signifi- cativamente menor en aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico (27,1% versus 29,8%). Además, el número de efectos adversos que provocaron discontinuación prematura y per- manente del tratamiento fue menor en el grupo clopidogrel comparado con ácido acetilsalicílico   (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la inciden- cia de efectos adversos considerados como clínicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0% versus 3,6%). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispep- sia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales, vómitos, flatulencia y gastritis. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significati- vamente superior a los casos observados con ácido acetilsalicílico (4,5% versus 3,4%). La incidencia de diarrea grave fue similar en ambos    grupos (0,2% versus 0,1%). La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0,7% para clopidogrel y el 1,2% para ácido acetilsalicílico. Trastornos de piel y anexos: La incidencia global    de trastornos de piel y anexos fue significa- tivamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparación con ácido acetilsalicílico (13,1%). La incidencia de eventos graves fue similar con ambos tratamientos (0,7% versus 0,5%). Hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (4,2% versus 3,5%). En el grupo clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (3,3% versus 1,6%). Trastornos del sistema nervioso central y peri- férico: La incidencia global de los trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesia) fue significativa- mente menor en pacientes con clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (22,3% versus 23,8%). Trastornos hepáticos y biliares: La incidencia global de los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopido- grel como en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico              (3,5% versus 3,4%). SOBREDOSIFICACION: No se informaron eventos adversos después de la administración oral única de 600 mg (equiva- lente a 8 comprimidos estándar de 75 mg) de clopidogrel en voluntarios sanos. El tiempo de sangría se prolongó por un factor de 1,7 similar al típicamente observado con la dosis terapéutica     de 75 mg de clopidogrel por día. No existe ningún antídoto contra la actividad farmacológica del clopidogrel. Si es necesaria una corrección rápida del tiem- po de sangría prolongada, se debe indicar una transfusión plaquetaria para poder corregir los efectos del clopidogrel. ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBRE- DOSIFICACION, CONCURRIR AL HOSPITAL MAS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGIA: HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIE- RREZ TELEFONO: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL A. POSADAS TELEFONO: (011) 4654-6648/4658-7777 CONSERVACION: En su envase original a temperatura ambiente entre 15o y 30o C. PRESENTACIONES: Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos re- cubiertos. Ultima revisión: noviembre de 2003. ESTE MEDICAMENTO SOLO DEBE UTILI- ZARSE BAJO ESTRICTO CONTROL Y VIGI- LANCIA MEDICA Y NO PUEDE  REPETIRSE SIN NUEVA  RECETA. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Especialidad Medicinal autorizada por el Minis- terio de Salud. Certificado No: 50.812 Producto de: MONTE VERDE S.A. Ruta 40 entre 7 y 8 (Pocito) SAN JUAN. Directora Técnica: Marina L. Manzur, Farmacéutica. Departamento Científico: Tel.: (011) 6347-7100 ® Nabratin Clopidogrel
sufrir diátesis hemorrágicas. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. INTERACCIONES: Ácido acetilsalicílico (AAS): ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria indu- cida por colágeno. Sin embargo, la administración     concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico         dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Existe la posibilidad de una interacción        farmacodinámica entre clopidogrel y ácido   acetilsalicílico, que conlleve un incremento de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución. Warfarina: Debido a que no se ha demostrado la seguridad de la administración conjunta de warfarina con clopidogrel debe realizarse con precaución la coadministración de ambas medi- caciones. Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración           conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación pla- quetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica     entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución. Trombolíticos: la seguridad de la administración     concomitante de clopidogrel, rt-PA y hepa- rina se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La inciden- cia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se adminis- traron conjuntamente rt-PA y heparina con ácido   acetilsalicílico. No se ha establecido la segu- ridad de la administración conjunta de clopido- grel y otros agentes trombolíticos y deberá realizarse con precaución Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal         con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: se han rea- lizado diversos estudios clínicos con clopido- grel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética       y farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedi- pina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica       de clopidogrel no se vio significativa- mente influenciada por la administración con- junta de fenobarbital,  cimetidina o estrógenos. No se observó modificación de la farmacocinética     de digoxina o teofilina por la coadministración     de clopidogrel. Los antiácidos no modifica- ron la absorción de clopidogrel. CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS          Y TRASTORNOS DE LA FERTI- LIDAD: No hubo evidencia de tumorogenicidad cuando clopidogrel fue administrado durante 78 sema- nas a ratones y 104 semanas a ratas en dosis de hasta 77 mg/kg por día. Clopidogrel no fue genotóxico en cuatro prue- bas in vitro. Clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad de ratas macho y hembras con dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (52 veces la dosis humana recomendada sobre una base de mg/m2). Embarazo y lactancia: Embarazo: Se han efectuado estudios de reproducción en ratas y conejos que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debidos a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mu- jeres embarazadas.Debido a la falta de datos no se recomienda la administración de clopido- grel durante el embarazo. Lactancia: Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si este fármaco es excretado en la leche humana (ver contraindi- caciones). REACCIONES ADVERSAS: La seguridad de clopidogrel fue evaluada en mas de 11300 pacientes y fue comparada con la indicación de ácido acetilsalisílico 325 mg/día. Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como ácido acetilsalicílico fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la inci- dencia de hemorragia gastrointestinal observa- da fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico,    los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con ácido acetilsalicílico (7,3% versus 6,5%). Sin embargo,    la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de trata- miento fueron: púrpura/equimosis/ hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados los niveles en plasma del principal metabolito circulante fueron más bajos en pacientes con severa insuficiencia renal (excreción de creatinina desde 5 a 15 mL/min) comparado con sujetos con insuficiencia renal (excreción de creatinina 30 a 60 mL/min), o sujetos sanos. Si bien la inhibición de la agregación plaqueta- ria inducida por ADP fue más baja (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación     del tiempo de sangría fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel por día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sexo: No se observó una diferencia significati- va en los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante entre hombres y mujeres. INDICACIONES: Reducción de eventos ateroscleróticos (infarto de miocardio, infarto cerebral, muerte de causa vascular) en pacientes con antecedentes de aterosclerosis sintomática definida por infarto cerebral isquémico (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses), infarto de miocardio (des- de los pocos días hasta un máximo de 35 días) o arteriopatía periférica establecida, o necesi- dad de bypass o angioplastia. Para mayor información ver advertencias y precauciones especiales de empleo y propie- dades farmacodinámicas. CONTRAINDICACION ES: Hipersensibilidad al principio activo o a cual- quier componente del producto. Insuficiencia hepática severa. Hemorragia patológica activa, como por ejem- plo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Lactancia materna (ver Embarazo y lactancia). POSOLOGIA, DOSIFICACION, MODO DE ADMINISTRACION: Adultos y ancianos: Clopidogrel debe adminis- trarse en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos. Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. ADVERTENCIAS: PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBO- TICA (PTT). PTT ha sido informada rara vez

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