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Mecanismos de acción de la anticoncepción hormonal de emergencia ...

255 salud pública de méxico / vol. 51, no. 3, mayo-junio de 2009 Efectos del levonorgestrel anteriores y posteriores a la fecundación A rtículo de revisión (1) Departamento de ...

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255 salud pública de méxico / vol. 51, no. 3, mayo-junio de 2009 Efectos del levonorgestrel anteriores y posteriores a la fecundación Artículo de revisión (1) Departamento de Biología de la Reproducción, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México DF. (2) Ipas México. México DF. Fecha de recibido: 30 de octubre de 2008 • Fecha de aprobado: 10 de febrero de 2009 Solicitud de sobretiros: Dra. Raffaela Schiavon. Ipas México. Concepción Béistegui 106, col. Del Valle. 03100, México DF. Correo electrónico: [email protected] Mecanismos de acción de la anticoncepción hormonal de emergencia: efectos del levonorgestrel anteriores y posteriores a la fecundación Marta Durand, MD, (1) Fernando Larrea, MD, (1) Raffaela Schiavon, MD. (2) Durand M, Larrea F, Schiavon R. Mecanismos de acción de la anticoncepción hormonal de emergencia: efectos del levonorgestrel anteriores y posteriores a la fecundación. Salud Publica Mex 2009;51:255-261. Resumen El mecanismo de acción del levonorgestrel (LNG) como anticonceptivo de emergencia (AE) es aún controvertido. Para quienes consideran que el embarazo inicia antes de la implantación, todo compuesto capaz de interferir con etapas posteriores a la fecundación y anteriores a la implantación se considera abortivo. Investigaciones previas sugieren que en seres humanos este método actúa también después de la fecundación. Sin embargo, en la actualidad existe sólida evidencia que demuestra que los efectos anteriores a la fecundación son en realidad los que explican la acción anti- conceptiva del LNG. En este artículo se revisa la evidencia acumulada sobre los mecanismos de acción propuestos. Los consensos derivados de la información disponible establecen que los mecanismos prefecundación (inhibición o retardo de la ovulación) son los que explican la efectividad anticonceptiva de los AE de progestina sola. Palabras clave: anticoncepción de emergencia; levonorgestrel; post-coital; fecundación; implantación Durand M, Larrea F, Schiavon R. Mechanisms of action of emergency contraception: pre and post-fertilization effects of levonorgestrel. Salud Publica Mex 2009;51: 255-261. Abstract There is still controversy regarding the mechanism of action of levonorgestrel (LNG) for emergency contraception (EC). For those who state that pregnancy starts prior to implantation, any compound able to interfere with post-fertilization and pre-implantation stages, should be considered as abortifacient. Previous research suggests that EC in humans acts predominantly       after fertilization. Current evidence with LNG-only EC supports a pre-fertilization mechanisms to explain its action. There are many potential mechanisms of action, which could vary pending on the day during the fertilization window of the ovarian cycle at which the contraceptive is given. This paper reviews the evidence for each potential mechanism of action. According to the most recently statements, it is concluded that the primary and possible the only mechanism of action of LNG-only EC is preventing or delaying ovulation. Key words: emergency contraception; levonorgestrel; post- coital; fertilization; implantation
Artículo de revisión 256 salud pública de méxico / vol. 51, no. 3, mayo-junio de 2009 Durand M y col. L a incorporación de la anticoncepción de emergencia (AE) en los servicios de salud, en particular en los países de la región latinoamericana, ha generado una polarización de opiniones, en particular en relación con sus potenciales efectos antiimplantatorios.1,2 Hoy en día existe suficiente evidencia científica acerca del mecanismo de acción del LNG en la AE, la cual se basa en modelos estadísticos y estudios efectuados en seres humanos y diferentes especies animales. Con base en el análisis de algunos datos estadísticos indirectos vin- culados con la efectividad de la AE se ha sugerido la existencia de otros mecanismos, además de la inhibición de la ovulación.3,4 El objetivo de la presente revisión fue examinar los protocolos publicados sobre el mecanismo de acción de la AE y ponderar la contribución de sus efectos anteriores y posteriores a la fecundación. Los efectos prefecundación se definen como aquellos que reducen la probabilidad de ovulación o fecundación del ovocito y los posfecundación se refieren a todos los observados después de la fecundación, incluidos los relativos a la receptividad endometrial del concepto. Mecanismos de acción propuestos Se han propuesto diferentes mecanismos de acción, todos teóricamente posibles para un anticonceptivo poscoital y con una ventana de eficacia promedio de 72 h. Éstos incluyen aquellos que interfieren con los procesos de desarrollo folicular, ovulación, transporte y capacitación espermática, fecundación, desarrollo y transporte del cigoto, receptividad uterina y los procesos de adhesión endometrial y función del cuerpo lúteo en etapas tempranas del embarazo.1 La administración preovulatoria de LNG en el esquema utilizado en la AE interfiere con el desarrollo folicular y por tanto con el proceso ovulatorio.5-7 Este mecanismo de acción explica con claridad su efectividad anticonceptiva en la fase preovulatoria. En las décadas de 1970 y 1980, algunos estudios demostraron alteraciones histológicas o bioquímicas en el endometrio después de la administración           del esquema combinado de emergencia,8-10 lo que sugirió sus efectos endometriales al impedir la receptividad uterina y por consiguiente la implantación del concepto. No obstante, estas investigaciones no con- sideraron las fases del ciclo tanto de la administración del medicamento como de la obtención del espécimen de tejido endometrial. La inclusión de estas variables en estudios recientes mostraron la ausencia de efectos endometriales con la formulación combinada y la pro- gestina sola. 5,11-13 Efectos sobre la ovulación La posibilidad de que la AE interfiera con la ovulación se ha explorado desde los primeros estudios clínicos me- diante la combinación de estrógenos y progestina. 8,10,14,15 Estos estudios mostraron que la inhibición de la ovu­ lación dependió de la fase del ciclo en que se instituyó     el tratamiento. Estudios posteriores con LNG confirmaron esta observación. 5-7,16,17 Por ejemplo, la administración de LNG el día de la máxima secreción de hormona luteinizante (LH+0) inhibió la rotura foli- cular en 5 de 12 casos en el estudio de Hapangama y colaborado res16 y en ninguno en el estudio de Durand y colegas.5 En el estudio de Durand y colaboradores,  la administración de LNG en la fase folicular (LH-4) indujo la inhibi ción o retraso de la ovulación en 80 y 20%, res- pectivamente, con resultados similares en los estudios de Marions y colegas.7,17 Croxatto y colaboradores, 18,19 en dos estudios independientes, aleatorizados y con- trolados con placebo, evaluaron los efectos del LNG solo o combinado con etinilestradiol según fuera el diámetro folicular. Los resultados demostraron y confirmaron la observación previa de Durand y colaboradores5 acerca del efecto inhibitorio de la ovulación dependiente del diámetro folicular y la fase del ciclo al momento del tratamiento. En suma, la administración de LNG solo o combi- nado durante las fases preovulatorias (folicular) tiene diferentes efectos sobre la función ovárica, que depen- den del grado de desarrollo y crecimiento folicular. En la mayoría de los casos, los efectos inhibitorios se observan cuando el folículo no alcanza todavía un desarrollo completo (<18 mm); empero, en algunos casos estos efectos se acompañan de cambios en la disminución de la funcionalidad del cuerpo lúteo. 5,18,19 Efectos sobre la migración espermática La mayor parte de los estudios in vitro diseñados para evaluar los efectos del LNG sobre el espermatozoide no ha mostrado alteraciones significativas sobre la fun- cionalidad de los gametos masculinos. 20-22 Sin embargo, de acuerdo con dos protocolos, el LNG ha mostrado cambios en las propiedades físico­químicas del moco cervical y afectación de la penetración espermática. 23,24 Kesserü y colaboradores25 informaron que la administración        de 0.4 mg de LNG, 3 a 10 horas después del coito, produjo la disminución del número de esper- matozoides recuperados de la cavidad uterina, lo cual modificó en especial la fase de migración espermática
257 salud pública de méxico / vol. 51, no. 3, mayo-junio de 2009 Efectos del levonorgestrel anteriores y posteriores a la fecundación Artículo de revisión sostenida. Bajo condiciones fisiológicas, los esperma- tozoides localizados en las criptas del cuello uterino conservan su viabilidad y capacidad fecundante hasta por cinco días poscoito. A este respecto, es bien cono- cido que luego de la fase de migración rápida, durante la cual los espermatozoides llegan a la trompa uterina, existe una fase de migración sostenida en la cual los espermatozoides atraviesan en cohortes sucesivas el reservorio cervical.26 Estudios llevados a cabo con estas dos poblaciones de espermatozoides revelan que sólo los contenidos en la fase sostenida tienen la capacidad de interactuar con el ovocito.26 Estos resultados sugie- ren que parte de la acción anticonceptiva del LNG es secundaria a sus efectos sobre las fases de migración espermática y por lo tanto de su capacidad de interac- tuar con los gametos femeninos. Efectos sobre el endometrio La posibilidad de que la AE en sus diferentes formu- laciones inhiba la implantación del óvulo fecundado a través de modificar y alterar el tejido endometrial constituye el punto más controvertido dentro de sus me- canismos de acción. Los primeros artículos que refieren alteraciones endometriales con la AE corresponden a las experiencias iniciales con el uso poscoital del esquema combinado. 8-10 Sin embargo, dichos estudios muestran serias limitaciones metodológicas, entre ellas la ausencia de controles adecuados, el análisis ciego de los resulta- dos y la obtención inadecuada de las biopsias endome- triales. Estudios recientes y con diseños experimentales más apropiados no han podido demostrar efectos de la AE sobre la morfología y otros parámetros bioquímicos del endometrio que expliquen los efectos deletéreos sobre la implantación. 5,27,28 Por ejemplo, el estudio de Durand y colaboradores5 en biopsias de endometrios obtenidas de mujeres tratadas con LNG durante las fases preovulatoria y ovulatoria del ciclo menstrual (LH+0 y LH+2) no mostró cambios de consideración en los dife- rentes marcadores histológicos o morfométricos cuando se compararon con los obtenidos en el grupo control. De manera interesante, estos autores, al utilizar este mismo esquema de administración de LNG, tampoco demostraron cambios significativos, respecto del grupo control, sobre los numerosos marcadores bioquímicos de receptividad endometrial estudiados (cuadro I).5,28 Marions y colaboradores7 describieron resultados simi- lares, incluidas la presencia y la distribución normales de los pinópodos (importante marcador morfológico de receptividad endometrial) en endometrios de mujeres tratadas con LNG. Ugocsai y colaboradores informaron la pérdida de pinópodos en mujeres tratadas con LNG;29 empero, las dosis de LNG fueron 4 a 6 veces superiores a las utilizadas en AE, con imprecisiones en el diseño experimental y los tejidos control empleados. La mis- ma condición ocurre con los hallazgos que publicaron Landgren y colegas30 y Kahlenbom y colaboradores;31 estos últimos, de manera inexplicable, excluyen de su revisión las publicaciones de Durand y colaboradores5 y Marions y colaboradores7 (cuadro II). En resumen, las evidencias obtenidas a partir de estudios con diseños experimentales adecuados, ajusta- dos a las dosis y esquemas utilizados en la AE, indican la ausencia de efectos significativos en el endometrio que apoyen efectos antiimplantatorios derivados de la administración de LNG. Estudios en modelos animales Los estudios realizados en modelos animales permiten examinar los efectos del LNG sobre etapas críticas del proceso reproductivo, lo que no puede realizarse en la mujer por limitaciones éticas y logísticas. No obstante, es evidente el cuidado que debe tenerse al extrapolar los resultados a la especie humana, sobre todo en aque- llas especies con mayores diferencias en los patrones endocrinos y reproductivos. Müller y colaboradores32 observaron en la rata la inhibición parcial o total de la ovulación con LNG, según fueran el momento del trata- Cuadro I Parámetros morfométricos y marc adores de recePtividad endometrial en bioPsias de endometrios de mujeres tratadas con levonorgestrel Parámetro morfométrico Control (n=41) media ± DE LNG (n=24) media ± DE No. de glándulas/ mm2 29.3 ± 6.328.5 ± 3.8 Porcentaje de edema estromal 52.7 ± 15.455.9 ± 12.1 No. de arterias espirales/campo 5.6 ± 3.1 4.5 ± 2.7 Marcador de receptividad endometrial (unidades de densidad óptica/1500µ2) Control (n=41) media ± EE LNG (n=24) media ± EE Integrina ?v-?3 15 ± 5 19 ± 5 Mucina 1 140 ± 7 113 ± 9 Calcitonina 69 ± 8 47 ± 6 Factor inhibidor de la leucemia 36 ± 6 21 ± 4 Factor de crecimiento epidermal unido a la heparina 25 ± 4 21 ± 4 Factor de crecimiento epidermal vascular 89 ± 8 94 ± 8 Gene Hox-11 67 ± 10 56 ± 8 LNG: levonorgestrel
Artículo de revisión 258 salud pública de méxico / vol. 51, no. 3, mayo-junio de 2009 Durand M y col. miento y la dosis administrada. De manera interesante, en animales ovulatorios, el LNG no interfirió con los procesos de la fecundación y la implantación. Ortiz y colegas,33 en la mona Cebus apella , cuyo ciclo hormonal y reproductivo es parecido al de la especie humana, observaron que la administración posovulatoria de LNG no modificó la tasa de embarazos comparada con lo ob- servado en el grupo no tratado (en ambos casos fue de 54.2%), lo cual indicó la ausencia de efectos antiimplan- tatorios del LNG administrado luego de la fecundación. De manera similar al modelo humano, la capacidad del LNG de suprimir la ovulación en la mona Cebus apella dependió del diámetro folicular. 18,33 Estos protocolos han permitido sugerir que el efecto anticonceptivo del LNG en la AE es el resultado de la inhibición de la ovulación y no de sus efectos posfecundación endometrial. Evidencias estadísticas indirectas que descartan efectos posfecundación Existen modelos que toman en consideración el inter- valo entre el coito y la administración del LNG para explicar el mecanismo de acción de la AE. La primera evidencia resultó de la observación de que la eficacia es mayor a medida que el intervalo es menor 34,35 (figura 1) y la segunda de que la falla del método es directamente proporcional al intervalo entre el coito y el tratamiento. Estas evidencias sugieren que los efec- tos anticonceptivos de este método se localizan antes de la implantación del concepto, ya que este proceso temporalmente se lleva a cabo 8 a 11 días después de la ovulación.36 Por otra parte, este intervalo perdería significado si el LNG actuara sobre el endometrio y suprimiera la receptividad uterina, ya que se esperaría que la ventana de efectividad anticonceptiva (72 h) fuera mayor. Otras evidencias indirectas se derivan del análisis de las fallas anticonceptivas en casos de coitos únicos y repetidos.34 A este respecto, la eficacia resultó ser significativamente menor en los casos de coitos repetidos. Esta observación descarta los efectos sobre la implantación,  dado que de lo contrario la efi- cacia anticonceptiva se mantendría elevada a lo largo de toda la fase posovulatoria al margen del número de coitos. Cuadro II e fectos endometriales de la anticoncePción de emergencia Esquema Hallazgos Comentario Referencia Combinado Retardo de la maduración estromaglandular Biopsias obtenidas en la menstruación Yuzpe y col.10 Combinado Asincronía del desarrollo estromaglandular Biopsias obtenidas en la menstruación Ling y col.8 Combinado Asincronía estromaglandular y aumento del edema estromal Biopsias de la ventana de implantación Ling y col.14 Combinado Reducción de los receptores endometriales de esteroides Biopsias obtenidas 24 h después de la AEKubba y col.9 LNG Sin efectos en la morfología endometrial Biopsias de la ventana de implantación Landgren y col.30 Combinado Expresión normal de integrinas Biopsias de la ventana de implantación Taskin y col.12 Combinado Expresión normal de diversos marcadores de receptividad Biopsias de la ventana de implantación Raymond y col.13 LNG Sin efectos en la morfología endometrial Biopsias de la ventana de implantación. Análisis de acuerdo con la fase del ciclo Durand y col.5 LNG Sin efectos en la morfometría, inmunohistoquímica y microscopia electrónica del endometrio Biopsias de la ventana de implantación. Análisis de acuerdo con la fase del ciclo Marions y col.7 LNG Ausencia de pinópodos Dosis 4-6 veces mayores a la AE Ugocsai y col.29 Combinado y LNG Revisión de las publicaciones que sustentan efectos posfecundación Excluye los estudios de Durand y col.5 y Marions y col.7 Kahlenbom y col.31 LNG Sin efectos en la morfometría e inmunohistoquímica del endometrio Biopsias de la ventana de implantación. Análisis de acuerdo con la fase del ciclo Duran

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