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MIRTAZAPINA FLAS STADA EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

MIRTAZAPINA FLAS STADA EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA * OBJETIVO * El*Estudio*de*Bioequivalencia*de*Mirtazapina*Flas*S TADA*se*ha*realizado*siguiendo*las* Directrices*que*la ...

MIRTAZAPINA FLAS STADA EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
*
OBJETIVO
*
El*Estudio*de*Bioequivalencia*de*Mirtazapina*Flas*S
TADA*se*ha*realizado*siguiendo*las*
Directrices*que*la*Unión*Europea*recomienda*para*de
mostrar*que*estos*medicamentos*son*
intercambiables*con*el*producto*de*referencia*Rexer
®
*Flas,*de*Organon*Española,*S.A. *El*estudio*
completo(1) *forma*parte*de*la*documentación*de*Registro*evalua
da*por*la*Agencia*Española*de*
Medicamentos*y*Productos*Sanitarios*para*conceder*l
a*Autorización*de*Comercialización*de*
Mirtazapina*Flas*STADA*15*mg*comprimidos*bucodispersables*EFG*y*Mirtazapina*Flas*
STADA*30*mg*comprimidos*bucodispersables*EFG.*
*
MATERIAL Y MÉTODOS
*
Mirtazapina*Flas*STADA*15*mg*EFG*y*Mirtazapina*Flas
*STADA*30*mg*EFG*son*
Medicamentos*Genéricos*autorizados*por*la*Agencia*E
spañola*de*Medicamentos*y*Productos*
Sanitarios*en*junio*de*2007,*con*la*categoría*de*EF
G,*de*acuerdo*con*la*legislación*publicada*en*
el*B.O.E.*nº*178*(Ley*29/2006*de*26*de*julio,*de*ga
rantías*y*uso*racional*de*los*medicamentos*y*
productos*sanitarios).*
*
El*estudio*de*bioequivalencia,*se*realizó*en*las*in
stalaciones*de*MDS*Pharma*Services*Clinical*
Research*Center, *Saint=Laurent,*Québec,*Canadá*sigu
iendo*las*directrices*que*la*Unión*Europea*
recomienda*para*la*elaboración*de*los*mismos(2) , *y*las*normativas*internacionales*sobre*ensayos*
clínicos*en*voluntarios*sanos.*El*estudio*se*llevó*
a*cabo*tras*el*dictamen*favorable*del*MDS*
Pharma*Services*Institucional*Review*Board.*
*
Las*características*del*estudio*de*bioequivalencia*
son*las*siguientes:*
*
Nº*de*voluntarios*sanos:*
42*voluntarios*sanos*de*sexo*masculino.*
Tipo*de*estudio: *
Abierto,*aleatorizado*y*cruzado*co
n*3*vías.*
Medicamento*de*referencia:*
Remergil®*SolTabTM*30*mg,*comprimidos*bucodispersables*
de*mirtazapina*comercializados*en*Alemania*y*Zispin
?
*30*
mg,*comprimidos*de*mirtazapina*comercializados*en*e
l*
Reino*Unido,*ambos*fabricados*por*Organon*NV,*Holan
da.*
El*nombre*comercial*en*España*es*Rexer
®
*Flas*y*Rexer®,*
respectivamente* (Organon*Española,*S.A.).*
Especialidad*del*ensayo:*
Mirtazapina*Flas*STADA*30*mg*EFG.*
Dosis*y*vía*de*administración:*Administración*vía*o
ral*única*de*un*comprimido*
conteniendo*30*mg*de*mirtazapina.*
Período*de*lavado:*
21*días*entre*periodos.*
Tiempo*de*muestreo:*
96*horas*


Nº*de*muestras*por*voluntario:*20*muestras*por*peri
odo*
*
RESULTADOS
*
1. Análisis farmacocinético:
*
El*análisis*farmacocinético*para*la*determinación*d
e*la*bioequivalencia*consistió*en*el*análisis*de*
mirtazapina*y*su*metabolito*activo*N=desmetilmirtaz
apina*en*plasma. *La*variable*principal*del*
estudio*fue*el*cálculo*de*los*parámetros*farmacocin
éticos*que*definen*la*bioequivalencia*en*
magnitud*y*en*velocidad* (AUC
0=t
,*AUC
0=?*
y*C
max
).*La*determinación*y*el*análisis*
farmacocinético*de*mirtazapina*y*N=desmetilmirtazap
ina*en*plasma*se*realizó*en*MDS*Pharma*
Services*Clinical*Research*Center,*Saint=Laurent,*Q
uébec,*Canadá,*utilizándose*una*metódica*
analítica*validada*de*LC/MS/MS.*
*
Los*parámetros*farmacocinéticos*obtenidos*se*expres
an*en*las*Tablas 1 y 2*como*media*±*
desviación*estándar*obtenida*a*partir*de*los*paráme
tros*farmacocinéticos*calculados*para*cada*
voluntario*(n=42).*
*
Tabla 1.
Mirtazapina:
*
Medicamento
AUC
0-????
(ng·h/ml)
AUC
0-t
(ng·h/ml)
C
max
(ng/ml)
Mirtazapina*STADA*30*mg*EFG*
684,6±208*
647,7±191*
69,0±29*
Rexer®*Flas*30*mg*
661,8±204*
625,0±189*
59,3±20,4*
Rexer®*30*mg*
660±191*
624±176*
61,4±21*
*
Tabla 2.
Metabolito activo de la mirtazapina (N-desmetilmirtazapina):
*
Medicamento
AUC
0-????
(ng·h/ml)
AUC
0-t
(ng·h/ml)
C
max
(ng/ml)
Mirtazapina*STADA*30*mg*EFG*
376±84*
346±77*
18±5*
Rexer®*Flas*30*mg*
379±86*
348±79*
18±5*
Rexer®*30*mg*
376±80*
345±75*
18±6*
*
En*las*Figuras 1 y 2*se*muestran,*respectivamente,*las*medias*de*las*cu
rvas*de*los*niveles*
plasmáticos*obtenidos*a*partir*de*la*concentración*
en*cada*tiempo*de*muestreo*de*mirtazapina*y*
de*su*metabolito*activo*N=desmetilmirtazapina*para*
todas*las*formulaciones,*las*de*referencia*
(Rexer®*30*mg*y*Rexer®*Flas*30*mg)*y*la*de*ensayo*(Mirtazapina*Flas*STADA
*30*mg*EFG),*
obtenidas*tras*la*administración*de*una*dosis*oral*
única*de*30*mg*de*mirtazapina.*
*


*
Figura 1. Mirtazapina
*
*
Figura 2. Metabolito activo de la mirtazapina (N-desmetilmirtazapina)
*
2. Análisis estadístico:
*
El*análisis*estadístico*realizado*para*la*determina
ción*de*la*bioequivalencia,*se*ha*basado*en*el*
análisis*de*las*medias*de*los*parámetros*farmacocin
éticos*AUC
0=t,*
AUC
0=?
*y*C
max
*de*mirtazapina*
y*de*su*metabolito*activo*N=desmetilmirtazapina,*tr
ansformados*logarítmicamente,*mediante*


análisis*de*la*varianza* (ANOVA).*Utilizándose,*para
*demostrar*la*bioequivalencia, *el*ratio*
ensayo/referencia*de*los*parámetros*farmacocinético
s*logotransforma dos,*calculados*para*un*
intervalo*de*confianza*del*90%*(IC*90%).*
*
Los*resultados*obtenidos*se*expresan*en*las*Tablas 3 y 4:*
*
Tabla 3.
Mirtazapina:
*
Parámetros
Intervalo
aceptado
Intervalo obtenido
(medicamento de referencia:
Rexer® Flas 30 mg)
Intervalo obtenido
(medicamento de referencia:
Rexer® 30 mg)
Ln(AUC
0=?
) *
80=125%*
103,8*(100,1=107,6)%*
102,8*(99,1=106,7)%*
Ln(AUC
0=t
)*
80=125%*
104,1*(100,3=108,0)%*
103,1*(99,4=107,0)%*
Ln(C
max
)*
80=125%*
115,1*(107,1=123,7)%*
109,8*(102,2=118,0)%
*
*
Tabla 4.
Metabolito activo de la mirtazapina (N-desmetilmirtazapina):
*
Parámetros
Intervalo
aceptado
Intervalo obtenido
(medicamento de referencia:
Rexer® Flas 30 mg)
Intervalo obtenido
(medicamento de referencia:
Rexer® 30 mg)
Ln(AUC
0=?
) *80=125%*99,4*(97,4=101,4)%*
99,6*(97,6=101,6)%*
Ln(AUC
0=t
)*
80=125%*
99,4*(97,3=101,5)%*
99,0*(97,9=102,1)%*
Ln(C
max
)*
80=125%*
103,8*(98,7=109,3)%*
100,6*(95,6=105,8)%*
*
CONCLUSIONES
*
El*estudio*de*bioequivalencia*realizado*para*Mirtaz
apina*Flas*STADA*EFG*frente*a*Rexer
®
*Flas*
y*Rexer®*pone*de*manifiesto*que*los*resultados*de*los*parám
etros*farmacocinéticos,*obtenidos*a*
partir*de*las*concentraciones*plasmáticas*de*mirtaz
apina*y*su*metabolito*activo*N=
desmetilmirtazapina,*con*un*IC*90%,*se*encuentran*d
entro*del*rango*de*aceptación*establecido*
para*concluir*que*existe*bioequivalencia*entre*amba
s*formulaciones. *
*
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Mirtazapina Flas STADA EFG, Rexer®
Flas y Rexer® son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con
idéntica eficacia y seguridad terapéutica.


Referencias:*
(1)*"Comparative,*randomised,*single=dose,*3=way*cr
ossover*bioavailability*study*of*
Pharmaco*30*mg*orodispersible*mirtazapina*tablets,*
Organon*Laboratories*Limited*(Zispin
®
)*30*
mg*mirtazapina*tablets*and*Organon*Laboratories*Lim
ited* (Remergil®*SoltabTM)*30*mg*
orodispersible*mirtazapina*tablets*in*healthy*adult
*males*under*fasting*conditions".*El*estudio*
completo*se*encuentra*en*la*documentación*de*Regist
ro.*
*
(2)*Note*for*Guidance*on*the*investigation*of*Bioav
ailability*and*Bioequivalence.*
CPMP/EWP/QWP/1401/98.*
*


Glosario:
AUC
0-t
: **
Área*bajo*la*curva*de*concentraciones*plasmáticas*hasta*el*último*tiempo*de*
extracción*disponible*para*el*que*se*ha*determinado
*la*concentración.*
AUC
0-????
: **
Área*bajo*la*curva*de*concentraciones*plasmáticas
*extrapolada*al*infinito*desde*el*
último*tiempo*de*extracción*disponible.*
C
max
: *
Concentración*plasmática*máxima. *
ANOVA: **
Análisis*de*la*Varianza.*
LC-MS/MS: *Detección*por*Cromatografía*Líquida/*espectrometrí
a*de*masa.*
IC: *
Intervalo*de*confianza.*