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Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico

Butll Groc 2002 - Vol 15 nº 4 (jul-sep) Butll Groc 2002 - Vol 15 nº 4 (jul-sep)

Enviado* el 31/12/2010 18:06
miento con celecoxib (400 mg cada 12 h) en comparación         con ibuprofeno (800 mg cada 8 h) o diclofenaco (75 mg cada 12 h).3 Según la publicación     correspondiente, la incidencia de úlceras complicadas y sintomáticas fue inferior con celecoxib; en cambio, la incidencia de complica- ciones de la úlcera (perforación, obstrucción y san- grado), variable principal del estudio, no fue estadísticamente menor. Recientemente se ha sabido que los datos publi- cados del ensayo CLASS no coinciden e incluso son contradictorios con la información sobre el mismo ensayo presentada a la FDA norteamerica- na.1 De hecho, el artículo publicado que supuesta- mente describía los hallazgos del ensayo CLASS presentaba diferencias sensibles con lo que se había hecho y se había observado. Las diferen- cias son las siguientes: 1,4,5 El artículo publicado no describe un ensayo clínico,      sino que es el resultado combinado de dos ensayos, uno en el que se comparaba celecoxib con ibuprofeno, y el otro en el que era compara- do con diclofenaco. Los ensayos tenían una duración prevista de 12 a 15 meses. Aunque se disponía de los re- sultados a 12 meses (que no mostraban dife- rencias entre los tres fármacos), se publicaron los resultados a 6 meses (que mostraban dife- rencias favorables a celecoxib). 13 Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico butlletígroc Vol. 15, n.º 4 julio - septiembre 2002 Fundació Institut Català de Farmacologia Universitat Autònoma de Barcelona También en este número: Retirada de la nimesulida pág. 15 El CLASS: un ensayo fantasma El desarrollo de los AINE selectivos sobre la COX- 2, como celecoxib y rofecoxib, abría la posibilidad teórica de obtener un efecto antiinflamatorio sin lesionar la mucosa gastroduodenal. Los resulta- dos de los estudios iniciales sugerían que los «coxibs» producen menor toxicidad gastrointestinal    que los AINE clásicos (véase Butll Groc 2000; 13 :5-7). La demostración de esta supuesta venta- ja se basó en dos grandes estudios de toxicidad, el CLASS ( Celecoxib Long-term Arthritis Study ) y el VIGOR ( Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research ), de los que se hizo gran difusión en revistas médicas de prestigio y una fuerte promoción     por parte de los laboratorios. Recientemente, sin embargo, dos editoriales se han hecho eco de las irregularidades que han rodeado la publicación de ambos estudios y se denuncia el desconcierto generado.1,2 Este hecho abre un debate sobre el verdadero riesgo de toxicidad gastrointestinal de estos fármacos, así como sobre la ética de las publicaciones de investigación médica. En un número anterior revisábamos la experien- cia inicial de toxicidad de los AINE inhibidores de la COX-2, celecoxib y rofecoxib (véase Butll Groc 2000; 13 :17-20). Se comentaba el ensayo CLASS, en alrededor de 8.000 pacientes con artrosis o ar- tritis reumatoide, en el que se evaluó la toxicidad gastrointestinal después de seis meses de trata-
largo plazo son éticamente reprobables y muy preo- cupantes, porque cuestionan la fiabilidad de los datos    científicos y generan desconfianza en la investi- gación. Los resultados del estudio VIGOR generaron dudas sobre los efectos adversos cardiovasculares de rofecoxib.6 En este estudio, en más de 8.000 pacien- tes con artritis reumatoide, el rofecoxib (50 mg al día) se asoció a un riesgo menor de úlcera sintomática,      perforación, obstrucción y hemorragia, en comparación         con naproxeno (500 mg cada 12 h) (véase Butll Groc 2000; 13 :17-20). Sin embargo, se registró una incidencia significativamente menor de infarto de miocardio entre los pacientes tratados con napro- xeno (0,1%), que entre los tratados con rofecoxib (0,4%). Aunque, aparentemente, era un hallazgo in- esperado, un editorial reciente plantea que el labo- ratorio ya conocía la posibilidad de este efecto ad- verso y sugiere que se podría haber introducido un sesgo de selección que podría haber dado lugar a una infraestimación de la toxicidad cardiovascular del rofecoxib.2 Sin embargo, la publicación de varias revisiones y metanálisis basados en estos estudios ha aumentado la confusión y en definitiva hace difícil    la interpretación de los resultados. Por otro lado, la FDA ya había advertido al laboratorio fabricante de rofecoxib sobre las actividades de promoción en las que se minimizaba el riesgo de efectos adversos cardiovasculares.7 Tal como advertíamos en un número anterior (véase Butll Groc 2000; 13 :17-20), la variable de medida inicialmente prevista, en función de la cual se diseñaron los ensayos y se calculó el tamaño de la muestra, era la incidencia de com- plicaciones de la úlcera (perforación, obstrucción     y sangrado). Esta variable compuesta no mostraba diferencias entre celecoxib y los otros dos AINE, pero se añadió la incidencia de úlceras    sintomáticas con el fin de que diera una di- ferencia estadísticamente significativa. Los resultados publicados mostraron que el cele- coxib se asocia a una menor incidencia de úlceras    complicadas y sintomáticas que los otros AINE a los seis meses. Sin embargo, una reevaluación de los resultados según los criterios iniciales es- tablecidos indica que no hay diferencias en la in- cidencia de úlceras complicadas a los 12 meses, e incluso se observa una tendencia no significati- va favorable al diclofenaco (véase la figura 1). Se ha sugerido la posibilidad de que los inhibidores selectivos de la COX-2 pudieran contrarrestar el efecto beneficioso de la COX-2 en las últimas fa- ses de la cicatrización de las úlceras gastroduode- nales, lo que podría dar lugar, a largo plazo, a un incremento de las complicaciones de la úlcera, que, además, aparecerían sin síntomas de aviso. Aunque los autores ya conocían los resultados del seguimiento a los 12 meses cuando se publicó el estudio, no los comentan en el artículo ni informa- ron de ello a la revista en la que fue publicado. La introducción de modificaciones posteriores al pro- tocolo inicial y la omisión de datos desfavorables a 14 El ensayo VIGOR y la toxicidad cardiovascular de rofecoxib Fig. 1. Curvas de incidencia acumulada de úlceras complicadas. Como se puede observar, al cabo de 6 meses de iniciar el estudio, celecoxib parecía más seguro que diclofenaco e ibuprofeno, pero al cabo de 12 meses no había diferencias. Se publicaron sólo los resultados correspondientes a 6 meses (con otras manipulaciones),  cuando ya se conocían los resultados a 12 meses.1 días
La publicación de los nuevos datos de los estudios de toxicidad de celecoxib y rofecoxib cuestiona el supuesto beneficio de los AINE inhibidores selecti- vos de la COX-2 y sugiere la necesidad de hacer estudios independientes y bien diseñados a largo plazo que evalúen la efectividad de estos fármacos. Por otro lado, los intereses comerciales obvios que conducen a manipular los resultados científicos y desatender la salud de los pacientes, mina la con- fianza en el rigor y la calidad científica de los datos publicados. Las graves transgresiones éticas en el diseño, el análisis y la publicación de estos resulta- dos obligan a replantear las medidas de vigilancia en el seguimiento y la difusión de los resultados de la investigación clínica. 1. Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. BMJ 2002; 324: 1287-8.  2. Boers M. Lancet 2002; 360: 100-1. 3. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al . JAMA 2000; 284: 1247-55. 4. Berg Hrachovec J, Mora M. JAMA 2001; 286: 2398. 5. Wright JM, Perry TL, Basset KL, Chambers KG. JAMA 2001; 286: 2398-9.  6. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al . N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.  7. Anónimo. Scrip 2001; 2683: 15. 15 Bibliografía Conclusión El ejemplo de celecoxib y rofecoxib pone de manifiesto la situación de dominio absoluto de las compañías farmacéuticas en la evaluación de los medicamentos, y destaca la desproporción entre sus medios y los de las fuentes independientes para difundir sus mensajes. Por una lado, la versión deliberadamente manipu- lada de los resultados del CLASS fue publicada en una de las grandes revistas médicas y tuvo amplia difusión (con récord de distribución de sepa- ratas y del número de citas).1 Por otro lado, la evaluación        y la financiación de estos fármacos se ba- saron en la información falseada presentada en la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), con- trariamente a la disponible en la FDA, con un cos- te subsiguiente de millones de euros. Esta manio- bra, desde nuestro punto de vista, responde a intereses comerciales obvios de los laboratorios para ganar tiempo y conseguir una cuota de mer- cado. La publicación de los resultados negativos, para un fármaco que se presenta como innova- dor, no habría permitido las ganancias económicas    sustanciosas que se han hecho con estos medicamentos. La manipulación de los resultados científicos en detrimento de desatender la salud de los pacien- tes mina la confianza en el rigor y la calidad científica       de los estudios publicados. El pasado mes de mayo la Agencia Española del Medicamento anunció la suspensión cautelar de la comercialización de nimesulida, a raíz del riesgo de hepatototoxicidad asociado a su uso.1 La nimesulida (Antifloxil®, Guaxan®), uno de los AINE con acción relativamente selectiva sobre la COX-2, fue comer- cializada en 1996. Tres años más tarde, tras la notificación       de los primeros casos de hepatotoxicidad en pacientes tratados con nimesulida,2-5 se modificó la ficha técnica para advertir sobre este riesgo y sobre la necesidad de suspender el tratamiento en caso de alteración de las pruebas hepáticas. En marzo de este año se suspendió la comercialización en Finlandia,6 debido a algunos casos graves de hepa- totoxicidad y este país solicitó una evaluación de su relación beneficio/riesgo por parte de la Agencia Europea del Medicamento. Posteriormente, el Comité de Seguridad de Medicamentos reevaluó su perfil de seguridad, y recomendó su suspensión temporal      dado el riesgo imprevisible de hepatotoxicidad. Retirada de la nimesulida 1. Agencia Española del Medicamento. Nimesulida (Guaxan®, Antifloxil®): suspensión cautelar de comercialización. Ref: 2002/03, 3 de mayo de 2002. 2. Grignola JC, Arias L, Rondán M, Solá L, Bagnulo H. Arch Med Intern (Montevideo) 1998; 20: 13-8.  3. McCormick PA, Kennedy F, Curry M, Traynor O. Lancet 1999; 353: 40-1.  4. Villa G. Lancet 1999; 353: 846.  5. Romero Gómez M, Nevado Santos M, Fobelo MJ, Castro Fernández M. Med Clin (Barc) 1999; 113: 357-8.  6. Anónimo. Scrip 2002; 2732: 19. Bibliografía Intereses comerciales a expensas de la salud de los pacientes
16 @ El próximo curso académico 2002-2003 se iniciará la 7ª edición de la Maestría en Farmacoepidemiología. Los objetivos, contenidos, requisitos de admisión, actividades docentes y titulaciones, serán los mismos que los de ediciones anteriores. Se puede encontrar más información en www.icf.uab.es/master . Sin embargo, el formato será virtual. ¿Qué significa una maestría virtual u on-line ? El estudiante no necesita ir a clase; aprende desde casa. Mediante la conexión a internet, accede a un entorno virtual de aprendizaje donde dispone de las herramientas necesarias para conseguir los obje- tivos fijados en el plan de trabajo de la Maestría. El aprendizaje se orienta a partir de la solución de casos que se deben resolver con las estrategias que sugieren los profesores. Los módulos incorporan documentación seleccionada y otros elementos multimedia que sustentan el proceso de aprendizaje. El estudiante no aprende solo; puede estar en contacto permanente con los compañeros de curso, con los profesores y con el tutor, mediante los instrumentos de comunicación del espacio virtual de apren- dizaje. El estudiante tiene el apoyo de un profesor a quien dirigirse para consultar o solucionar dudas, median- te los instrumentos de comunicación del espacio virtual de aprendizaje. Se prevé un profesor por cada grupo de entre 15 y 30 estudiantes de cada módulo. Cada estudiante tiene un asesor personal, el tutor, que le acompaña, asesora, anima y apoya durante toda la Maestría, y lo guía durante el proyecto de investigación. El estudiante dispone de un entorno de comunicación con sus compañeros de Maestría para debatir cuestiones relativas a las materias en estudio. Estos foros de discusión son moderados por el profesor. El entorno virtual de aprendizaje permite realizar actividades grupales conducidas por el profesor, si- mulando una actividad profesional realizada en grupo. La participación de los estudiantes en los espacios de comunicación del entorno virtual de aprendizaje permite una evaluación continuada del progreso durante el curso. Se prevé también una evaluación presencial al final de la Maestría. Por tanto, es una forma de enseñanza diferente de la enseñanza a distancia. Esta nueva edición se iniciará en febrero de 2003. Para más información: Mª Dolors Romero Secretaría lr[email protected] telf 00-34-93-428 30 29/428 31 76 fax 00-34-93-489 41 09 Maestría en Farmacoepidemiología: ahora en formato virtual © Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Vall d'Hebron, P Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Tel. 93 428 30 29. Fax 93 489 41 09. http://www.icf.uab.es. La Fundació Institut Català de Farmacologia es independiente de los laboratorios farmacéuticos y de las administraciones sa- nitarias. No tiene finalidades de lucro y promueve un uso óptimo   de los medicamentos. Los artículos y notas publicados en Butlletí Groc no pueden ser utilizados para anuncios, publicidad u otra promoción de ventas, ni pueden ser reproducidos sin permiso escrito. Director Joan-Ramon Laporte. Redacción y coordinación Montserrat Bosch. Comité editorial A Agustí, JM Arnau, M Bosch, D Capellà, JM Castel, G Cereza, E Diogène, A Figueras, I Fuentes, L Ibáñez, JR Laporte, R Llop, C Pedrós, A Vallano, X Vidal. ISSN 0214-1930 - Depósito legal: B-20.962-88 Subscripciones. España, 2.800 ptas. (16,83     ) ; extranjero 14,49 $. Las peticiones de subscripción de estudiantes, que son gratuitas, deben dirigirse al Institut Català de Farmacologia (adjuntando fotocopia del carnet de estudiante) Esta publicación se realiza con la ayuda del Hi ha una versió d'aquest butlletí en català. Si desitgeu rebre informació de manera regular en català, comuniqueu-ho a l'Institut Català de Farmacologia.

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