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MISOPROSTOL

3 de 40 1 MEDICAMENTOS OBJETO DE LA SOLICTUD 1.1 MISOPROSTOL 25 mcg comprimidos vaginales Denominación común internacional (DCI) : Misoprostol Dosis: 25 microgramos Forma farmacéutica: ...

Enviado* el 01/01/2011 01:20
1 de 40 MISOPROSTOL Misoprostol 25 mcg Misoprostol 200 mcg
2 de 40 ÍNDICE 1 MEDICAMENTOS OBJETO DE LA SOLICTUD ...................................................................................... 3 1.1 MISOPROSTOL 25 MCG COMPRIMIDOS VAGINALES ....................................................................................... 3 1.2 MISOPROSTOL 200 MCG COMPRIMIDOS VAGINALES ..................................................................................... 3 2 INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................... 4 3 FARMACOLOGÍA ................................................................................................................................... 5 3.1 F ARMACODINAMIA .......................................................................................................................................... 5 3.2 F ARMACOCINÉTICA .......................................................................................................................................... 6 4 EFICACIA ............................................................................................................................................. 10 4.1 MISOPROSTOL 25 MCG ............................................................................................................................. 10 4.1.1 Ensayos clínicos controlados ............................................................................................................................. 14 4.1.2 Ensayos clínicos no controlados ...................................................................................................................... 18 4.1.3 Revisiones y metaanálisis .................................................................................................................................... 18 4.1.4 Conclusiones ................................................................................................. ¡Error! Marcador no definido. 4.2 MISOPROSTOL 200 MCG ........................................................................................................................... 28 4.2.1 Ensayos clínicos controlados ............................................................................................................................. 29 4.2.2 Ensayos clínicos no controlados ...................................................................................................................... 33 4.2.3 Conclusiones ................................................................................................. ¡Error! Marcador no definido. 5 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................................... 35
3 de 40 1 MEDICAMENTOS OBJETO DE LA SOLICTUD 1.1 MISOPROSTOL 25 mcg comprimidos vaginales Denominación común internacional (DCI) : Misoprostol Dosis: 25 microgramos Forma farmacéutica: Comprimidos vaginales Vía: Vaginal Presentación comercial disponible: Envase con 8 comprimidos vaginales Titular de la Autorización de Comercialización: Bial Industrial Farmacéutica S.A. Indicaciones aprobadas: Misoprostol 25 es un agente uterotónico, análogo sintético de la PGE1 que está indicado en la maduración cervical e inducción del parto a término, especialmente en casos de cuello uterino inmaduro, siempre que no existan contraindicaciones fetales o maternales. Categoría de uso del medicamento: Uso hospitalario PVL: 25,00 € PVP: 37,53 € PVP IVA: 39,03 € 1.2 MISOPROSTOL 200 mcg comprimidos vaginales Denominación común internacional (DCI) : Misoprostol Dosis: 200 microgramos Forma farmacéutica: Comprimidos vaginales Vía: Vaginal Presentación comercial disponible: Envase con 4 comprimidos vaginales Titular de la Autorización de Comercialización: Bial Industrial Farmacéutica S.A. Indicaciones aprobadas: Misoprostol 200 es un análogo sintético de la PGE1 y está indicado para la dilatación del cérvix de útero no grávido previa a una histeroscopia u otros procedimientos ginecológicos que requieran acceder a la cavidad uterina. Categoría de uso del medicamento: Uso hospitalario PVL: 15,00 € PVP: 22,52 € PVP IVA: 23,42 €
4 de 40 2 INTRODUCCIÓN El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1, que no ha estado registrado ni autorizado para su uso en indicaciones ginecológicas y obstétricas en España, hasta fecha reciente. Sin embargo, a pesar de esta ausencia de aprobación, se ha utilizado ampliamente para la inducción del parto, el tratamiento del tercer estadio del trabajo de parto, así como para la dilatación previa a procedimientos diagnósticos o terapéuticos en úteros no grávidos. Las prostaglandinas pertenecientes a los grupos E y F son los compuestos químicos orgánicos de mayor relevancia en la gestación, parto y puerperio. Al contrario de lo que ocurre con la oxitocina, cuyos receptores miometriales requieren fenómenos de inducción que sólo ocurren tardíamente en la gestación, los receptores de las prostaglandinas están presentes en todo tejido miometrial tanto fuera de la gestación como en cualquier momento cronológico de la misma, siendo esta circunstancia la que permite su uso a lo largo de todo el embarazo y fuera de él. Los cambios cervicales que se producen en la maduración fisiológica del cérvix, pueden reproducirse mediante el empleo de derivados prostaglandínicos, como es el caso del misoprostol, mediando los siguientes efectos en el cérvix: disolución del colágeno, incremento de los glucosaminoglicanos, incremento en la actividad de los fibroblastos y aumento de la sensibilidad miometrial a la oxitocina. Como consecuencia de estos mecanismos, se produce la maduración cervical, dilatación y reblandecimiento del cuello uterino. El misoprostol se empleó por primera vez para la inducción del parto en el tercer trimestre de la gestación en casos de fetos muertos. Con posterioridad, diversos estudios publicados han señalado que el misoprostol es un agente eficaz para la maduración cervical en la inducción del parto en gestantes a término. Desde el primer ensayo en 1992, se han publicado múltiples ensayos clínicos que en la actualidad incluyen a más de 7500 gestantes que señalan la eficacia y seguridad del misoprostol. Además se han publicado varios metaanálisis adicionales como parte de la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. El que se hayan publicado más de un centenar de ensayos clínicos en esta última década, donde se utiliza el misoprotol como agente inductor de parto a término, pone de manifiesto el interés que este tema ha suscitado en estos últimos años. Con independencia del uso de misoprostol en embarazo, sus propiedades también permiten su utilización en la dilatación del cérvix en úteros no grávidos. Así, el misoprostol forma parte del uso cotidiano de muchos ginecólogos, en indicaciones que tienen que ver con el acceso a la cavidad intrauterina, actuando como coadyuvante para la maduración cervical previa al procedimiento de histeroscopia, para facilitar la dilatación cervical y de este modo, permitir una buena entrada del histeroscopio en la cavidad uterina de la paciente.
5 de 40 3 FARMACOLOGÍA 3.1 Farmacodinamia El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Además de poseer numerosos efectos como protector gástrico, al igual que otras prostaglandinas,  el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Está constituido por partes equivalentes de dos isómeros en equilibrio. Difiere estructuralmente de la PGE 1 por la presencia del grupo éster metílico en el C1, un grupo metilo en el C6 y un grupo hidroxilo en el C16 en lugar de en C15. Teniendo en cuenta que la mayor parte de la degradación de las prostaglandinas se produce por la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenada, que actúa sobre el grupo hidroxilo, los procesos de metilación de las prostaglandinas permiten bloquear la acción de esta enzima y obtener compuestos estables y más duraderos. Las prostaglandinas sintéticas son más potentes que las de síntesis biológica natural, tienen menos efectos adversos, la duración de la acción terapéutica es mayor y resisten algo mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso1. Sus efectos sobre el músculo y cuello uterino han posibilitado su aplicación en obstetricia, al actuar mediante receptores EP2 - EP3.  En el músculo uterino inhibe el secuestro de calcio por la ATP asa dependiente del calcio en el retículo endoplásmico y de esta forma aumenta la concentración de calcio citosólico; un proceso que lleva a la activación de la linasa de cadena ligera de la miosina, a la fosforilación de la miosina y a la interacción de la miosina y la actina. Consecuentemente, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. En varios estudios se demostró que el misoprostol puede ser un estimulante miometrial efectivo del útero grávido, que se une de manera selectiva a los receptores de los prostanoides EP-2/EP-32. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglica nos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que  reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E2 3-4 Se han estudiado varias vías de administración del misoprostol: oral (ingestión), vaginal (inserción en la vagina como comprimido o gel), rectal (inserción en el recto como comprimido), oral, bucal o sublingual (el comprimido en la mejilla o bajo la lengua, respectivamente)5. Un estudio acerca de la contractilidad uterina mostró que tras la administración vaginal el tono uterino inicia su elevación a los 21 minutos y alcanza su máximo a los 46 minutos. Todas las embarazadas desarrollaron contracciones uterinas, que aumentaron de intensidad progresivamente durante todo el periodo de observación, esto es, durante las siguientes cuatro horas6. Es lógico suponer que el efecto farmacológico del medicamento depende de la concentración plasmática, por ello, el intervalo de administración con el uso vaginal, teóricamente debería ser mayor a 4 horas. Así, la dosis debería ser repetida con intervalos de 6 horas, y no cada 3 ó 4 horas como ocurre en algunos
6 de 40 estudios publicados, basándose en la evidencia de la persistencia de niveles séricos elevados de los metabolitos del misoprostol en el suero materno, después de la administración vaginal, hasta este periodo. La administración vaginal además de actuar a nivel sistémico, posee mecanismos de acción locales. En un estudio reciente, se demuestra que 400 ?g de misoprostol administrados por vía oral actúan de forma más rápida y con un incremento inicial más pronunciado sobre el tono uterino, que la misma dosis administrada por vía vaginal. Sin embargo, ésta última mantiene el efecto por más tiempo. Una explicación puede ser que la estimulación prolongada del miometrio, debido a la absorción más lenta de misoprostol por vía vaginal, es capaz de superar el llamado bloqueo de la progesterona, que impide la actividad regular del miometrio. Los datos clínicos apoyan la conclusión de que la administración vaginal de misoprostol tiene una capacidad única para inducir una estimulación de la contractilidad uterina de larga duración6. El misoprostol es también absorbido por vía rectal y se acompaña de niveles máximos menores y más tardíos que con la vía oral7. Las cuestiones clínicas relacionadas con su uso para la inducción del parto se han cubierto con detenimiento en las revisiones asociadas del misoprostol por vía oral8 y vaginal9 para la inducción del parto. 3.2 Farmacocinética La biodisponibilidad sistémica del misoprostol, en función de la vía de administración, puede ser mayor o menor, ya que algunas vías de administración evitan el efecto de primer paso hepático, responsable de la disminución de la biodisponibilidad. El misoprostol se absorbe rápida y casi completamente tras su administración oral, con una biodisponibilidad del 88% en sujetos sanos, pero solo una pequeña fracción queda en el plasma en su forma inalterada. Tras la administración de una dosis única por vía oral, el tiempo para que el ácido de misoprostol, alcance la concentración plasmática máxima (Tmax) es de 12 ± 3 minutos y posteriormente se elimina rápidamente con una semivida de eliminación (t ½) de aproximadamente 20 a 30 minutos, resultando una duración del efecto de algo más de 3 horas. La biodisponibilidad del misoprostol por vía vaginal, es tres veces mayor que por vía oral. Después de la administración vaginal, la concentración plasmática del misoprostol se eleva gradualmente, alcanzando el pico máximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegando hasta el 61% del nivel máximo a los 240 minutos después de la administración 6,9-10 . Como se puede observar en la figura 1, los niveles plasmáticos permanecen relativamente estables por lo menos hasta seis horas después de su administración. Además, cuando se humedecen los comprimidos de misoprostol utilizando la vía vaginal, los niveles séricos permanecen más elevados al menos hasta seis horas después de la administración9, lo que sugiere que la absorción esté aumentada en esta situación, pero todavía no está claro si este hecho tiene una implicación clínica significativa (Fig. 1).
7 de 40 Figura 1 . Farmacocinética del misoprostol. Tomado de Zieman 1997 Esta última observación esta de acuerdo con la experiencia variable de la disolución de los comprimidos en diferentes mujeres que reciben misoprostol por vía vaginal7,11. Es probable que esta observación empírica sea el resultado de la costumbre de algunos clínicos de humedecer las píldoras antes de su introducción en la vagina. Dado que hasta la actualidad, las píldoras de misoprostol para administración oral se debían disolver en el pH ácido del estómago, la solubilidad del dichos comprimidos administrados vaginalmente debería ser mejor investigada. Este detalle únicamente debe ser considerado, cuando se utilicen por vía vaginal productos comerciales de misoprostol desarrollados originalmente para su uso oral, lo que hasta el momento representaba la mayor parte de las situaciones12. Tabla 1 . Comparación del perfil farmacocinético de la administración oral y vaginal Variable Vaginal (n = 10) Oral (n = 10) p Cmax (pg /mL) 165 ± 86 277 ± 124 0,03 Tmax (min) 80 ± 27 34 ± 17 < 0.001 AUC 0-240 min 503,3 ± 296,7 273,3 ± 110,0 0,033 AUC 0-360 min 956,7 ± 541,7 300,0 ± 103,3 0,029 Una de las ventajas de la vía vaginal en relación a la vía oral es que se evita el efecto de primer paso a través del hígado, evitando así que parte del misoprostol sea inmediatamente metabolizado en el sistema porta. Esta puede ser una de las razones por la cual los niveles plasmáticos de estas vías permanecen más elevados a los 240 minutos con respecto a las vías oral y sublingual. Una vez el fármaco llega a nivel sistémico, independientemente de la vía de administración y absorción, su comportamiento en cuanto a procesos de distribución,  metabolismo y excreción es similar. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) muestran una relación lineal con respecto a dosis únicas por vía oral cuando éstas se hallan en un rango de entre 200 y 400 ?g. En estudios realizados con dosis múltiples de misoprostol (400 ?g dos veces al día) no se ha observado acumulación del ácido de misoprostol y se alcanzan concentraciones plasmáticas estables (Cee) de 690 pg/mL en un plazo de dos días. No se disponen de muchos datos que caractericen la distribución del misoprostol en humanos, aunque en ratas lo hace ampliamente. Se une fuertemente a proteínas plasmáticas, con valores entorno al 80 - 90% y presenta un volumen de distribución de 858 L. La unión de fármacos a proteínas plasmáticas es independiente a la concentración plasmática de misoprostol o de sus metabolitos, cuando se administra a
8 de 40 dosis terapéuticas. Esto hace que su administración no se vea afectada con la edad del paciente o con la administración concomitante de otros fármacos que se unan fuertemente a proteínas plasmáticas13. El misoprostol es sometido a un extenso metabolismo durante la primera circulación para formar su principal metabolito activo, el ácido misoprostoico, el cual es posteriormente metabolizado en los tejidos corporales. Se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción en orina (73%), apareciendo en ésta en forma de metabolitos fundamentalmente, con menos del 1% en forma inalterada. Se han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminación biliar. En estudios realizados con personas sanas se vio que, tras la administración por vía oral de misoprostol radiomarcado, la semivida biológica media de los metabolitos era de 1,5 horas en la primera fase de distribución, la cual correspondía principalmente a los metabolitos orgánicos del fármaco. La t ½ de la fase terminal de distribución fue de 144 a 177 horas, y correspondía mayoritariamente al agua radiactiva 13-14 . Se han realizado estudios de absorción, metabolismo y excreción en ratas, ratones, perros, monos y en humanos utilizando misoprostol radio-marcado. Tras comparar los datos obtenidos se llega a la conclusión de que el perro y el hombre poseen un perfil farmacocinético similar ya que los parámetros más importantes estudiados fueron muy parecidos13. Factores intrínsecos Algunas de las propiedades farmacocinéticas del misoprostol pueden ser afectadas por factores tales como la edad y algunas disfunciones orgánicas. Como se ha descrito con anterioridad, el misoprostol administrado por vía oral es rápida y extensamente metabolizado principalmente en el hígado mediante el efecto de primer paso, donde tras sufrir una desesterificación es convertido en misoprostol ácido, que es el principal metabolito activo. Misoprostol no induce ni inhibe el sistema enzimático responsable del metabolismo de la mayoría de los medicamentos (citocromo P-450 hepático) y tampoco afecta al flujo sanguíneo hepático 13,15 . Así, por ejemplo, los pacientes con hepatopatías de leve a moderadas, deben ajustar las dosis de misoprostol ya que los valores de AUC y de Cmax pueden llegar a ser casi el doble que en pacientes sanos16. Debido a que el misoprostol se excreta mayoritariamente por la orina, la función renal es un factor de gran importancia. En la bibliografía se describen casos de cómo afecta la edad en el perfil farmacocinético del misoprostol. Así, en pacientes mayores de 64 años se ha podido comprobar un aumento del AUC ya que, por naturaleza, su función renal se encuentra algo reducida y consecuentemente también su semivida de eliminación, disminuyendo del mismo modo el volumen de distribución (Vd). Sin embargo, la concentración máxima (Cmax) no experimenta diferencias clínicamente significativas. Por otro lado, estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada revelaron un aumento de la semivida biológica (t 1/2 ), Cmax y AUC con respecto a sujetos sanos. En cuanto a pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, con un aclaramiento de creatinina (CLcr) entre 0,5 - 37 mL/minuto, se ha podido observar un aumento de casi el doble de la semivida biológica de eliminación, de la Cmax y del AUC, comparados con individuos sanos. No obstante, no se pudo apreciar una correlación clara entre el AUC y el grado de insuficiencia renal17. También se ha realizado algún estudio acerca de la influencia de la utilización del misoprostol como agente inductor del parto en pacientes asmáticos, observando que su uso es seguro cuando se utiliza en personas asmáticas18, ya que el misoprostol no sólo no tiene actividad broncoconstrictiva sino que produce un leve efecto broncodilatador19.
9 de 40 A pesar de la gran cantidad de bibliografía que detalla la eficacia del misoprostol vaginal para la maduración cervical, existen escasas referencias a los distintos factores que pueden influir en dicha eficacia. Uno de estos factores es el que se refiere al pH vaginal y al papel que puede tener en la disolución y absorción del misoprostol. Existen referencias bibliográficas que aluden al hecho de que el pH vaginal puede modificar la farmacocinética del misoprostol administrado por esta vía. Así Gunalp et al. compararon la eficacia de una misma dosis de misoprostol (50 ?g / 4h) cuando el pH vaginal previo era superior o inferior a 5 y encontraron que el intervalo hasta el parto o necesidad de conducción oxitócica era más bajo en mujeres con pH vaginal ácido20. Sin embargo, Ramsey  realizó un estudio observacional doble ciego con 37 mujeres embarazadas a término de similar diseño, y no encontró una asociación significativa entre el pH vaginal inferior o igual a 4,5 y un pH superior a éste, con cambios en el índice de Bishop, diferencias en la edad de las gestantes, el grado de paridad de éstas, el estado de gestación ni siquiera con el intervalo de tiempo necesario para lograr el trabajo de parto21. Singh et al. también llevaron a cabo un estudio doble ciego en 120 mujeres embarazadas de 6 a 12 semanas, para comparar la influencia del pH en la disolución y de este modo en la absorción y eficacia de los comprimidos de misoprostol cuando éste es administrado por vía vaginal. Para ello, disolvió un comprimido de 200 ?g en ácido acético con un pH de 2 (el pH vaginal en condiciones normales varia de 3 a 5) y otro de igual cantidad lo disolvió en agua, administrándolas de forma aleatoria a mujeres embarazadas. Tras implantarlos en la cavidad vaginal, a las 4 horas observaron que las diferencias en el grado de dilatación cervical no eran estadísticamente significativas para ambos grupos22. Otro estudio realizado por Chandra et al. también estudió el efecto del pH vaginal sobre el trabajo de parto inducido con misoprostol, y una vez más, vieron que no había cambios significativos en el tiempo necesario hasta lograr el trabajo de parto 23.
10 de 40 4 EFICACIA 4.1 MISOPROSTOL 25 mcg

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